Патент ссср 383282

 

бес.- .. -иа> ент но-: -.:-

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Сова Советских

Содиалксткиаских

Реслублик

Зависимый от патента №вЂ”

М, Кл, С 07с 109/02

Заявлено 28.Х11.1970 (М 1603673/23-4)

Приоритет 29.XII.1969, ¹ R1 383, BHP

Опубликовано 23.т/.1973. Бюллетень ¹ 23

Дата опубликования описания 13.IX.1973

Комитет по делам изобретений и открытий гри Совете Иииистров

СССР

Ъ ДК 547.234.07(088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Лаош Кишфалуди, Агнес Патти, Лаош Данске, Георги Фекете и Иштван Шабо (Венгерская Народная Республика) Заявитель

Иностранное предприятие

«Рихтер Гедеон Вегешети Дьяр» (Венгерская Народная Республика) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИАЦИЛГИДРАЗИНА

А — NH — 0 — CH — СΠ— В

HN — NH — Лс, Изобретение относится к опособу получения ноевых спроизводных диацилгидразина, которые обладают фармакологической активностью и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения диацилгидразина взаимодействием гидразина со сложными эфирами.

Однако,в литерату ре отсутствуют сведения о способах получения производных диацилгидрази на общей формулы (1) Х вЂ” NH — Π— СН вЂ” СΠ— NH — NH-Ac, (I)

К где Х вЂ” водород или аципьный остаток;

R — водород или замещенная алкил-, аралкил- или ар ильная группа;

Ас — ацильный остаток алифатической, ароматической, аралифатической или гетероциклической карбоновой кислоты, обладающих ценными с войсттва ми.

Описывается способ получения производIII Iv диацилгидразина общей формулы (I) или их солей, за ключающийся в том, что производное т-аминоксикарбоновой кислоты общей фор,мулы (II) 5 где А — ацильный остаток или, если Х— водород, то А защипная для аминогруппы группа, например бензин — оксикарбонильная или трет-бутилокснкарбонильная группа;

 — гидроксильная группа или группа, 10 пригодная для а ктпвираванпя карбокснльной группы, например пентахлорфенаксигр1тппа, галоген или группа — Na, R имеет указанные значения, вводят во взаимодействие с гидразидом

15 общей формулы (111) где Ас имеет указанное значение, 20 с последующим выделением целевого продукта известным способом в виде оспованвя или соли, tB впде рацемата или оптически активного антипода.

Пример 1. N-(N"-Бензилоксикарбониламиноксиацетил)-N - изоникотиноид-гидразин. а)Растворяют 4,73 г (1 л. хг.поль) пентахлорфенилового эфира K-бензилоксикароонил-аминоксиуксусной кислоты в 50 л т абсолютного димет глформамида. Получен«ый

Зо раствор прибавляют к 1,37 г (10 .члоль) гид383282

65 разида изоникотино вой кислоты и полученную смесь оставляют стоять в течение почи.

После этого растворитель .выпаривают при понисженном давлении, а остаток после выпарсивания кристаллизуют:из этилового спирта.

Таким об разом получают пентахлорфенолят

N-(N"-бензилоксикарбонил - аминоксиацетил)N -изоникотиноил-и дразнив. P>uxoд полученного соединения, составляет 5,87 г (88оссо от теоретического); темп. пл. 160 — 162 С; .с< =

=-0,18.

Вычислено, %: С 43,3; Н 2,7; С1 29,1.

Найдено, %: С 43,3; Н 2,8; С1 29,1.

Полученная указанным способом соль подвергается разделению между 25 лсл эфира уксусной кислоты и 15 лл 1 и. соляной .киcлоты. Отделенная годная фаза .нейтсрализуется посредством добавления бикарбоната натрия и затем помещается в холодильник. Выдели вший ся продукт отфильтровывается и затем перекристаллизовывается из 50,/о-нсго этилового спирта. Таким образом получают

2,64 г (87% от теоретического) N-(N"-бензи.aоксис<арбонил-аминоксиацети,сс) - N IlaoHHKoтиноил-гидразина; температура полученного соединения 1! "..— — 113 С:

0,18.

