Патент ссср 385438

 

О П И С А Н И Е 385438

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 19.||1.1971 (№ 1631737/1700832/23-4) М. Кл. С 07d 5/44

С 07d 63,24

Приоритет 20.Ш.1970, № 4256/70, Швейцария

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано 29.Ч.1973. Бюллетень № 25

УДК 547.728.2.547.736 (088.8) Дата опубликования описания 26.XII.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Йорг Фрей (Швейцария), шарле Й. Морел (Ш.вейцария) и Оскар Ваккер (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ АРИЛОКСИАЛКАНОВЪ|Х

ИЛИ АРИЛТИОАЛКАНОВЪ|Х КИСЛОТ

R, х-с-сомн, !

Н н, Y

1 Изобретение относится к способу получения новых соединений — амидов арилоксиал кановых или арилтиоалкановых кислот формулы 1 где R< — алкил с 1 — 14 атомами углерода или циклоалкил с 5 — 7 атомами углерода

R> — атом водорода или метил;

Х и Y — независимо друг от друга атом кислорода или серы.

Эти соединения обладают ценными фармакологическими свойствами.

Способ основан на широко известной в органическом синтезе реакции получения амидов взаимодействием нптрилов с водой.

Предлагаемый способ заключается в том, что нитрил формулы II где К„|4, Х и Y имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с водой и выделяют целевой продукт обычными приемами.

5 Взаимодействие нитрила формулы II с водой можно проводить различными способами.

Один из вариантов предлагаемого способа заключается в том, что нитрил формулы II растворяют в сильной минеральной кислоте, например серной, содержащей достаточное для образования амида;количество воды, после чего раствор перемешивают 0,5 — 1 «ас при

20 — 60 С. Взаимодействие можно проводить в присутствии растворителя, например простого эфира или тетрагидрофурана.

Другой вариант состоит в том, что нитрил формулы II растворяют во влажпом простом эфи ре и затем пропускают газообразный хлористый водород или нитрил формулы 11 подвергают взаимодействию с перекисью водорода в присутствии щелочи. Реакцию осуществляют в водной среде, содержащей достаточное для растворения нитрила формулы II количество смешиваемого с водой органичес,кого растворителя, например низшего алканола. Можно также нитрил формулы II сначала

385438 йеревести в гидрохлорид имидоалкилового эфира растворением в безводном низшем алканоле и пропусканием хлористого водорода, а затем нагреванием до 80 — 130 С, предпочтительно до 90 — 100 С, расщепить его на амид формулы I и алкилхлорид.

Исходный цитрил общей формулы II получают взаимодействием соли щелочного металла соединения формулы III где Х и Y имеют указанные выше значения, с нитрилом о.-галогеналканкарбоновой кислоты общей формулы IV

R, l

А — С вЂ” CN !

Rs где Rr и R имеют указанные выше значения;

А — атом галогена, например хлора или брома.

Взаимодействие проводят предпочтительно в растворителе или,разбавителе, таком, как низший алкацол, например этанол, или в растворителе, не содержащем оксигрупп, таком, как N, N-диметилформамид, Х, Х-диметилацетамид или триамид N, N, N, N, К", N"-гексамет илфосфорной кислоты.

Реакцию осуществляют при 50 — 150 С, предпочтительно при точке кипения растворителя.

Щелочные соли соединения формулы III можно получить, например, действием алкоголята щелочного металла или его гидроокиси, гидрида, амида на это соединение.

Соединения формулы III, содержащие окси-или тиогруппу в положении 2, также б, 7, 8, 9-тетрагидродибензотиофен, содержащий в положении 3 окси-ил и тиогруппу, и б, 7, 8, 9 - тетрагидродибензофуpair-2-тиол являются новыми.

Соединения формулы III можно получить различными способами.

П р,и м е р 1. Раствор 1,1 г (4,0 ммоль) нитрила 2-(6, 7, 8, 9-тетрагидродибензофуран2-илокси)-гептановой кислоты в 40 мл аосолютного хлороформа и 2 мл абсолютного метанола, находящийся в,круглодонпой колбе, снабженной мешалкой, сушильной трубкой с едким кали и термометром, насыщают сухим хлористым водородом при перемешивании в течение 10 мин при 5 — 8 С, а затем перемешивают 4 час при комнатной температуре. Далее реакционный раствор выпаривают в вакууме и оставшийся маслянистый остаток с целью удаления образовавшегося метилхлорида нагревают до 90 С примерно 3 мин. Полученный твердый остаток перекристаллизовывают дважды из этанола при добавлении активированного угля. Получают чистый 2-(6, 7, 8, 5

9-тетрагидродибензофуран-2-илокси) - гептанамид в виде белых игл, т. пл. 145 — 146 С.

