Способ получения кислотных солей инденопиридинов1изобретение относится к области получения новых кислотных солей инденопиридинов, обладаюидих высокой фитологической активностью.известны инденопиридины и их кислотные соли общей формулы (i), содержащие в положении «5» заместитель и полученные реакцией дегидратации соответствующих 5-оксисоединений.-ch-ch-cch^vr^ кз riсогде ri — водород, низший алкил, с1, вг илиf; r2—cn, —coors; —con (^r. r»'

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

383293

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07й 39/00

Заявлено 05.Ч.1970 (№ 1435714/23-4) Приоритет 07Х.1969, № 6967/69, Швейцария

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 23.Ч.1973. Бюллетень ¹ 23

УДК 547.836.3.07(088.8) Дата опубликования описания ЗОЛ 111.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Антон Эбенетер, жан-Мишель Ьастиан и Эрвин Рисси (Швейцария) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

КИСЛОТНЫХ СОЛЕЙ ИНДЕНОПИРИДИНОВ

СН CH (CH2) R

I д 2

1 3 QD

Изобретение относится к области получения новых кислотных солей инденопиридинов, обладающих высокой фитологической активностью.

Известны инденопиридины и их кислотные соли общей формулы (1), содержащие в положении «5» заместитель и полученные реакцией дегидратации соответствующих 5-оксисоединений.

Предлагаемый способ получения кислотных солей инденопиридинов общей формулы (I) — C. Í вЂ” СН вЂ” (СН2) — R 2 тт

1 -3

1 где Rl — водород, низший алкил, СI, Br или, Ь „

R — CN, — СООТГ,; — CON

Ro где 14 и 14 — водород, низший алкил или остаток гетероцикла N (СН2) „— вместе с атомом азота образуют гетероциклическую кольцевую систему с 5 — 7 кольцевыми членаМи;

Кз и R< — водород или низший алкил; n=O, 1,2 или 3, заключается во взаимодействии соединений общей формулы (11) 5 ОН где Ri — R4 имеют указанные значснпя, с сильными минеральными (например, серной и соляной) или органическими (например, бензолсульфокислотой) кислотами с последующим выделением целевых продуктов известными способами. Полученные соединения, по сравнению с известными, обладают новыми фармакологическими свойствами.

Под термином «низшпй алкил» для радика15 лов Rt, R> и R> подразумеваются алкпльныс остатки, содержащие 1 — 4 атома углерода, а для радикалов R5 и R6 — 1 — 6 (предпочтительно 1 — 3) атомов углерода, Соединения формулы (I) являются устойчп20 выми в виде солей. В виде же свободных оснований они легко изомеризуются путем миграции двойной связи из положения 4а — 5а в положение 4а — 4b.

Поэтому для дегидратации предпочтительно

25 используются сильные кислоты или их хлорнды, бромиды илп йодпды.

Но эти галоидные производные кислот не рекомендуется использовать в случае, когда

К является группой — СООН, так как это

30 приводит к превращению ее в СОН. Наиболее

383293

Компоненты

Температура плавления гидрохлорида, С (с разложением) Пример

Rs

H

Хло р

Метил

Этил

Н

Н

Н

Н

235 †2

235 — 238

234 †2

243 †2

255 †2

150 †1

190 †1

225 †2

9

11

12

13

14

COOH

СООН

СООН

СООН

СООН

СООН

COOH

СООН

СООН

Н

Н

Н

Н

Н

СН, СН3

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

СН3 пригодны минеральные кислоты, например соляная, серная, бромистоводородная и т. д., или органические сульфокислоты, например бензолсульфокислота, метансульфокислота и т. д.

В качестве галоидокислот можно использовать, например, тионилхлорид. Реакцию осуществляют взаимодействием соединения формулы (Н) в подходящем инертном растворителе с крепкими кислотами или их галоидпроизводными в течение 1 мин — 24 час, преимущественно 15 мин — 2 час при температуре от комнатной до температуры кипения смеси.

Пример 1. 2-(2-карбометоксиэтил)-1,3,4,9Ьтетрагидро-2(2Н)-индено - (1,2-c) - пиридингидрохлорид.