Вычислено, %: С 55,8; Н 4,7; N 16,3.

Найдено, %: С 55.,8; Н 4,9; Х 16,3. б) Растворяют 2,15 г (9 ллоль) М-бепзиJIоксHtI

II< 3,34 г (9 мло.2b) пентахлорфенилового э<рира изопикотиновой кислоты, и реакционную смесь данного состава ocTaiB;IHIOT стоять в течение ночи. После этого раст1воритель выпаривают при пониженном давлении, а остаток .после выпаривания кристаллизусот из этилового спирта. Таким образом получают 3,62 г (65% от теоретического) пентахлорфеполята

N- (N" -бензилоксикарбониламиноксиацетил)N èçîíèêîòèíîèë- гидразина, Соединение, физичес кие константы которого идентичны показателям, приведенным для соединения примера а, после этого переводится в Х-(К"-бензилоксикарбонил--аминоксиацетил) - N -изоникотиноилгидразип способом, асналогичным описан ному в примере а. в) Растворяют 2,25 г (10 лзсоль) N- бензилоксикарбонил-аминоуксусной кислоты в 20 лл диметилформамида. Полученный раствср .пр:с охлаждении и постоянном перемешиваиии прибавляют к 1,37 г (10 млоль) гидразина изонискотиновой кислоты, а затем 2,06 г (10 ллоль) дициклогексилка рбодиимида. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение одного дня при комнатной температуре. BbililaiBшую д ициклогексилмочеви ну отфильтровывают и фильтрат п ри пониженном давлении упари вают досуха. После перекристаллизации остатка и упаривания из водного метилового спирта получают 2,26 г (66% от теоретичесского) N- (N" - бензилоксикарбонил-аминоксиацетил)М-изоникотиноил-гидразин, Его физиче5

25 зо

45 ские константы идентичны аналогичным показателям продукта, при веденного в описании примера а.

N-(N" - трет-Бутилоксикарбонил-аминоксиацетил)-М -изоникотиноил-гидразин. а) Растворяют 4,39 г (10 лмоль)-трет-оути.иксикарбонил - аминоксиуксусной кислотыпентахлорфенилового эфира в 50 лл диметилформамида. Полученный раствор приоавляют к 1,37 г (10 ллоль) гидразида изоникотиновой кислоты, и полученную реакционную смесь оста вляют стоять в течение ночи. После этого,растворитель упяривают при пониженном давлении, а остаток после отгонки растворителя подвергают разделению при 0 С между 50 мл эфира уксусной кислоты и 30 лл

1 н. соляной кислоты. Отделенную водную фазу нейтрализуют и эсксграгируют эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу высушивают, упаривают досуха и остаток перекри сталлизовьпвают из эфира уксусной кислоты. В результате получают 2,36 г (76

168 — 169 С; / с=0,16.

Вычислено, %: С 50,3; Н 5,9; N 18,0.

Найдено, %: С 50,1; H 5,1; N 18,1. б) Растворяют 1,91 г (1О ллоль) N-третбутилосксикарбониламипокснуксусной кислоты в 20 лл абсоспотногo диметилформамида.

Полученный раствор при перемешисвании прибавляют к 1,37 г (10 ллоль) гидразида изоникотиновой кислоты и к 2,06 г (10 ллоль) дициклогексил-скарбодпимида. Полученную смесь перемешивают в течение 24 час, после чего выпавшую днц п1<логексс л-мочевину отфильтровывают. Фильграт упа ривают досуха при пониженном давлении, а остаток после упари вания перекристаллизовы вают из эфира уксусной кислоты. Таким образом получают

2,28 г (61% от теоретического) Х-(N"-трет-бутилоксикарбонил - аминоксиацетил) - N Hçîникотиноил-гидразина. Его физические константы идентичны а налогичным показателям продукта, приведенного в при<мере а.

