Способ получения циклических амидиное

 

I

ОЛ ИСАЙИ Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента ¹â€”

1

М.Кл. С 07d 49, 00

С 070 51/00

С 074 53, 00

f., «фЯе@Ъ

Заявлено 07.11.1969 (№ 1315880!1387182/23-4) Г1риоритет 09.11.1968, № 7042б3, США

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР оо делам иэобретений . и открытий

Опубликовано 22.Y.1973. Бюллетень ¹ 22

Дата опубликования описания 22 1Х.1973

УДК 547.75;547.789,1.07 (088.8) Автор изобретения

Иностранец

Люис А. Вальтер (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Шерико Лтд» (Швейцария) 3аявнтел ь

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛИЧЕСКИХ АМИДИЙОВ

Изобретение относится к области получения новых соединений, которые обладают ценными фармакологическими свойствами.

Известно, например, что производные имидазолина получают путем взаимодействия кислот и 1,2 днаминов.

Опжывают, основанный на известном, способ получения новых циклических амидиновых соединений общей формулы низш им алтаилом, трифторметилом, низшей алкоксигруппой, галогеном или диалкиламинопруппой,"

У вЂ” водород, низший алкил„онсн-, алкок5 си- или ацилокоигруппа;

R> — водород, низший алкил, аминоалкнл, оксиалхил, аралкил или ацил;

R Ra, R4, Йв — c÷.,îpoä или низший алкил, или два из них, взятые вместе с группой

1о атомов, которая отделяет их друг от друга, могут образовывать насыщенное карбоцнклическое кольцо с 5 — 7 атомами углерода.

Предлагаемый способ состоит в том, что соединение общей формулы

У !

U — С вЂ” Ч

20 а также их солей, где и — целое число от 0 до 2;

U — пи ридиновое, пирими диновое, пирази- 25 новое или тиазольное кольцо, которое может быть замещено низшим алкилом, трифторметилом низшей алкоксигруппой или галогеном;

Ч вЂ” фенильное, тиенильное или пиридильное кольцо, которое может быть замещено an

81 Ян ИНе

Вг- (О1г1н е 1 в

B. В, 1

11

С Я

1 1,н, 1г "; (СР гЬ С» !

R» тде Q — карбохсильная группа, илн е-о реакционноспособное производное подвергают конденсации с соединением общей формулы

382284 в или его функциональным производным, где

Ri Кь Йз, 14, Rq и и имеют указанные выше значения. Целевой продукт выделяют в свободном виде или .в виде соли известными приемами.

В качестве исходного соединения применяют нитрил карбоксильной кислоты и конденсацию проводят путем нагревап ия реагентов в присутствии серы в качестве катализатора при температуре 80 †1 C.

В качестве исходного соединения используют также тиоагмид и процесс проводят в присутстви и основного катализатора, предпочтительно третичного амина в инертном орган ическом растворителе;

П р и м с р 1. а- (2- :. е и и л) -а- (2-и и р иди л)-а цетонит р ил.

1(основательно перемешанному раствору, содержащему 61,5 г а- (2-тиенил) -ацетонитр ила и 56,5 а 2-хлорпиридина в 400 мл толуола, медленно добавляют, размешивая, суспензию из 40 г амида натрия в 300 лл толуола, причем реакционную температуру поддерживают между 60 и 65 С путем охлаждения ледя ной ва нной. По окончании процесса добавления температуру гв течение 2 час поддерживают ра вной 60=C, потом к охлажгденной смеси дооавляют 200 мл воды. Декантированием отделяют смолистые пооочнь е продукты, водный слой отделяют. Получаемый р аствор подвергают выпариванию под вакуумом, твердый черный остаток разбавляют 300 л л эфира, Нераствореняые или отдельные примеси отфильтровывают и фильтрат выпаривают. 5Келаемые продукты дистиллируют при температуре

145 — 150 С при давлении 1 торр и.выкристаллизовывают из спирта, причем получают а- (2-тиенил) -и- (2- пи|ридил) -ацетонитр ил с 48 — 50 C.

