Способ получения спиробензоциклануксусных

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Ссветскии

Социалистическии республик

Зависимый от патента №

М. Кл, С 07с 15/20

С 07с 63/52

С 076 7/02

Заявлено 20Х1!1.1970 (№ 1472070/23-4)

Приоритет 051Х.1969, № 6930259, Франция

Комитет llo делам изобретений и открытиЯ при Совете Министров

СССР

Опубликовано 18ЛЧ.1973. Бюллетень № 19

УДК 547.642(088.8)

547.66 292 (088.8)

547.811 (088.8) Дата опубликования описания 6Л Ш.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Ф ° женевьев Руссо, Андрэ Алла и Андрэ Пуатвэн (Франция) Иностранная фирма

«Руссель-Юклаф С. А.> (Франция) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СПИРОБЕНЗОЦИКЛАНУКСУСНЫХ

КИСЛОТ

Я1

1 0z < — СН

Нз) „.-С ... ,Д.1К вЂ” О С Ь

20 а также их эфиров или солей.

25 где Alk — алкил, Предлагается способ получения новых соединений — спиробензоциклануксусных кислот формулы 1 где Кт — атом водорода или алкил с линейной или разветвленной цепью, содержащий 1 — 4 атома углерода;

Rz — атом водорода или хлора, алкоксил с 1 — 4 атомами углерода или трифторметил;

Y — метиленовая группа или атом кислорода; и — целое число 2 — 4, Те из предлагаемых соединений, которые имеют, по меньшей мере, один асимметрический атом углерода, могут находиться в рацемической или оптически активной форме.

Под термином «эфир» надо понимать сложные эфиры, образованные с незамещенными или замещенными алканолами и полиолами, имеющими 1 — 6 атомов углерода.

5 Соединения указанной формулы обладают ценными фармакологическими свойствами.

Предлагаемый способ является многостадийным и основан на известных в органическом синтезе реакциях, например на реакции

10 сопряженного присоединения, реакции отщепления цианогруппы гидролизом, получения амидов из нитрилов, на реакциях циклизации самоацилированием, галоидирования и др.

Предлагаемый способ заключается в том, 15 что галогенид о-Rz-и-толилмагния подвергают взаимодействию с низшим алкиловым эфиром циануксусной кислоты формулы 2 у образующегося низшего алкилового эфира

3о и-циануксусной кислоты формулы 3

379082

О

II н,м — C — í C г — A»

Y щелочным гидролизом отщепляют цианогруп- гидролизуют, производное уксусной кислоты пу, производное уксусной кислоты формулы 4 формулы 8

ы,с

n>,í

НО,С- НгС

20 галоидируют, соединение формулы 5 восстанавливают, полученную спиробензоцик25 лануксусную кислоту формулы 1, где Ri— атом водорода, переводят в эфир или соль или, в случае необходимости, а-алкилируют алкилирующим средством, в котором R>— алкил с линейной или разветвленной цепью, З0 после предварительной этерификации кислотной группы, полученный алкиловый эфир, в случае необходимости, переводят в кислоту, эфир или соль и выделяют целевой продукт в рацемической или оптически активной фор55 ме обычными приемами.

На1 — НгС

ОгН где Hal — атом хлора или брома, Для гидролиза низшего алкилового эфира а-циануксусной кислоты формулы 3 в производное уксусной кислоты формулы 4 употреб40 ляют в качестве щелочного основания едкое кали в полиоле, например в этиленгликоле, или эфире алифатического полиола.

В качестве реагента галогенирования можно в частности употреблять имид N-бром45 или N-хлорянтарной кислоты или хлор или бром.

Цианидом щелочного металла, необходимым для превращения галогенметила формулы 5 в цианметил формулы ба, может быть

50 цианистый калий или натрий.