Х-Аминоксиацетил-Х -изоникотиноил - гидразин-дигидробромид.

Суспендируют 97,0 г (159 лсмоль) N-(N"бензилоксикарбонил - аминоксиацетилл) - N изоникопшоил - гидразпн - пентахлорфенолята в 250 лл ледяной уксусной .кислоты. Полученную суспензгцо прибавляют при перемешивании и предотарящении доступа воздуха к 250 мл 4-моль/л раствора бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте. По истечепи и 1 часа перемешивания в реакционной смеси добавляют 4,5 г сухого эфира. Выпавший продукт отфильтровывают, затем промывают эфиром, после чего растворяют в 75 мл абсолютного метилового сспирта. Полученный раствор прибавляют к 1 л эфира. В результате получают 58,0 г (98% от теоретического) г<-яминоксиацетил 1 изоникотинОил Гидра

383282 зин-дигидромбромида в .кристаллической форме. Темп. пл. продукта 166 — 167 С.

Вычислено, %: С 25,8; Н 3,2; N 15,1; Вг

43,0.

Найдено, %: С 25,8; Н 3,3; N 15,2; Вг 42,9

N-Аминоксиацетил - N èçîíèêîòèíîèë-гидразин-дигидрохлорид.

Суспенди руют 1,6 г (5,2 лглголь) N- (N"трет - бутилоксикарбонил) — аминоксиацетилN -изоникотиноил-гидразина в 7,0 м.г сухого эфира уксусной кислоты. Полученную суспензию при 20 С и перемешивании прибавляют к 8,0 г 4-моль/л раствора хлористого водорода в эфире уксусной кислоты. По истечении

30 мин перемешинания добавляют 80 лt.ã сухого эфира. Выпавший продукт отфильтровывают, промывают эфиром,и затем перекристаллизовывают из метилового спирта. В результате получают 1,28 г (87% от теоретического) N-аминоксиацетил - N -изоникотиноилгидразин-дигидрохлс рида. Темп. пл. полученного соединения 182 — 184 С.

Вычислено, %". С 33 9; Н 4 3; Cl 25,1

Найдено, %: С 34,0; Н 4,3; Сl 25,0.

Пример 2. а) N, N - ди- (N"-Бензилоксикарбонил-аминоксиацетил)-гидразин.

Растворяют 2,36 г (5 ммоль) пентахлорфенилового эфира N-бензилоксикарбонил-аминоксиуксусной кислоты в 25 лгл абсолютного диметилформамида. Полученный раствор прибавляют при охлаждении и пе ремешива нии к 0,17 лгл (2,5 ммоль) гидразингидрата, и полученную реакционную смесь оставляют стоять в течение ночи. После этого раство ритель отгоняют:при пониженном давлении, и остаток после отгонки растворителя, предварительно обработанный эфиром из этилового спирта, перекристаллизсгвывают. В результате получают 0,8 г (72% от теоретического)

Х, Х -ди- (K"-бепзилоксикарбонил — аминоксиацетил)-гидразина. Полученное соединение имеет темп. пл. 164 — 166 C; Ry = 0,12.

Вычислено, %. С 53,8; Н 5,0.

Найде но, %: С 53,7; Н 4,9. б) N Х -ди-Аминоксиацетил - гидразин-дигидробромид. Прибавляют 3,2 г N, N -ди(N - бензилоксикарбонил - аминоксиацетил)гидразина, способом аналогичным способу получения N àìèíîêñèàöåòèëà N -изоникотиноил-гидразин-дигидробромида, к бромистому водороду, растворенному в ледяной уксусной ки слоте. В результате получают 2,3 г (94% от теоретического) N, N -ди-а миноксиацетилгидрази н-ди гидроб ромида. После,перекристаллизации из смеси этилового спирта с эфиром указанный ди гидробромид имеет темп. пл. 178 — 180 С.

Вычислено, %: С 14,2; Н 3,6; 16,5; Вг 46,7.

