Способ получения \-а1у1ино-или-ы-оксизал^ещенных гетероциклических соединений

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

М АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Соки Советских

Социалистических

Республик

Зависимое от авт. свидетельс-.lla ¹

Заявлено 16.111.1970 (№ 1412014/23-4) с присоединением заявки K:

Приоритет

Опубликовано 23.V.1973. В;оллетень ¹ 23

Дата опубликования описания 8Х111. 1973

М. Кл. С 07с1 27,36

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете вкннистров

СССР ДК 547.75.07(OSS.8) Авторы

1зобрегения

M А. Колесникова, И. A. Редькин и A. И. Точилкин

Институт биологической и медицинской химии АУ.Н =ССР

Заяви гель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Ч-А1т1ИНО-ИЛИ-N-ОКСИЗАМЕЩЕННЫХ

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

СН г

СНа

Изобретение относится к области получения

N-амино- или N-оксизамещенных гетероциклических соединений, которые могут найти применение в качестве физиологически-активи1;1 веществ.

Известен способ получения 2-амино-!,3-дигидроизоиндола и 2-амино-2,3-дигидро-1Н-бенз (d,е) -изохинолина путем ко;1денсации соответственно о-ксилилендибромида или 1,8-бпсхлорметилнафталина с трет-бутиловым эфиром

KарОази11ОвОй кислоты («кар оаз атом»), с последующим кислотным гидролизом полученных N-трет-бутоксикарбонильных производи1,1х до соответствующих 2-аминосоединений. Вы ходы целевых продуктов составляют 36 — 38%.

Предлагаемый способ получения N-аминоHJIH 1Ч-оксизамен1сннь1х етсроци :. IHческих соединений общей формулы где К = 1,2 — СбН4, 2,2 — С„Н; — С6Н1 или

1,8 — С1о Н6, Х=-N- ОН, заключается в том, что бис-галогенозамещенныс соединения общей формулы (Pi — имеет вышеуказанные значения) вводят в реакцию с десятикратным против рассчитан10 ного молярным избытком гидразин-п1драта нли îcíoBания пlëðоксиламина в среде метанола-эфира с последующим выделением целевых продуктов и",Hcñòíûìè приемами.

При предлагасмаом способе для создания

15 Х-аминогруппировки используется свободный гидразии (п1дразин-гидрат) и не требуется какой-либо защиты одной из МН -групп гидразина. Г1рсдлагаемый способ значительно проще, так как не требует применения дефицит20 ного реагента (карбазата) и протекает в одну стадию. Выходы цел IiLIx продуктов также значительно выше (83 — 94%).

Существенным отличием .предлагаемого пособа от известног является использование ои25 функциональ;1ых реагентов — гидразина или

382622

40 гидроксиламина, существенно отличающихся по химическим свойствам от монофункционального реагента — аммиака, применяемого при известном способе.

Кроме того, предлагаемый способ дает возможность при замене гидразин,-гидрата основанием гидроксиламина получить н гетероциклические N-оксисоединения. Именно из о-ксилилендибромида, 2,2 -бис-бромметилбифенила,и 1,8-бис-бромметилнафталина получают соответственно 2-окси-1,3-дигидроизо индол, 6-окси-6,7-дигидро-5Н-дибенз (с,е) азепин и 2-окси-2,3-дигидро- l Н-бенз (d,е) изохинолин, синтезировать которые раньше не удавалось.

При получении iU-оксизамещенных и соответствующих N-аминозамещенных применяемое для циклизации основание — реаген т (гидроксилам ин, гидразип-гидрат) берется в десятикратном молярном избытке по отношению к исходному бис-бромметильному соединению.

Применение же для указанной реакции стехиометрического количества гидразин-гидрата или гидроксиламина (3 моль на 1 моль бис-галогенида) приводят к резкому снижению выхода целевых продуктов и образованию не.идентифицированных азотсодержащих соедине,ний.