Пример 2. а- (n-X л о р ф е н и л) -а- (2-т на з ол и л)-а ц ет о н и т р и л.

Суспензию из 28,5 г амида натрия в 300 мл толуола при температуре Π— 5 С добавляют к размеш иваемому раствору, содержащему 50 г и-хлор фенилапетонитрила и 40 г 2-хлортиазола в 400 м г толуола. Б течение 2 час температуру поддерживают равной 20 С, а затем в течение дальнейшего часа равной 60 С. Последовательно добавляют

100 мл воды и 35 мл уксусной кислоты при температуре 0 — 10 С и полученную смесь фильтруют. Слой толуола отделяют, смесь концентрируют под вакуумом, остаток дистилл|ируют, причем получают а- (и-хлорфенил)-а-(2-тиазолил)-,ацентонитрил в виде маловязкого желтого масла с т. кип. 155 — 160 С.

Пример 3. а-Фенил-а-(6-хлор-2-пир|идил)-а ц ето нитр ил.

Суспензию из 9,2 а амида натрия в 100 мл толуола при комнатной температуре добавляют к 23,5 г цианистого бензила и 65 г 2,6-дихлорпиридина в 300 м.г толуола. Полученную смесь медленно нагревают до температуры

85 — 90 С, при этой температуре смесь перемешивают в течение 4,5 гас. Потом смесь охлаждают до температуры ниже 10 С, осторожно до4 бавляют 100 ял воды. Толу)JT отделяют и Bblпаривают под вакуумом. Остаток дистиллируют, отбирают кипящую при 145; — 160 С/2 ropp фракцию, желаемый промежуточный продукт — а-фенил-а-(б-хлор-2-пиридил).-ацетонитрил BbIKpscta,aëизовьпмют. аз эфира; т. пл — 71 — 73 C.

Подобным образом замещая примененные

10 в указанных выше реакциях реагенты другими соответствующими реагентами и работая по существу тем же методом, можно получить следующие нитрилы: а- (2-тиенил) -сг- (6-хло р-2-пиридил) -ацетони15 трил; а- (2-тиенил) -а- (б-хлор-2-,пи ридил} пропионитрил; а.- (2-тиенил) -а- (5-метил-4-пиридил) -пропио нитрил;

20 а- (б-метил-2-пиридил) -а- (2-пиридил) -ацетонитрил; а- (Февил-а-2 пирим идинил) пропионитрил; и- (п-хлорфенил) -а- (2-пиразинил) -ацетонитрил;

25 а- (2,3 дихлорфенил) а- (6-метил-2- пиридил) ° пропионитрил; а- (2-пиенил) -и- (2лпиразгинил) -ацетонитрил; и- (n-трифторметилфенил} -и- (2-;пиридил)ацетонитрил;

30 а-(и-метоксифенил)-и-(2-пиридпл)-пропионитрил; а-фенил-и- (б-гметил-2 nh pingsa) -ацетонитрил; а-фенил-а- (3-метил-2 пиридил) -ацетонит35 р ил; а-фенлл-а- (б-,метил-2-пиридил)-аропионитр.ил; а- (и-хлорфенил) -а-(З-метил-2-,пи ри дил) -ацетонитрил;

40 а-фенил-а- (2-тиазолил) -ацетонитрил; а-фенил-а- (2-пиримидипил) -ацетонитрил; а-фенил-а- (2-пир азинил) пропионитрил; а-(2-пиридил) -а-(6-:метил-2лпиридил) -про пионитрил;

45 а- (2-,пиридил) -а- (3-метил-2 пиридил) -ацетонитрил; сг-(2-тианил)-а-(2-.пиразинил)-,пропионитдил а-(2-тиазолил)-а-(2-пиридил)-:пропионит50 р,ил; а-фенил-а- (2.пиридил) -;пропионитрил; а- (и-хлорфенил) -а- (2-пиримидинил) -ацетонитрил; а- (о-хлор,фенил) - а- (2.пиридил) - ацетонит.