Найдено, %: С 14,2; Н 3,7; 16,4; Вг 46,8.

Пример 3. N-(N"-Бензилоксикарбонилглицил)-N N" — бензилоксикарбонил - аминоксиацетил)-гидразии. а) Проводят взаимодействие 2,0 г N-бензилоксикарбонил-глицил-гидразнда аналогично примеру 1 а с 3,73 г N-банзилоксикарбонил — амнногксиацетил — пентахлорфенилового эфира. В результате получают 3,34 а (97% от теоретического) N- (Х"-бензилоксика рбонил-глици,l) -N (Х"- бензилоксикарбонил-аминоксиацетил) -гидразина. Полученное соединение имеет темп. пл. 148 — 149 С (после пере10 кристаллизации пз этилового спирта); Rr=

= 0,12.

Вычислено, о o. С 55,8; Н 5,2.

Найдено, "/o. С 55,7; Н 5,3. б) Проводят процесс взаимодействия 1,0 а

Х-бензилоксикароонил-аминаксиуксусной кислоты-гидразина аналогично примеру 1 б с

1,74 г Х-бензплокси|карбонил - глицинпентахлорфенгилового эфира. B результате получают 1,25 г (75% от теоретического) N(N — бензнлоксикарбонил-глицил) - Х - (N"бензилокспкарбонил- аминоксиацетил) - t ttäðàзина. Его физические константы идентичны аналогичным показателям продукта, полученного аналогично цримеру 2а.

2з N - Глицил-N -аминоксиацетил - гидразиндигидробромид.

1,05 г N-(Х -бензилоксикарбонил-глицил)Х -(iN" — оензилокснкарбонил-аминоксиацетил)гидразина аналогично .способу,получения NЗо аминоксиацетил-N - изоникотиноил-гидразиндигидробромид обрабатывают бромистоводородпой кислотой, .которая растворена в ледяной уксусной кислоте. В результате получают

0,71 г (90% от теоретического) N-глицил-Х З5 аминоксиацетил - гидразин - дигидробромнда.

После перекристаллизации из смеси метилового спи рта с эфиром дигидробромпд имеет темп. пл. 179 — 184 С.

Вычислено, %: С 14,8; Н 3,8; Br 49,2.

4о Найдено, o/o С 14,9; Н 3,9; Вг 49,2.

П р и и е р 4. N-(N" - Бензилоксикарбонил1-аланил) -N -(Х"- бензилоксикарбонил - амин о к си ацетил ) -гидр азин.

Проводят процесс взаимодействия 11,82 г

4 пентахлорфенилового эфира — бензилоксикарбонил-аминоксиуксусной кислоты alHBJI0гично примеру la с 6,4 г N-бензилокснкарбонил-1 -аланин гидразида. В результате получают 7,92 г (71% от теоретического) N-(N"50 бепзил-оксикарбонил - 1 -аланил) -Х вЂ” (N"-бензилоксикарбонил- аминооксиацетил) -гидразина. Полученное соединение .имеет темп, пл.

185 — 196 С; R,: = 0,7. ,Вычислено, %: С 56,8; Н 5,4.

Найдено, %". С 56,9; Н 5,5.

Прим ер 5. а) N- (Х -трет — Бутилоксикарбонил-аминоксиацетил) - Х - (N"-трет-бутилоксикарбонил1 -серин)-гидразин.

6О 8,94 г N-трет- бутилоксикарбопил -ам|гноксиуксусной,кислоты- пентахлорфенилового эфира подвергают взаимодействию с 2,19 г

N-трет-бутилоксикарбонил — L-серии - пидразнна аналогично .примеру lб. В результате поб5 лучают 3,4 г (87% от теоретического) N (N"383282 трет-бутилоксикарбонил-аминоксиацетил) -N (N"-трет-бутилоксикарбонил L-серил) -гидразин. После перек ристаллизации из этилового спирта данный продукт имеет тем п. пл. 118 С;

R = 0,1.