10 г (2- (2-карбометоксиэтил) -1,3,4,4а,5,9bгекса-гидро-5-окси-2 (2Н) -индено- (1,2-с) -пиридина в течение 2 час в 100 мл метанола нагревают до кипения, вводя хлористый водород.

Затем выпаривают в вакууме и перекристаллизовывают остаток, сначала из смеси ацетона и простого эфира, затем два раза из метанола. Полученное соединение плавится при

183 — 185 С (с разложением).

П р и м ер 2. Аналогично примеру 1 можно получить соединение, где RI, Йз и R4 — водород; R> — СОО СлН5, n=0. Температура плавления полученного гидрохлорида 176 — 178 С (с разложением).

Пример 3. 2-(2-карбоксамидоэтил)-1,3,4,9bтетрагидро-2(2Н)-индено- (1,2-с)-пиридин-гидрохлорид.

В раствор 17,9 г 2- (2-карбоксамидоэтил)1,3,4а,5,9b-гексагидро — 5-окси - 2(2Н) - индено(1,2-с)-пиридина в 350 мл хлороформа прикапывают 10 мл тионилхлорида.

Смесь кипятят в течение 30 мин с обратным холодильником, причем сначала растворяется выделившаяся смола, затем раствор выпаривают в вакууме и остаток кипятят с 150 мл изопропанола. После охлаждения отфильтровывают полученное соединение и два раза перекристаллизовывают его из метанола. Т. пл.

224 — 226 С (с разложением) .

Пример 4. 2- (2-карбоксиэтил)-1,3,4,9b-тетрагидро-2(2Н)-индено- (1,2-с)-ггиридин — гидро— хлорид.

10 г 2- (2-карбоксиэтил) -1,3,4,4а,5,9b-гексагидро-5-окси-2 (2Н) -индено - (1,2-с) - пиридип5

35 пропионовой кислоты в течение 15 мин варят при обратном потоке с 100 лгл 2 н. соляной кислоты. Полученное соединение охлаждают, отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Т. пл. 285 — 287 С (с разложением).

Пример 5. 2-(2-иианоэти,г)-1,3,4,9b-тетрагидро-2(2Н)-индено-(1,2-c)-nupuduH;гидрохло— рид.

Раствор 10 г 2-(2-цианоэтил)-1,3,4,4а,9b-гексагидро-5-окси-2 (2Н) -индено- (1,2-с) - пиридина в 100 мл 2 н. соляной кислоты в течение 15 мин кипятят с обратным холодильником. Затем выпаривают в вакууме, дополнительно выпаривают этаполом, а остаток два раза перекристаллизовывают из этанола. Полученное соединение плавится при 297 — 300 С (с разложением) .

Пример 6. 2-(2-карбоксиметиламидоэтил)1,3,4,9b-тетрагидро-2(2Н)-индено-(1,2-с)-пиридин-гидрохлорид.

Раствор 12 г 2- (2-карбоксимстнламидоэтил)1,3,4,4а,5,9b-гексагидро-5-окси -2 (2Н) — ипдено(1,2-с)-пиридина в 120 мл 2 и. соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин. Затем охлаждают, подщелачивают твердым карбонатом натрия и несколько раз экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом нагния и выпаривают. Остаток растворяют в ацетоне, а раствор подкисляют с эфирным раствором хлористого водорода. Через некоторое время выкристаллизовывается полученное соединение. Оно плавится после перекристаллизации из ацетона при 186—

188 С (с разложением) .

Пример 7. 2-(2-карбоксиэтнл)-1,3,4,9b-тетрагидро-2(2И)-индено- (1,2-с)-пиридин — гидро— хлорид.

Раствор 20 г сырого 2-(2-карбометокснэтнл)1,3,4,4а,5,9b-гексагидро-5-окси- 2 (211) — индепо(1,2-c)-пиридина в 200 мл 2 н. соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 20 мин. Полученное eoe;,öïåíèå охлаждают, отфильтровывают и псрекристаллизовывают из воды. Т. пл. 285 — 287 С (с разложением).

Получение аналоги шо примеру 7 соединений формулы (I) приведено в табл. 1.

383293

Таблица 2

Компоненты

Температура плавления гидрохлорида, С (с разложением) Пример

R, Rs

255 †2

190 †1

225 †2

СООН

С0ОН

СООН

Метил

23

Мет л

g- СН СН (СН о)„- B2

НЗ R4 — СН (Н вЂ” (СН2)п

R3 Н4 (П) ОН

Для переработки реакционной смеси в примерах 15 и 16 полученный раствор выпаривают до сухого состояния, а остаток перекристаллизовывают.