55 р ил; и- (n-метоксифенил) -а- (2 пиридил) -ацетонитрил; а- (и-диметил аминофенил) -а- (2-пиридил)ацетопитрил;

60 а-(n-хлорфенил)-а-(6-хлор-2 пиридил)-аце тонитрил; а-фенил-а- (б-метил-2-пиразинил) -пропионитрил; а-фен ил-а- (6-метил-2-пир имидин ил) -ацето65 нитрил, 382284

Пример 4. а-Ф е и и л-х- (2-и и р и д и л)гиоп1ро п и О н ам ид.

Смесь 6 г а-фенил- (2 пиридил)-аропионирил,и 5 л1л гриэтиламина .в 60 мл - диметилормамида при постоянном леремвшивании одвергают,влияиию потока сернистого водоода в течение 24 час. Полученный раствор ливают в 200 л1л ледяной воды, образовав1ееся твердое вещество фильтруют, промыва2Т и сушат.

Твердое вещество выиристаллизовывают из цетонитрила и получают а-фенил-а- (2-пириил)-тиопропионамид с т. пл. 186 — 188 С.

Подобным образом, замещая примененные предшествующей реа2кцил реагенты подходя1и ми другими реагентами и работая в аущости теми же методами, как,в указанном вы1е примере, можно получить следующие тиомиды; а-(2-тиенил)-а-(6-хлор-2-пиридил)-тиоацеамид; а- (2-тиенил) -а- (6-хлор-2-ииридил) -тиопроионамид;

g,- (2-тиенил) -х- (6-метил-2-пиридил) -тиопроион амид; а- (6-метил-2-гир идил } -а- (21пиридил) -тиоцета лид; а-фе нил-а-(2-пиримидииил)-тиопропионаид; а- (Pz-хлорфенил-а- (2-плразинил) -тиоацета:ид; а- (2,3-дихлор фенил } -и- (6-метил-2- пи риил) -тионропионамнд; а- (2-тиенил) -и- (2-пиразинил) -тиоацетамид; а- (pl-трифторметилфенил} -а- (2-пири дил)иоацетамид; а- (и-,метоксифенил) -a- (2-пиридил) -THollipoионамид; а-фенил-а- (6-метил-2-пиридил) -тиоацета1ИД; а-фенил-а- (3-метил-2-пиридил) -тиоацета1ИД; а фенил-а- (6-метил-21пиридил) -тиопропиоамид; а- (и-хлорфенил) -а- (3-метил-2-пиридил)иоацетамид; а-фвнил-а- (2-тиазолил) -тиоацетакид; а-фенил-а-;(2-пиримидинил) -тноацетамид; а-фенил-а- (2-.пиразинил)-тиолропиоиамид; а- (2чпи1ридил) -а- (З-.метил-21пиридил) -трнцетамид; а- (2-гиенил) -а- (2-пиразинил) -гионропиона1ИД; а- (2-тиазолил) -а-(2-пиридил) -гионропиона1ИД; а- (и-хлор ф енил) -а- (2-пири мидинил) -тиоцета мид; а-фенил-а- (2- пиразинил) -тиопропионамид; а- (и-метоксифенил) -и- (2-пирилил) -тиоацеамид; а- (о-хлорфенил)-а- (2-пир идил)-тиоацета1ИД; а- (n-димегиламинофвнил) -а-(2.пиридил)иоацетамид;

6 а- (и-хлор фен ил } -а- (6-хло р-2-пир идил)-тиоацетамид; а-фенил-и- (6-метил-2;п11римидин11л) -ти оацетамид; а-фенпл-а- (6-мети-2;пиразинил):-тпопропион ам11д.

Прим ер 5. 2-(а-(2-Пиридпл)-бенЗ И Л)-И М И Д а З О Л !i!I.

В среде азота в геченпе 5 час осторожно

I0 рециркулируегся (температура ванны 125 С) смесь из 19,4 г а-(2-пир11д11л}-бензилцианида„

6,6 г эгилендиамина 11 0,2 г серы. Реакционную смесь охлаждают, растворяют под азоТоМ в 300 л1л бензола, промь:BBIQT водой, под15 ввргают сушке (над безводным углекислым калием), бензольный раствор фильтруют.