Для возможного удлинения цепи уксусной кислоты употребляют способ Арндт — Айстерта, который состоит в обработке цианметилового производного формулы ба хлористым

55 тионилом и в последующем действии на по.лученный хлорид кислоты диазометаном для образования диазокетона, который разлагают окисью серебра. Таким образом получают высший гомолог цианметилового производ60 ного. Для получения производного, содержащего один дополнительный атом углерода в пропионовой цепи, можно повторить реакцию гомологирования, описанную выше, на высшем гомологе цианметилового производного

65 формулы ба. подвергают взаимодействию с цианидом щелочного металла и, в случае необходимости, в соединении формулы ба

ОгН удлиняют кислотную цепь, в соединении формулы 6Ь

ОгН

ЖС ЯзС

Нг,1 пгидролизуют нитрильную группу с одновремеиной циклизацией самоацилированием, ацетамид формулы 7

379082

В качестве кислотного реагента циклизации можно применять полифосфорную или серную кислоту.

В качестве восстановителя предпочтительно употреблять водород в присутствии катализатора, например палладия на угле, Реакцию гидрогенизации производят в присутствии хлорной кислоты. Можно также использовать способ Вольф — Кижнера или способ восстановления цинком и соляной кислотой.

Для получения а-алкилированного производного действуют на метиловый эфир кислоты формулы 1 щелочным агентом, например диалкиламидом лития (диэтиламидом лития) . и реакцию проводят в смеси растворителей с сильной диэлектрической постоянной, например в смеси из гексаметилфосфортриамида и тетрагидрофурана, а затем действуют йодистым алкилом. В качестве щелочного агента можно также употреблять гидрид натрия или амид натрия и органические среды (диметилформамид или смесь эфира и бензола).

Омыление сложного эфира кислоты формулы 1 производят известным способом, например действием едкого натра или едкого кали в водно-спиртовой среде.

65

Пример. dl-а-Метилспиро (циклогексан1,1 -идан) -5 -уксусная кислота.

А. Этиловый эфир а-циан-1-(n-толил) циклогексануксусной кислоты.

К 200 см эфирного раствора 0,72 н. бромистого и-толилмагния постепенно прибавляют раствор 29 г этилового эфира циклогексилиденциануксусной кислоты в 50 мл бензола, затем 50 мл бензола. Эфир удаляют перегонкой, смесь нагревают с обратным холодильником и перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 15 час. Реакционную массу охлаждают, выливают на лед, подкисляют водным раствором 2 н. соляной кислоты, отделяют органический слой декантацией, экстрагируют эфиром водный слой, соединяют органические слои, промывают их водой, сушат, концентрируют досуха, ректифицируют остаток и получают 20 г этилового эфира а-циан-1- (п-толил) циклогексануксусной кислоты.

Часть этого продукта заново ректифицируют, т. кип. 145 C/0,2 мм рт. ст.

Найдено, %: С 75,7; Н 8,1; N 5,2.

C>aHggNOg (285,37).

Вычислено, %: С 75,75; Н 8,12; N 4,91.

Б. 1- (п-Толил) циклогексануксусная кислота.

Готовят взвесь 14 г этилового эфира а-циан-1- (и-толил) циклогексануксусной кислоты в смеси 40 мл этиленгликоля, 0,2 мл воды и 8,8 г едкого кали, нагревают реакционную смесь до 200 С и перемешивают при этой температуре в течение 16 час. Реакционную массу охлаждают, выливают в воду, удаляют нейтральную фракцию экстракцией хлори40

6 стым метиленом, подкисляют водный слой концентрированным водным раствором соляной кислоты, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой хлорметиленовый слой, сушат, концентрируют досуха перегонкой при пониженном давлении, кристаллизуют остаток в изопропиловом эфире и получают 9,25 г 1-(п-толил) циклогексануксусной кислоты, т. пл. 118 С.

Часть этого продукта очищают сублимацией, т. пл. 118 С.

Найдено, %: С 77,4; Н 8,8, С Н ОО (232,31).