Аналогично получают:

2-(6, 7, 8, 9-тетрагидродибензофуран-2-илокси) -октанамид, т. пл. 130 — 131 С (из смеси этанол-вода), из 3,11 г (10,0 ммоль) нитрила

2- (6, 7, 8, 9-тетрагидродибензофуран-2-илокси) -октановой кислоты;

2- (6, 7, 8, 9-тетрагидродибензофуран-2-илокси)-пропионамид из 1,21 г (5,0 ммоль) нитрила 2-(б, 7, 8, 9-тетрагидродибензофуран-2-илокси) -пропионовой кислоты;

2- (6, 7, 8, 9-тетрагидродибензофуран-2-илокси) -додеканамид, т, пл. 112 — 112 5 С (из этанола), применяя 1,84 г (5,0 ммоль) нитрила 2- (6, 7, 8, 9-тетратидродибензофуран-2-илокси) -додекановой кислоты;

2-(6, 7, 8, 9-тет рагидродибензофуран-3-илокси)-октанамид, т. пл. 140 — 141 С (из этанола), из 3,11 г (10,0 миоль) нитрила 2-(6, 7, 8, 9-тетрагидродибензофуран - 3-илокси) - октановой кислоты;

2-(6, 7, 8, 9-тетрагидродибензофуран-2-илокси)-додеканамид, т. пл. 131,5 †1,5 С (из сложного эфира уксусной кислоты), применяя

1,84 г (5,0 ммоль),нитрила 2-(6, 7, 8, 9-тетрагидродибензофуран 3-илокси) - додекановой кислоты;

2-(6, 7, 8, 9 - тетрагидродибензофуран-2илтио)-октанамид, т. пл. 135 †1 С (из этанола), используя 1,64 г (5,0 ммоль) нитрила

2-(6, 7, 8, 9-тетратидродибензофурац-2-илтио)октановой кислоты;

2- (б, 7, 8, 9-тетрагидродибензофура -3-илтио)-октанамид, т. пл. 107,5 — 109 С (из смеси этанол — вода), из 1,64 г (5,0 ммоль) нитрила

2-(6, 7, 8, 9-тетрагидродибензофуран-3-илтио)октановой кислоты.

Применяемый в качестве исходного продук. та нитрил 2-(6, 7, 8, 9-тетрагидродибензофуpair-2-илокси) -гептановой кислоты можно получить следующим образом, К раствору 0,46 г (20 ммоль) натрия в 30 мл абсолютного этанола, находящемуся в круглодонной колбе с обратным холодильником, капельной воронкой, сушильной трубкой с едким кали, мешалкой,и газовводной трубкой, прибавляют в присутствии азота 3,76 г (20 ммоль) б, 7, 8, 9-тетрагидродибензофуран-2-ола, K no. лученному раствору 6, 7, 8, 9-тетрагидродибензофуран-2-олата натрия прикапывают при перемешивании 3,8 г (20 ммоль) нитрила 2-бромгептановой,кислоты и кипятят 3 час с обратным холодильником. Охлажденную реакционную смесь выпаривают в вакууме и остаток об. рабатывают смесью вода — простой эфир. После ,промывания водой до рН 7и,высушивания при помощи сульфата магния эфирный раствор выпаривают; при этом получают 6,0 г коричневого масла. Сырой нитрил 2-(б, 7, 8, 9-тетрагидродибензофуран 2-илокси) -гептановой кислоты, загрязненный главным образом 6, 7, 8, 9-тетрагидродибензофуран-2-олом, очищают хроматографией ira колонке (нейтральный силикагель Мерк, 0,05 — 0,2 мм, растворитель—

385438 бензол). Бензольные фракции, содержащие нитрил, соединяют и выпаривают. После высушивания в глубоком вакууме получают чистый нитрил 2-(6, 7, 8, 9-тетрагидродибензофуран-2-илокси)-гептановой кислоты в виде желтого масла, п, о 1,5395.