Фильтрат концентрирую-:,о маленького объема, вследствие чего продукт кристаллизуется..

Кристаллы фильтруют и получают 2-(а-(2-пи2о ридил) -бензил)-имидазол1и .;. Ил. 134 — 136 С, Соль малеиновой кислоты (т. Ил. 132 — 135 С1

ИЗГОТОВЛЯIОТ С ПОМОЩЬЮ М".!Iel11!ОВОЙ КИСЛОТЫ и кристаллизуют из изопропанола.

60 б5

Пример 6. 2-(а- (2-т и =- з о л и л) -и-х л о рб е н з и л)-и и и д а з о л:;:1.

Под азотом в течение 3 z?. рециркулируют и нагревают (110 — 115 С2 смесь 13,5 г а- (n-хлорфенил) -а- (2-т 1азол11л} -ацегонитрила„

7 г эгилендиамина и 0,2 г серы. Черный смолистый продукт извлекают 200 лсz горячего бензола, экстракт охлаждаю г и 11ромы вают

50 мл воды. Бензольный экстракт обрабатывают.охлажденным раствором 4 л1л концентри рова н ной хлорисговодо родно11 кислоты в 25 м.4. воды, темная водная фаза отделяется от бвнзола. Водный экстракт превращают в основание при помощи углекислого натрия, осажденное масло извлекают двумя порциями эфира, каждая по 100 мл. Эфирный экстракт подвергают сушке, эфир выпар1гвают, причем получается 2-jn- (2-тиазолнл) -n-хлорбензил)-имидазо. лин —.вязкий, красный .продукт, который растворяется в ацетонитриле и превращается в соль малеиновой кислоты с т. пл. 145 — 147 С.

Пример 7. 2-1а- 1, 2-П и р а з и н и л) -ихлор 6енз ил)-и мидазол и и.

Под азотом в течение 8 час рециркулируют и нагревают (130 — 140 С} смесь 7,5 г а- (и-хлорфенил) -а-(2-пираз:пгил) -ацетонитрила, который получают из 2-хлорпир азина, а- (и-хлорфеаил) -ацетонитрила и амида натрия

В рециркулируемом толуоле, 4 г этилендиамина и 0,2 г серы. Смесь охлаждают, к ней добавляют 100 мл эфира (ацетонитрила (50/50), полученную смесь фильтруют для удаления

1клейких примесей. Фильтрат выларивают досуха, остаток обрабатывают 600 мл кипящего эфира экстракт конденсируют до 100 мл, причем получается 6 г 2-(а-(2-пиразинил)-и-хлорбензил)-имидазолина в виде оранжево-желтых плит с т. пл. 113 †115, Соль малеиновой кислоты кристаллизуют из ацетонитрила; т. пл.

146 †1 С.

382284

Пример 8. 1-М е т и л-2-(«- (2-,п 11 р и д и:1)б е li 3 Ii JI)-H ilI H J», H 3 о .л H u.

Смесь из 40 г а-фенин-а-(2-пиридил)-ацетонитрила, 17 г N-метилэтплендиамина и 0,4 г серы под азотом рецпркулируют и медленно в течение 2 «ас нагревают прп 130 С и в течение дальнейших 2 «ас — при температуре 140 С.

Полученную смесь о;лаждают и растворяют в

500 л1л бензола. Полученный бензольный раствор промывают водой. сушат (над углекислым калием) и фильтруют. Фильтрат концентрируют приблизительно до 75 л1л, вследствие чего продукт кристаллизуется при охлаждении.

Осадок фильтруют и выкристаллизовывают из этилацетата; получают 1-метил-2-(а-(2-пиридил) -бензил)-импдазолин; т. пл. 120 — 124 С.

Соль малеиновой кислоты кристаллизуют из этилацетата, т, пл, 116 — 118 С.

Пример 9. 2-(и- (2-П р и д и л) -а- (м ет и л)-б е н з и л)-и м и д а з о л и н.