Вычислено, %: С 77,55; Н 8,68.

В. 1 - (n - Бромметилфенил) циклогексануксусная кислота.

Смешивают 24 г 1- (n-толил) циклогексануксусной кислоты, 240 мл четыреххлористого углерода, 20,4 г N-бромимида янтарной кислоты и 0,3 г 2,2 -азо-бис- (2-метилпропионитрила), нагревают реакционную смесь с обратным холодильником, продолжают нагревание в течение 45 мин, охлаждают, удаляют фильтрацией нерастворимый остаток, концентрируют досуха фильтрат, кристаллизуют остаток в изопропиловом эфире и получают

27 г 1- (n - бромметилфенил) циклогексануксусной кислоты, т. пл. 125 — 130 С.

Часть этого продукта очищают кристаллизацией в изопропиловом эфире, т. пл. 130 С.

Найдено, %: С 57,9; Н 6,0; Вг 25,5.

СдН)рВгО (311)2).

Вычислено, %: С 57,89; Н 6,15; Вг 25,68.

Г. 1 - (а - Цианметилфенил) циклогексануксусная кислота.

Растворяют 12,80 г цианистого натрия в смеси 70 мл диоксана и 20 мл воды, нагревают реакционную смесь до 105 С, вводят в течение 35 мин раствор 27 г 1-(и-бромметилфенил) циклогексануксусной кислоты в 80 мл диоксана, продолжают нагревание еще в течение 5 мин, охлаждают, прибавляют воду, удаляют нейтральную фракцию экстракцией хлористым метиленом, промывают хлорметиленовые экстракты водой и присоединяют промывные воды к главному водному слою.

Объединенные водные слои подкисляют концентрированным водным раствором соляной кислоты, экстрагируют водные слои хлористым метиленом, промывают их водой, сушат, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, кристаллизуют остаток в изопропиловом эфире и получают 13,5 г 1-(пцианметилфенил) циклогексануксусной кислоты, т. пл. 132 С.

Часть этого продукта очищают кристаллизацией в этиловом эфире, т. пл. 134 С.

Найдено, %: С 74,6; Н 7,3; N 5,4.

C(gH(gNOg (257,32).

Вычислено, %: С 74,68; Н 7,44; N 5,44.

Д, 3 - Оксоспиро (циклогексан -1,1 -индан}5 -ацетамид, 379082

Е"

1 гм

Е1 о, 1 слс

Е1 91

1 слс

1 слс перегиб у 214 ммк, перегиб у 224 ммк, максимум при 263 ммк, максимум при 268—

269 ммк, максимум при 270—

271 ммк, максимум при 277 ммк, =383;

=239;

=37;

=53,8;

Е1;:

1 см

E1 о

1 слс

=54,3;

= 69. г0

Вводят во взвешенное состояние 1 г (и-цианметилфенил) циклогексануксусной кислоты в 10 г полифосфорной кислоты и перемешивают в течение 1,5 час при 140 С в атмосфере азота. Массу охлаждают, прибавляют 200 мл воды и избыток кислого углекислого натрия экстрагируют хлористым метиленом. Органические соли промывают водой, сушат над сернокислым магнием, фильтруют и перегоняют досуха под вакуумом. Остаток кристаллизуюг в 5 мл этилового эфира уксусной кислоты и получают 750 мг 3 оксоспиро (циклогексан-1, 1 -индан) -5 -ацетамида, плавящегося при

175 С, выход 75 /р.

Для анализа соединение перекристаллизовывают в этиловом эфире уксусной кислоты в горячем и холодном состоянии.

Найдено, /о. .С 74,6; Н 7,4; N 5,5.

C1gH1gNOg (257,34) .

Вычислено, /о. С 74,68; Н 7,44; N 5,44.

Е. 3 -Оксоспиро (циклогексан-1,1 -индан)-5 уксусная кислота.