Вычислено, %: С 45,9; Н 7,2; N 14,3.

Найдено, %: С 46,0; Н 7,4; N 14,4. б) N-I -Серил-N - аминоксиацетил - гидразин-дигидробромид.

3,15 г N- (N"-трет-бутилоксикарбонил-аминоксиацетил) -N - (N"-трет - бутилоксикарбонил-I -;сернл) -гидразина подвергают обработке бромистоводородной кислотой, которая растворена в ледяной уисусной кислоте а41алогично способу получения N-амино ксиацетил-N -изони1котиноил -гидрази н- дигидрохлорид. В результате получают 1,9 г (81% от тео ретического) N-I -серил-№ амино ксиацетилгидрази н-дигидробромида. После пвреириссталлизации из омеси этилового с(пирта и эфира дитид робромид имеет темп. пл. 139—

14 1 С. Вычислено, %: С 20,0; Н 4,0; Вг 45,2.

Найдено, %: С 20,1; Н 4,1; Вг 45,2.

Пример 6. а) N- (N -Бензилоксикарбонил - аминоксиацетил)-N - (N"-бензилоксикарбонил - I -фенилаланил)-гидрдзин.

Проводят процесс взаимодействия 4,25 г

N-бензилоиси карбониламинолсиуисусной кислоты пвнтахло рфенилового эфира аналогично нримеру lа с 3,2 г N-бензилоксика рбонил-1фвнилаланил-;гидразина. В результате получают 4,19 г (81% от теоретического) N- (N"бензилоксикарбонил - аминоксиацетил) - N (N"-бензилоксикарбонил-1 -фан илаланил) гидразина. После перекристаллизации из этилового спирта продукт, имеет темп. пл. 199—

200 C; R = 0,35.

Вычислено, /p. С 62,3; Н 5,4.

Найдено, %: С 62,6; Н 5,4. б) N-ами ноисиацетил -N -I -фенилаланилгидразин-дигидробромид 3,0 г N-(N" - бензилоксикарбонил-аминоксиацетил) — N - (N"-бензилоксика рбонил-L- феиилаланил) -,гидразина под вер гаются обработке б ромистоводородной кислотой,,которая растворена в ледяной уксусной кислоте аналогично способу получения

N аминоксиацетил-N — изоникотиноил - гидразин-дигидроб1ромида. В .результате получают

2,17 г (90% от тео ретиче ского) N-аминоксиацетил-N -L - фенилаланил-гидразин-дигидромбромида с темп. пл. 143 С.

Вычислено Br 38,6%.

Н а йде но В r 38,3% .

Пример 7. а) Пентахлорфенолят N-(N" - трет-бутилоксикарбонил-а-аминокси - пропиоиил)-N èçîникотиноил-гидразин.

Растворяют в 15 мл абсолютного диметилформамида 1,73 г (3,8 ммоль) -N-трет-бутилоисикарбонил-аминоиси-пропионовой кислотыпентахлор фенилового эфира и 0,57 г (4,2 ммоль) гидр азида ызоникотиновой кислоты.

5

Полученный раствор оставляют стоять в течение ночи. После этого растворитель отгоняют досуха при,пониженном давлении, а остаток кристаллизуют из эфира уксусной кислоты. В результате получают 1,46 г (65% оттеоретического) N-(N"-трет - бутилоксикарбонил-а-аминоксипропионил - N -изоникотиноилгидразин . пентахлорфенолята с темп. пл.

154 — 155 С; Я/=0,25; а, =+40,0 (c=l, эти. ловый спирт) .

Вычислено, %: С 40,7; Н 3,4; CI 30,1.

Найдено, %. С 40,7; Н 3,4; Cl 30,0. б) N-(а-Аминокси - пропионил)-Ы изоникотиноил-гидразии-дигидрохлорид.