Под азотом рециркулируют и нагревают (температура вапнь. 140 С) 2 г а-(2-пиридил)-а- (фенил) -тиопроп1.онамида и 20 л1л этилендиамина. Излишний диамин выпаривают, остаток растворяют в бснзоле, бензольный раствор фильтруют, промывают, сушат и выпаривают. Остающееся светло-зеленое масло кристаллизуют из изопропилового эфира, причем получают 2-(а- (2-пиридил) -а- (метил) -бензил)имидазолин; т. пл. 102 — 103 С. Соль малеиновой KHcJIloTbi кристал".èçóþò из ацетонитрила, т. пл. 156,5 — 158 С.

Подобным образом, замещая примененные в предшествующих реакциях (примеры 5 — 9) реагенты подходящими друг;тми реагентами и работая в сущности iio тем же методам, можно получать следующие соединения:

2-(а- (6-хлор-2-пиридил) -а- (2-тиенил)-метил)-имидазолин;

2-(и- {б-хлор-2-пиридил) -u- (2-тпенил) -этил)имидазолин;

2-(и- (2-тиенил) -и- (6-метил-2-пиридил)—

-этил)-имидазолин:

2-(а- (5-метил-2-п ив идил) - и- (2-пир идил) -метил)-имидазолин;

2-(и- (2-п11римидипил) -бензил)-имидазолин;

2-(а- (2-пир азипил) -л-хлор бензил)-имидазолин;

2-(а- (6-метил-2-п11р пдил) - v.- (метил) -2,3-диxлорбен3Hл) — имидазолHн;

2-(а- (2-тиенил) -а- (2-пир аз ипил) -метил)-имидазолин;

2-(а- (2-ппридил) -и-трифторметилбензил)имидазолин;

2-(а- (2-пиридил) -и- (метил) -n-метоксибензил)-имидазолин;

2-(а- (6-метил-2-пиридил) -бензил)-имидизолин;

2-(и- (3-метил-2-1тиридил) -бензил)-имидазолин;

2-(а- (6-метил-2-пиридил)-а- (метил) -бензил)-имидазолин;

2-(а- (3-метил-2-пиридил) -n-хлорбензил)им,идазолин;

2-(а- (2-тиазолил) -бензил)-имидазолин;

2-(а- (2.пирнмидинил) -а- (2-тие:ил) -метил)пмидазолин;

2-(и- (2-,пиразинил) -бензил)-имидазолин;

2-(а- (2-пиридил) -и- (6-метил-2-пиридил) -ме

5 тил)-имидазолин;

2-(а- (2- пиридил) -и- (3-метил-2-II:,lpHäHë) -ме тил)-:имидазолин;

2-(а- (2-тиазолил) -и- (2-пиридил) -этил)-имидазолин;

10 2-(и-(2-пиримиди,1л) -а- кзорбепзпл)-имида золин;

2-(а- (2-пиридил) -к-этилбензпл)-пмидазолин

2-.(а- (2-пи ридил) -n-метоко11бепзил)-имидазс лин;

15 2-(а- (2-пиридил) -n-,:.орбензил1-имидазоЛБН1

2-(а- (2-пиридил) -n-диметил аминобензил)имидазолин;

2-(а- (б.хлор-2-пиридил) -и-хлор бензил)-ими

20 дазолин;

2-(и- (б-метил-2-пирпмидпнпл) -бензин)-импдазолин;

2-(а-(6-метил-2-IHpa3HHHл)-и-(метил)-бензил)-имидазолин;

25 2-(и- (2-пиридил) -бспзил)-3,4,5,6-тетрагидро пиримидин и соотве с"ву ощие 4,5,6.7-TeTpalи ро-1,3-.ди аз енины, Пример 10. 1-(t"-. -Ди 1ет ил а м:1 и о)(и- (2-и и р иди л) -n-x л о р б е H»3 H л)-и м и да золин.