Получают взвесь 750 мл 3 -оксоспиро (циклогексан-1,1 -индан) -5 -ацетамида и 1,5 г едкого кали в 7,5 мл этиленгликоля и 0,15 мл воды и перемешивают в течение 15 мин при

180 С. Массу охлаждают, извлекают 100 мл воды, прибавляют 3 мл соляной кислоты и экстрагируют хлористым метиленом. Органические соли сушат над сернокислым магнием, фильтруют и перегоняют досуха в вакууме.

Сублимацией остатка получают 550 мг 3 -оксоспиро (циклогексан - 1,1 -индан) -5 -уксусной кислоты, плавящейся при 60 С, а затем при

124 С, выход 73 /р.

Для анализа соединение перекристаллизовывают в изопропиловом эфире, т. пл. 124 С.

Найдено, /о. С 74,1; Н 6,8.

C1gH1gOg (258,3)

Вычислено, g .. С 74,39; Н 7,02.

Ж. Спиро (циклогексан — 1,1 - индан) -5 -уксусная кислота.

Растворяют 0,500 г 3 -оксоспиро (циклогексан-1,1 -индан) -5 -уксусной кислоты в смеси

5 мл уксусной кислоты и 0,1 мл водного раствора хлорной кислоты (плотность 1,67), прибавляют 0,500 г палладия на животном угле (тип Е 10/О Дегусса) и перемешивают в атмосфере водорода до окончания поглощения.

Таким образом поглощают 117 см водорода в течение 30 мин, отделяют фильтрацией катализатор, концентрируют перегонкой при уменьшенном давлении, растворяют остаток в хлористом метилене, промывают хлорметиленовый раствор водным раствором кислого углекислого натрия, удаляют нейтральную фракцию экстракцией хлористым метиленом, подкисляют щелочной водный слой концентрированным водным раствором соляной кислоты, экстрагируют кислый водный слой хлористым метиленом, промывают водой хлорметиленовые слои. сушат их, концентрируют досуха перегонкой при пониженном давлении, кристаллизуют остаток в и-пентане и получают 0,4000 г спиро (циклогексан-1,1 -индан)-5 уксусной кислоты, т. пл. 75 С.

Часть этого продукта очищают кристаллизацией в н-пентане, т. пл. 75 С.

Найдено, /о. С 78,5; Н 8,3.

С1еН ссО (244,32) .

Вычислено, : С 78,65; Н 8,25.

УФ-спектр (этанол):

3. dl-а - Метилспиро (циклогексан - 1,1 — индан) -5 -уксусная кислота.

1. Этерификация.

Растворяют 3,45 г спиро (циклогексан-1, Г25 индан)-5 -уксусной кислоты в 100 мл хлористого,метилена, охлаждают до 3 С и прибавляют 40 мл хлорметиленового раствора диазометана (20 г диазометана на 1 л раствора).

Смесь перемешивают в течение 30 мин при

ЗО комнатной температуре и перегоняют досуха в вакууме. Получают 3,80 г метилового эфира спиро (циклогексан- 1,1 - индан) -5 - уксусной кислоты.

I I. М е т и л и р о в а н и е.

35 Смешивают 20 мл 5 /о-ного тетрагидрофуранового раствора диэтиламина с 20 мл гексафосфортриамида, охлаждают до — 40 С и прибавляют 21,4 мл 0,66 М раствора бутиллития в гексане. Доводят температуру смеси

40 до — 40 С, прибавляют раствор 3,80 г сложного эфира, полученного в опыте 3 (I), в 7 м.1 гексафосфортриамида и 7 мл тетрагидрофурана, перемешивают в течение 10 мин при — 40 С, приливают 2,53 мл йодистого метила, 45 перемешивают в течение 10 мин при — 30 С и доводят до комнатной температуры. Массу выливают в воду, экстрагируют эфиром, промывают водой эфирные слои, сушат над сернокислым магнием, фильтруют и перегоняют

50 досуха в вакууме. Получают 4 г метилового эфира dl-а-метилспиро (циклогексан-1,1 -индан) -5 -уксусной кислоты.