1,89 г (3,2 ммоль) пентахлор|фенолята N(N"-трет-бутылоксикарбонил-а - аминокси-пропионил) .Х -:изоникотиноилгидразина суспендируют .в 5 мл 4-моль/л,раствора хлористого водорода в эфире у1ксусной иислоты, после чего;перемешивают в течение 30 мин. После доба вления 10 мл сухого эфи1ра выпавший продукт отфильчровывают, затем промывают эфиром и перекристаллизовывают из смеси безводного этилового спирта с эфиром. В результате получают 0,86 г (90% от теоретического) N- (а-аиинокси - пропионил) -N -изоникотиноил-гидразия-дигидрохлорида с темп. пл.

185 С; (а„ = +36,6 (с = 1,90; этиловый спирт).

Вы числено, /o. С 36,4; Н 4,8; С! 23,8.

Найде но, %: С 36,5; Н 4,8; Cl 23,8.

Пример 8. N-(а-Аминокси-Ф-фенил-пропионил)-N - изоникотиноил-гидразин-дигидрохлорид.

2,4 г (6 ммоль) ЩЯ -трет- бут1илоксикарбонил-а-аминокси-Р-фенил - пропионил) -N -изо нииотиноил-гидразина обрабатывают хлористым водородом, который растворен в эфире уксусной кислоты аналогично способу,получения N-ами ноксиацетил-дигидробромида. В результате получают 1,85 г (88% от теоретического) N-(а-а минокси-Р-фенилпропионил) - N изоникоти ноил — гидрази н - ди гидрохлорида с температурой плавления после пережристаллизации из смеси метилового спи рта и эфира

92 С; (а) 5 = +42,0 (с = 1, этиловый спирт).

Вычислено, %: С 48,3; Н 4,8; N 15,0; Cl

19,0.

Найдено, %: С 48,2; Н 5,0; N 14,9; С! 19,2.

I !

Пример 9. N-Аминоксиацетил-N - (N"аминоксиацетил-аминоксиацетил) - гидразиндигидрохлорид.

Растворяют в 25,0 мл абсолютного диметилформамида 2,22 г (0,008 моль) ЩЯ-третбутилоксикарбонил - аминоксиацетил) - аминоксиуксусной кислоты - гидразида. Полученный раствор прибавляют к 3,07 г (0,007 моль)

Х-трет-бутилоксикарбонил - аминоксиуксусной кислоты-пентахлорфенилового эфира. Полученную смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре )и затем оставляют стоять в течение 16 час. Раствори383282

65 тель отгоняют при пониженном давлении и температуре не выше 50 С. Остаток растворяют в 30 .чл эфира уксусной кислоты. Раствор трижды экстрагируют порцияьми по 7 лл 0,1 и. ,раствором соляной кислоты и после этого дважды порциями воды по 7 лгл каждая. Отделенная органоческая фаза высушивается над безводным сульфатом натрия, упаривается, остаток после упаривания совмещается с 20 мл

4-мо гь/л раствора хлористого водорода в эфире уксусной кислоты:и затем перемешивается в течение 15 лгггн при комнатной температуре.

Затем добавляют 60 мл аосолютного эфира, выпа:вшие в результате этого кристаллы QTфильтровывают, промывают эфиром, высушивают в эксикаторе .над пятиокисью фосфора и перекристаллизовывают из смеси этилового спирта и эфира. В результате получают 1,7 г (75% от теоретического) N-амицоксиацетилN - (iN" - аминоксиацетил-аминоксиацетил) гидразин-дигидрохлорида с тамп. пл. 176— ! 78 С; Я =0,18.

Вычислено, %: С 22,2; Н 4,8; ¹ 21,6;

С! 21,9.

Найдено, %: С 22,2; H 4,9; ¹ 21,4; С! 22,0.

Приъгер 10. а) N-N"-трет - Бутилоксикарбонил-В> -сюаминоксипропионил) -N èçîíèêîòèíîèë - гидразин-пентахлорфенолят.