Г1од азотом в TP - ение 5 «ас Пециркулпрую и нагревают (135 — !40 С) смесь 11,4 г и-(n хлорфенил) -и- (2-ппр:1дпл) -ацетонитрила, 6,6, N, Х-диметилдиэтилентриамлна и 0,2 г серь

Смесь охлаждают, к Hi; добавляют 150 11 бензола, ее промывают 40 лсz,лед11ной воды, с шат (над безводным i, — лекчслым калием фильтруют, растворитель отд:.IcTH.л пируюT. 01 таток дистиллируют под вакуумом !! получаю

4О 1- (P-,диметилампноэтил) -2-(а — (2-пиридил) -uxJ1 oP6el-I3HJI)-II51!IT,33o,i !!. в BITJJP 30лото-i!Te;ITo

ro масла с т. пл. 195 — 200 C/1 торр.

П р им ер 11. "-"«-(2-П i ».i ",. и ", )-б е1

3 ил)-им идазол и н.

45 16 г (0,1 л1оль) 2-бензилимидазолина поГ циями добавляют к перемеш. ваемой суспе: зии 8,5 г (0,22 л1оль) амида на рНН в 300 л1 жидкого аммиака. По истечении 10 л1ан смес вводят в охлаждаемый автоклав, добавляю

15,8 г (0,1 л1оль) 2-бромпиоидина, потом з: крывают автоклав ..i нагрева:-от его, перем1 шивая, в течение б «ас при температуре 50 C

Потом автоклав охлажда1от до температур) — 40 С, добавляют 5 г хлористого аммония н1 большими порциями, допуская выпаривани аммиака. Остаток держат под азотом и рас> .воряют в 300 мл бензола, осторожно добавлю ют воду, отделяя бензол, сушат (KJCO3, фильтруют, выпаривают. Продукт кристалл1 бо вуют из ацетона. Точка воспламенени

135 †1 С.

П р,и м е р 12. 2-(а- (2-П и р и д и л) -n-x л о 1 б е н 3 и л)-и м и д а 3 о л и н.

25 г метил-а- (2-пиридил) -и-хлорфенилац1

65 тата и 50 г этилендиг;лина в течение 10 «а

382284

10 низшей алкильной, трифторметильной, алкоксильной группой, галогеном или дналкиламиногруппой;

У вЂ” водород, низший алкил, окси-, алкокси5 или ацилоксигруппа;

R> — водород, низший алкил, аминоалкил, оксналкил, аралкил пли ацил и каждый из

R2, Кз, R4 и Я5 — водОрод, низшии алкил, или два из них вместе с группировкой атомов, раз10 деляющих их, могут образовывать насыщенное карбоциклическое кольцо с 5 — 7 атомами углерода, или их солей, отличающийся тем, что соединвние общей формулы

Предмет изобретения

У !

U — С вЂ” Ч !

15

25 где n — 01 или 2;

U — пиридиновое, пиримидиновое, пир ази- 30 новое нли тиазольное кольцо, которое может быть замещено низшей алкильной, трифторметильной, алкоксильной группой или галогеном;

V — фенильное, тивнильное или пиридильное кольцо, которое может быть замещвно 35

Составитель Л.Пеияев

Текред Т. Курилко

Редактор «Ч. Новожилова

Еор, ;с" Tор В. Брыкс;ша

Заказ 3942 Изд. № 1502 Тираж 523 Подписное

ЦН1.1ИГ1И Государственного комитета Совета Министров г ССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб.. д. 4, 5

Загорская типография

9 нагревают с обратным холодильником. Излишние диамин и метанол отделяют под вакуумом, остаток N- (P-аминоэтил) -а- (2-пиридил) -пхлорфеиилацетамида растворяют в 500 лсл коилола. Этот раствор нагрввают с обратным холодильником под азотом, .используя водоотделитель для удаления как раз образующейся воды. По окончании водоотделения кснлол удаляют под вакуумом, вязкий остаток растворяют в ацетонитриле и превращают в соль малеиновой кислоты. Точка плавления

156 — 158 C.

Способ получения циклических амидинов общей формулы где Q — карбоксильная группа, или его peazционноспособное производное подвергают кон денсации с соединением общей формулы или с его функциональным производным, где

Ri, Йъ Ra, R4 Кв и а имеют указанные выше значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде илп в виде соли известными приемами.