Пример 1. 2-Лмино-l,Ç-дигидроизоиндол (I). К 30 м,г (0,6 моль) гидразин-гидрата (ч.д.а.) в 500 мл мегилового спирта,прибавляют по каплям .при энергичном перемешивании в течение 2 час при обычной температуре раствор 5 г (0,019 моль) о-ксилилендибромида и

200 мл эфира. После прибавления всего количества дибромида и часового размешивания реакционный раствор упаривают на роторном испарителе досуха, маслообразный остаток растворяют в 50 мл воды и добавляют твердый едкий калий до рН 9. Щелочной, раствор многократно экстрагируют эфиром, объединеннь|е эфирные экстракты высушивают сульфатом магния, удаляют эфир и получают 2,12 г (83 /о) основания в виде масла. К раствору основания в сухом эфире прибавляют раствор сухого хлористого водорода .в эфире, получая 2 г гидрохлорида 2-амино-1,3-дигидроизоиндола, т. пл. 201 †2 C/èç этанола, темнеет при 196 С. Лит. т. пл. 203 — 205 С, 190—

194 С.

Найдено, /о. С 56,41; Н 6,46; N 16,57.

CqHipNzCI.

Вычислено, /о. С 56,31; Н 6,49; N 16,42.

Бензилиденовое производное, т.,пл. 127—

129 С, лит. т. пл. 129 — 131 С, Пример 2, Амино-6,7-дигидро-5Н-дибенз (с,е) азепин (!!). 5 г 2,2 -бис-бромметилбифенила (т. пл. 88,5 — 91,5 С) вводят в реакцию с гидразин-гидратом в тех же соотношениях и условиях, как и в примере 1. После упаривания реакционной смеси досуха к остатку приливают 50 мл,воды, выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодной водой, получая соединение II, выход 2,9 г (94О/о), т, пл.

109 — 110 С (из этанола — воды, 1: 5).

Найдено, о/О. С 80,02; Н 6,87; N 13,36.

С!>Н14М >.

Вычислено, о/о С 79 96 Н 6 71. N 13 32

Гидрохло рид II получают, как в примере 1, т. пл. 225 †2 С (из нптрометана-этапола, 1: 1), лит. т. пл. 230 — 231 С, Найдено, /,: С 68,28: I 688; N 11,88.

С11!-!15С)N 2 .°.

Вычислено, о/о.. С 68,15; Н 6,12; Х 11,36.

Тозильное произ.",одное получают с т.,пл.

149 — 150 С (из этанола), лит. т. пл, 149,5—

151,5 С.

Пример 3. 2-Лмино-2,3-дигидро-lН-бенз (d,e) изохинолин (!1I). 15 г 1,8-бис-бромметилнафталина (т, пл. 130 — 131 С) вводят в реакцию с гH jp33HH-) идр атом ii тех >ке молярных ооо1 ошепиях и в таки;ке условиях, как и в предыдущих примерах. После упаривания реакционной смеси досуха основание III извлекают из остатка горячим гексаном (тремя порцпямп по 200 мл). Объединенные экстракты концентрируют до объема 200 мг и выпавшее основание отфильтровывают. Выход 7,8 г (88,6%), т. пл. 68 — 70 С. Лит. т. пл. 70 — 72 С.

Гидрохлорид, т. пл. 219 — 221 C (разл. из этанола), лит. т. пл. 233 — 237 С.

Найдено, /о .. N 12,47; Cl 16,00.

С!gI !gC1Ng.

Вычислено, о/. N 12,69; Cl 16,06.

Тозильное производное т. пл. 157 — 159 С (разл. из нитрометапа), лит. т. пл. 164 — 166 С (разл.) .

Найдено О/о. N 8,24 S 942.

C! g H!pN >O>S.

Вычислено, /о. N 8,27; S 9,47.

BeíçèëèäåHîâaå производное, т. пл. 108—

110 С (из абс. этанола), лит. т. пл. 118—

120,5 С.

Найдено, О/О. С 83,40; Н 6,15; N 10,18.

С19! !16%.

Вычислено, %. С 83,79; Н 5,92; N 10,29.

Пример 4. Бис-гидразиниевая соль (IV). а) К раствору 1,5 мл гидразин-гидрата в

100 мл метанола прибавляют по каплям в течение 2 час при энергичном перемешивании и обычной температуре раствор 1 г 1,8-бис-бромметилнафталина в 80 мл эфира, Реакционную смесь перемешивают 1 «ас, упаривают, к сухому остатку добавляют горячий гексан |и нерастворившийся осадок отфильтровывают. Выход соли (IV) 0,7 г (95 Ip), т. пл. 210 — 212 С (разл. из воды-этанола, 1: 1).

Найдено, о/О. С 61,35; Н 5,06; N8,23; Br 23,48.