Растворяют в 15,0 мл абсолготпого диметилформамида 1,73 г (3,8 и.поль)DL-- !-третбутилокси карбонил-аминокси про.пионовой кислоты-,пентахлорфенилового эфира. Полученный раствор прибавляют лри комнатной температуре и перехгешива нии к 0,57 г (4,15 лг,ио гь) гидразида изоникотиновой кислоты. Реа кцио нную смесь оставляют стоять в течение 16 час, а затем раст!воритель 0T! оняют при пониженном давлении и температу ре не выше 50 С. Остаток после отгон«; растворителя кристаллизуют из эфира уксусной кислоты. В результате получают 2,00 г (91% от теоретического) N- (N"-трет-бутилоксикарбопил - И -а-аииноксипропионил) - N изоникотионил - гидразгюн - пентахлорфенолята с темп. пл. 136 — 138 С; Р! — — 0,22.

Вычислено, %: С 40,7; Н 3,4; С1 30,1.

Найдено, %". С 40,7; Н 3,5; С1 30,1. б) N-BL-а - Аминокси-пропионил-N -изоиикотиноил-гидразин-дигидробромид.

1,65 г (2,7 млоль) N- (М"-трет-бутплоксикарбонил-DL-а-а миггоксипропионил) — N -изоникотипоил - гидразинопентахлорфенолята обрабатывают б ромистоводородной кислотой, которая растворена в ледяной уксусной кислоте, аналогично способу получения N-аминоксиацетил-N -изоникотиноил - гидразин-дигидробромида. В результате получают 1,00 г (95% от теоретического) N-!гав -а-аминаксипропионил-N - изоникотпноил - гидразин-дигидробромида с тем и..пл. 145 — 149 С.

Вычислено, %: С 27,9; Н 3,6; N 14,5;

Br 41,3.

Найдено, %: С 2?,8; Н 3,7; N 14,7; Вг 41,2.! с

20 о5

4Î

Пример 11. а) N-(N -трет - Бутилоксикарбонил-а-аминоксипропионил)-Х вЂ” (N" - бензилоксикарбонил-глицил)-гидразин.

Растворягот з 20 лл абсолютного диметилформами (a 0,96 г (4,3 и.ноль) N-бензилоксикарбонил-глицин-гидразида. Полученный раствор прибавляют,к 1,82 г (4,0 и.коль) а-Nтрет- бутилоксикарбонил-аминсгкси — пропионовой кислоты-пентахлор-фенилового эфира.

Реакционную смесь оставляют стоять в течение 16 час, а затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, а остаток растворяют в 25 ял эфира уксусной кислоты. Полученный p2c780ð трижды экстрагируют порциями по 5 и г H. соляной, кислотой и после этого

5 ггл воды. Отделе иную органическую фазу высушивают над безводным су:гьфатом натрия и упарпвают досуха. Остаточек растворяют в горячем эфире уксусной кислоты и затем прибавляюг к н-ге ca!i@ до начала выделения кристаллов. После охлаждения выделившиеся кристаллы отфильтровывают и высушивают.

В результате получают 1,21 г (74% от теоретического) X- (N" - трет-бутплоксикарбонил-а аминоксп-пропионил) -N — (N"-бензилоксикарбо!ггилгггицил) -,гидразина с темп. лл. 99—

100 С; (а) -",, = -, - 51 С (с=1, этиловый спирт); l ;=0,27., Вычислено, югю. С 52,7; Н 6,4.

Найдено, o !þ.. С 52,7; Н 6,5. б) N-(ññ-Аминокси - пропионил)-Х -глицилгидразин-дпгидробром ид.

1,10 г (2,7 зг.поль) Х-(N"-трет-бутилоксикарбонил-сс-аминокси - пропионил) -N-(X бензилокспкарбонил - глицил) - гидразина подвергают воздействию с бромпстоводородной кислотой, которая растворена в ледяной уксусной кислоте аналогично способу получения гх-а1!Иноксиацетил- х -пзоникотиноил - гидразип-дипидробромида. В результате получают

0,66 г (91% от теоретического) N-(с -аминокси-пропионил) -М - глицил гидразин - дигидробромида. с темп. пл. 170 — 175 С; (r - = + 30 С (с = 0,8, этиловый спирт) .