Пример 17. 2-(2-карбометоксиэтплц 1,3,4,9b-тетрагидро-2(2Н)-индено- (1,2-с)-пиридин-гидрохлорид.

Раствор 9,5 г 2-(2-карбоксиэтил)-1,3,4,9bтетра-гидро-2-(2Н) -индено - (1,2-с) — пиридии гидрохлорида, полученного в примере 4, в 10

150 мл метанола в течение 2 час кипятят с обратным холодильником, вводят хлористый водород. Затем сгущают приблизительно до

25 мл и после охлаждения отфильтровывают полученное соединение. Оно плавится после 15 перекристаллизации из метанола при 183—

185 С (с разложением).

П р и мер 18. Аналогично примеру 17 можно получить соединение, где Кг Кя и Кз — водород; Кя — СОО С2Н5, п=О. Точка плавления полученного гидрохлорида 176 — 178 С (с разложением) .

Пример 19. 2-(2-карбометоксиэти,г)1,3,4,9b-тетрагидро-2(2Н)-индено- (1,2-с) -ггиридин-гидрохлорид.

Указанное соединение можно получать аналогично примеру 17, если вместо 2-(2-карбоксиэтил) — 1,3,4,9b — тетрагидро — 2(2Н) - индено(1,2-с) -гидрохлорида применять 2- (2-карбоксиэтил) -1,3,4,4а,5,9b-гексагидро-5-окси-2- (2Н)ипдепо-(1,2-с)-пиридин. Т. пл. гидрохлорида

183 — 185 С (с разложением).

Пример 20. 2-(2-карбоксиэтил)-1,3,4,9bтетрагидро-2(2Н)-индено- (1,2-с)-пиридин-гидрохлорид 35

Указанное соединение можно получить, если 2- (2-цианоэтил) -1,3,4,4а,9b-гекса гидро-5-окси-2 (2Н) -индено-(1,2-с)-пиридин или 2- (2-цианоэтил) -1,3,4,9b - тетрагидро — 2(2Н) - индено(1,2-с)-пиридин-гидрохлорид, полученный в 40 примере 5, в течение 2,5 час варить с 5 н. соляной кислотой, а реакционную смесь переработать аналогично примеру 7. Т. пл. гидрохлорида 285 †2 С (с разложением).

Аналогично примеру I, исходя из соответст- 45 вующих 2- (2-цианоэтил) -1,3,4,4а,5,9b-гексагидро-5-окси-2 (2Н) -индено- (1,2-с) -пир идинов, можно получать также соединения, приведенные в табл. 2.

Пример 24. 2-(2-карбокспэтпл)-1,3,4,91гтетрагпдро-2(2Н)-индено- (1,2-с) -п придан-гпдрохлорид.

Исходя из 2- (2-карбоксимидоэтил)1,3,4,4а,5,9b-гексагидро-5-окси-2(2Н) - иидено(1,2-с) -пиридииа или 2- (2-карбоксзмидоэтил)1,3,4,9b-тетрагидро-2 (2Н) -индено- (1,2-с) -пиридина-гидрохлорида, аналогично примеру 20 можно получать указанное в заглавии соединение. Т. пл. гидрохлорида 285 — 287 С (с разложением) .

Предмет изобретения

Способ получения кислотных солей ииденопиридииов общей формулы (1) где Ri — водород, низший алкил, СI, Вг или -; .К, Кя — CN, — COOR;„— CON

, К5 и Ка водород, низшии алеил или Остаток гетероцикла N(CI4>) „— вместе с атомом азота образуют гетероциклическую кольцевую систему с 5 — 7 кольцевыми членами;

Кз и Rf — водород или низший алкил; п=О, 1,2 или 3, отлияаюгггийся тем, что соединение общей формулы (11) где R>, R, Кз, R< и и имеют указанные значения, обрабатывают крепкими минеральными или органическими кислотами, например серной, соляной или бензолсульфокислотой, или их галоидпроизводиыми, например тионилхлоридом, с последующим выделением целевого продукта известными способами.