С,6Н;>>> В 1->1 1,ь

Вычислено, % . .С 63,34; Н 5,02; iN 8,21;

Вг 23,42. б) Раствор 1 г 1,8-6ис-бромметилнафталина в 40 мл сухого питромегана смешивают с раствором 1,17 г основания 1!1 в 10 мл того же растворителя; через несколько минут начинает выпадать осадок. Оставляют па неделю при обы шой температуре, фильтруют, осадок промывают метанолом и эфиром, получают 2,0 г (92 /, ) бис-четвертичной соли (IV), т. пл.

210 †2 С (разл. из воды-этанола), плавя382622 щейся без депрессии в смеси с солью, полученной по (a).

Найдено, /о. С 63,15; Н 5,31; N 7,90;

Br 23,16.

СззНз,ВгзМз

Вычислено, ",о. С 63,34; Н 5,02; М 8,21;

Br 23,42.

Пример 5. 2-0кси-1,3- дигидроизондол () а) Раствор 2,64 г (0,01 моль) о-ксилилендибромида в !00 л л эфира прибавляют по каплям в течение 2 час при энергичном перемешивапии и комнатной температуре к раствору 10 г (-0,3 моль) основания гидроксиламина в 200 мл метанола. Перемешивают еще

1 час при комнатной температуре и реакционный раствор упаривают досуха в вакууме. Сухой остаток растворяют в 100 мл воды, многократно экстрагируют эфиром, объединенные эфирные экстракты сушат сернокислым магнием и после упаривания получают 0,9 г (ббо/о), 2-окси-1,3-дигидроизоиндола (V) в виде кристаллизующегося масла, разлагающегося на воздухе, т. пл. 94 — 95 С (из эфира-гексана).

Найдено, о/о. С 71,30; N 10,37; Н 6,65.

СзН,ХО.

Вычислено, /о. С 71,08; Н 6,71; N 10,29.

Гидрохлорид V получают добавлением к эфирному раствору основания раствора сухого хлористого водорода в эфире, т. пл. 155—

157 C (с разл.).

Найдено, /,: N 8,06.

Cali>oCINO.

Вычислено, о/о. N 8,16.

Пикрат V, т. пл. 115 — 116 С (из абс. этанола).

Найдено % IN 15,50

СыНаМ Оз

Вычислено, %.. iN 15,65. б) К раствору 2,64 г (0,01 моль) о-ксилилендибромида в 100 л л эфира добавляют раствор 1 г гидроксиламина в 300 мл метанола и смесь оставляют на сутки .при обычной температуре. Реакционный раствор упаривают досуха, к остатку добваляют 100 мл воды, отфильтровывают нерастворившийся осадок (А) и из водного маточного раствора выделяют соединение V. Выход 0,3 г (22%), т. пл. 94—

95 С (из эфира-гексана). Вес осадка А 0,4 г, бесцветное кристаллическое вещество с т. пл.

104 †1 С (из води. этанола).

Найдено, о/о . .С 57,59; Н 5,98; Br 25,71;

N 4,48.

Пример 6. 6-0кси-6,7-дигидро-5Н-дибенз (c,c) азепин (VI) . а) 3,4 г (0,112 моль) 2,2 -Guc-бромметилбифенила вводят в реакцию с гидроксиламином в тех же соотношениях и условиях, как в примере 5. Реакционную смесь упаривают в вакууме, к сухому остатку добавляют 150 мл воды .и основание VI отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход 1,85 г (87,6 /о), т. пл. 168 — 170 С (из этанола).

Найдено, /о. С 79,39; Н 6,16; N 6,77.

С . Н з М О.

Вычислено, "/о. С 79,9; Н 6,20; N 6,63.

Гидрохлорид соединения VI получают, как в пердыдущем примере, т. пл. 164 — 166 С (из аос. этанола) .

Найдено, /о. N 5,54.

С,Н,C1NO.

Вычислено, о/о: N 5,65.

Пикрат, т. пл. 144 — 145 C (из абс. этанола).

Найдено, /о.. N!2,48.

СзоН ieN40a.

Вычислено, %. Х 12,72.

Тозильное производное, т. пл. 166 †1 С (из этанола).

Найдено,о/о N 4,20 S 8,63.

СыН зХОз8.