Вычислено, oio . С 17,8; Н 4,2; Вг 47,3.

Найдено %: С 17,7; Н 4,2; Br 47,5.

Пример 12. а) N-Т -трет- Бутилоксикарбонил-а-аминокси-Р-фенил-пропионил) -N - изоникотиноилгидразин.

Растворяют в 20 «.г абсолютного диметилформамида 3,28 г (6,2 !!.гго гь) N-трет-бутютоксикароонил-а-ампнакс Ффенил - пропионовой кислоты-пентахлорфенилового эфира. Полученный,ра створ прибавляют к 0,89 е (6,5 лг,поль) гидразида изоникотиновой кислоты. Полученную реакционную смесь оставляют стоять пр-! комнатной температуре в течение 16 час, а затем,растворитель отгоняют при понижен|ном давлеггпи и температуре не выше 50=С, а остаток растворяют в

25 и г эфира уксусной кислоты.-Раствор экстрагиругот трижды порциями по 10 мл нормаль383282

12 ной соляной кислоты и объединенные экстракты нейтрализуют пвердым бикарбопатом натрия. Вьппавшие кристаллы отфильтровывают,,промывают водой и высушивают. В результате получают 2,35 г (950 от теоретического) N - (N" - трет — бутилоксикарбонил — ааминокси - /I - фенилпропионил) - N èçîíèêîтиноил-гидразина с темп. пл. 99 †1 С; (a) = — 67 С (c = 1, этиловый спирт);

Ry — — 0,24.

Вычислено, %. С 60,0; Н 6,0; N 14,0.

Найдено, %. С 59,9; Н 6,1; N 13,9. б) N- (а- аминокси4-фенил-пропионил)-N изоникотиноил-гидразин-дигидробромид.

2,0 г (5 ммоль) N-(N"-трет-бутилокси1карбонил- а-аминокси- Р-фенил - пропионил) - N изоникотиноил-гидразина обрабатывают бромистоводородной кислотой, растворенной в

20 ледяной уксуеной кислоте аналогично способу получения N-аминоксиацетил-N ->

168 — 170 С; (а) о = — 28 С (с=1, этиловый спирт).

Вычислено, %. С 39,0; Н 3,9; Br 34,6.

Найдено, о/а. С 38,9; Н 4,1; Вг 34,6. 30

Н N — NH — Ас, Предмет изобретения диацил35

Составитель Т. Власова

Техрсд Т. Миронова Корректор Л. Царькова

Редактор Н. Джарагетти

"а аз 424/1272 Изд. М 588 Тираж 523 Подписное

Ll,HHHIlH Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, К-35, Раушскаи наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент»

Способ, получения производных гид рази на общей формулы

Х вЂ” NH — 0 — СН вЂ” СΠ— NH — NH — Ас, 1

R где Х вЂ” водород или ацильный остаток;

R †водор или замещенная алкил-, аралкил- или арильная группа;

Ас — ацильный остаток алифатической, ароматической, аралифатической или гетероциклической карбоновой кислоты, или их солей, отличающийся тем, что п р оиз водное а-ам инекси кар боновой кислоты общей формулы

А — NH — 0 — СН вЂ” СΠ— В, |

R где А — ацильный остаток или, если Х— ,водород, то А — защитная для амин огруппы,группа, на пример б епз илоксикарбоюильная или трет-бутилоксикарбонильная группа;

 — гипро ксилыная г1рулна или группа, пригодная для активирования,карбоксильной пру ппы, на1пример пентахлорфеноксипруапа, галоген или группа — Из, R — немеет указанные значения, вводят во взаимодействие с гидразидом общей формулы где Ас имеет указанное значение, с последующим выделением целевого продукта известным способом в виде основания или соли, в виде рацемата )или оптически активного антипода.