Ш. Омыление.

Растворяют 4 г полученного выше сложного эфира в 40 мл этанола, 4 мл воды и 4 мл раствора едкого натра и перемешивают в течение 1 с1ас при нагревании с обратным холодильником. Смесь охлаждают, концентрируют в вакууме до 20 мл, прибавляют 100 мл во60 ды, экстрагируют хлористым метиленом, подкисляют щелочной водный слой 6 мл соляной кислоты, экстрагируют хлористым метиленом, сушат органические слои на сернокислом магнии, фильтруют и выпаривают досуха в ва65 кууме. Остаток кристаллизуют в 5 мл и-пен379082

10 г Аж

ОгН

=354;

=20;

=37;

Е1%

l см

Д1%

1 см

Е1%

1 см перегиб у 215 ммк, перегиб у 255 ммк, максимум при 262—

263 ммк, максимум при 268 ммк, максимум при 276 ммк, Я1%

1 см

1о

1 см

=54;

=68, 25

R1

НОг С вЂ” СН

Нг) <

Ог 1

5" С вЂ” Нг С

40

NC — НгG

H2)> 1

С

А1К вЂ” О С

О (!

Нг1 — НгХ

60 г) 9 тана и собирают 2,8 г сырого продукта, плавящегося при 108 С, который очищают перекристаллизацией в н-пентане в горячем и холодном состояниж. Получают 2,4 Г dl-n-метилспиро (циклогексан - 1,1 -индан)-5 -уксусной кислоты, плавящейся при 110 С.

Для анализа перекристаллизовывают продукт в изопропиловом эфире в горячем и холодном состоянии; т. пл. остается неизменной.

Найдено, о о: С 78,9; Н 8,6.

С11Н2202 (258,35) .

Вычислено, о о: С 79,03; Н 8,58.

УФ-спектр (этанол):

Предмет изобретения

Способ получения спиробензоциклануксусных кислот формулы 1 где К1 — атом водорода или алкил с линейной или разветвленной цепью, содержащий 1 — 4 атома углерода;

R2 — атом водорода или хлора, алкоксил с 1 — 4 атомами углерода или трифтор метил;

Y — метиленовая группа или атом кислорода; и — целое число 2 — 4, а также их эфиров или солей, отличающийся тем, что галогенид 0-R2-п-толилмагния подвергают взаимодействию с низшим алкиловым эфиром циануксусной кислоты формулы где Alk — алкил, у образующегося соединения формулы щелочным гидролизом отщепляют цианогруп10 пу, производное уксусной кислоты формулы

20 галоидируют, соединение формулы

На1 — Нг С СОгН где Hal — атом хлора или брома, подвергают взаимодействию с цианидом щелочного металла и, в случае необходимости, в соединении формулы удлиняют кислотную цепь, в соединении формулы гидролизуют нитрильную группу с одновременной циклизацией самоа цили ров анием, ацетамид формулы

379082

Н02С вЂ” НЗС

Составитель 3. Латыпова

Редактор О. Кузнецова Техред Е. Борисова Корректоры: Л. Чуркина и Н. Аук

Заказ 2425/2 Изд. № 487 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий прн Совете Министров СССР

Москва, 5К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 гидролизуют, производное уксусной кислоты формулы восстанавливают, полученную спиробензоцик лануксусную кислоту формулы 1, где R>— атом водорода, переводят в эфир или соль или, в случае необходимости, сс-алкилируют

5 алкилирующим средством, содержащим радикал Кь где R> — алкил с линейной или разветвленной цепью, после предварительной этерификации кислотной группы, полученный алкиловый эфир, в случае необходимости, пе10 реводят в кислоту, эфир или соль и выделяют целевой продукт в рацемической или оптически активной форме обычными приемами,