Вычислено, /o. N 3,83; S 8,77. б) 3,4 г 2,2 -бис-бромметилбифенила вводят в реакцию с гидроксиламином в тех же условиях и соотношениях, как в примере 5 б. После упаривания реакционной смеси сухой кристаллический остаток обрабатывают -150 мл воды, осадок отфильтровывают, высушивают, растворяют и небольшом количестве этанола и добавляют эфир до полного выпадения осадча. Получают 1,6 г бесцветного кристаллического вещества (Б), т. пл. 150 — 152 С (из,воды-этанола) .

Н айдено, /,:

N 4,28.

Из этанольно-эфирного маточного раствора выделено 0,5 г основания VI, выход 25%, т. пл.

168 — 170 С.

Пример 7. 2-0кси-2,3-дигидро-lН-бенз (d,å) изохинолин (Ъ 11) . а) 3,14 г (0,01 ладонь) 1,8-бнс-бромметилнафталина вводят в реакцию с гидроксиламином в тех же соотношениях и условиях, что и в предыдущих примерах (5 а и 6 а). После упа,ривания реакционной смеси остаток обрабатывают водой, нерастворимую часть отфильтровывают, промывают во1otl и сушат, получая

1,6 г основания Vll (выход 86,2 /о), т. пл.

184 — 185 С (с разл. из абс. этанола,или ацетон а) .

Найдено, о/о. С 77,68; Н 6,01; N 7,61.

С зН iNO.

Вычислено, % . .С 77,87; Н 5,98; N 7,56.

Гидрохлорид И 1, т. пл. 204 †2 С (с разл.; из абс. этанола).

Найдено, о/О. С! 15,89; N 6,26.

C,a I„CiNiO.

Вычислено, " „. Cl 15,99; N 6,32.

Пикрат, т. пл. 176 — 178 C (с разл.; из абс. этанола) .

Найдено, о/о. N 13,51.

С з Н и!Х!40з.

Вычислено, /о. .N 13,54.

Тозильное производное, т. пл. 101 †1 С (из этанола-воды) .

Найдено, /о. Х 3,98; S 9,63.

СвНпХОз .

Вычислено, o/o. .N 4,12; S 9 44 б) 3,14 г 1,8-бис-бромметилнафталина вводят в реакцию с гидроксиламином в тех же

С 73,20; Н 5,39; Br 13,12;

382622

1цей фор м ул ы:

Составитель И. Бочарова

Техред Л. Грачева

Корректор Л. Бадылама

Редактор А. Бер

Заказ 2007/15 Изд. Ы 560 Тираж 523 Подписное

11НИИПИ Когиитета по делам изооретений и открытий ири Совете Министров СССР

Москва. >К-55, Рауп1ска11 иаб., д. 4/5

ТииограАии, пр. Сапунова, 2 соотцоцгс11иях и условиях, как в примерах 5 б и 6 б. Выделение продуктов, реакции произвотак, >ile, как tt примере 6 б. I Io ty tello

1,2 а вещества (В) в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 210 — 212"C (из абс. этаиола); плохо растворимо в этаполе.

Най асио, %: С 69,67; Н 5,73; Вг 19,34;

N 2,83.

Выход основания VII 0,6 г (32%) т. пл.

18-1 — 181> С (с разл.).

Сос:гипс. 1ия V-- V!1 дают положительную реакцию па группировку .!х) — OI (проба с раствором Фелинга). В ИК-спектрах соединений VI u VII имеется полоса поглощения при 3220 — -31 )0 слг —, соответствующая поглощспи1о ассоциированной OH группы в замещсииых гилроксиламинах.

Вещества Л вЂ” В (примеры 6 б, 6 б it 7 б) дают положительную реакцию иа бромид — иоп (проба с ANNO„) и отрицательную — с раствором Фелинга.

Предмет изобрстсиия

Способ получения iN-амиио- или N-оксизамещецпых гетсроциклических соединений обгде К вЂ” 1,2 — СаН4, 2,2 — СвНз — СвНа — или

1,8 — СгвНв, Х вЂ” NH, OH, от гичагогчггйся тем, ITo, с целью расширения сырьевой базы, бис-галоге11озамещеииые соедииеиия ооlце11 формулы: где R — имеет вышеуказаии ые значения, подвер "210T взаимодействию с избытком гидразин-гидрата или основания гидроксиламина

20 в среде метанола-эфира, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

2. Способ по п. 1, от,гггчигощггйся тем, ITo используют десятикратный против рассчитан25 ного моляриый избыток гидразии-гидрата или основания гидроксиламииа.