Аналогично получают: нитрил 2- (6, 7, 8, 9-тетрагидродибензофуран2-илокси)-октановой кислоты,*п 1,5355, при10 меняя 15,1 г (80 ммоль) 6, 7, 8, 9-тетрагидродибензофуран-2-ола и 16,32 г (80 ммоль) нитрила 2-бромоктановой кислоты; нитрил 2-(6, 7, 8, 9-тетрагидродибензофуран2-илокси) -додекановой кислоты из 15,1 г (80 ммоль) 6, 7, 8, 9-тетрагидродибензофуран2-ола и 20,8 г (80 ммоль) 2-бромдодекановой кислоты; питрил 2-(6, 7, 8, 9-тетрагидродибензофуран2-илокси)-пропионовой кислоты из 15,1 г (80 ммоль) 6, 7, 8, 9-тетрагидродибензофуранг0

2-ола и 11,7 г (80 ммоль) 2-бромпропионовой кислоты; нитрил 2-(6, 7, 8, 9-тетрагидродибепзофуран3-илокси)-октановой кислоты, пааво 1,5366, используя 7, 52 г (40 ммоль) 6, 7, 8, 9-тетрагидродибензофуран-2-ола и 8,16 г (40 ммоль) нитрила 2-бромоктановой кислоты; нитрил 2-(6, 7, 8, 9-тетрагидродибензофуран3-илокси) -додекановой кислоты из 15,1 г (80 ммоль) 6, 7, 8, 9-тетрагидродибензофуран3-ола и 20,8 г (80 лмоль) 2-бромдодекановой кислоты; нитрил 2-(6, 7, 8, 9-тетрагидродибензофуран3-илтио)-октановой кислоты, п 1,5645, применяя 6,92 г (33,8 ммоль) 6, 7, 8, 9-тетрагидродибензофуран-2-тиола и 6, 9 г (33,8 лмоль) нитрила 2-бромоктановой кислоты; нитрил 2- (6, 7, 8, 9-тетрагидродибензофурап3-илтио) -октановой кислоты, п о 1,5704, ис- 40 пользуя 4,08 г (20 ммоль) 6, 7, 8, 9-тетрагичродибензофуран-3-тиола и 4,1 г (20 ммоль) нитрила 2-бромоктановой кислоты;

Исходный 6, 7, 8, 9-тетрагидродибензофуран2-ол можно получить следующим образом. 45

К раствору 46,6 г (0,264 моль 2-бромциклогексанона в 130 мл абсолютного толуола, находящемуся в трехгорлой круглодонной колбе с термометром, смесителем и обратным холодильником, прибавляют порциями 36,7 г 50 (0,25 моль) натриевой соли гидрохинонмонометилового эфира; при этом температура повышается с 25 до 50 С. Полученное желтое тесто нагревают 2 час с обратным холодильником, причем натриевая соль гидрохинонмо- 55 нометилового эфира постепенно растворяется ,и одновременно осаждается бромид натрия.

Охлажденную смесь растворяют в 700 мл эфира, эфирный раствор промывают 15%-ным раствором едкого кали (4)(50 мл) и водой, 60 затем сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Получают 2-(4-метоксифенокси)-циклогексанон в виде желтого масла. После двукратной перекристаллизации из смеси

:эфир — гексан получают чистый 2-(4-метокси- 65 фенокси)-циклогексанон в виде светло-желтых игл, т. пл, 77 — 79 С.

К 40 мл фосфорной кислоты (d=1,71), находящейся в круглодонной колбе со смесителем, прибавляют порциями 4,0 г (18,0 ммоль)

2-(4-метоксифенокси) -циклогексанона и полученный зеленый раствор нагревают 2,5 час до

105 С. При этом раствор окрашивается в красно-коричневый цвет и одновременно выделяется почти бесцветное масло.

Охлажденную реакционную смесь выливают на лед и экстрагируют дважды (всего

200 мл) эфиром. Затем эфирный раствор промывают 1 н. раствором едкого на ра и водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Получают 2-метокси-6, 7, 8, 9-тетрагидродибснзофуран в виде коричневого масла, которое перегоняют дважды в трубке с шаровым расширением при 0,005 лл рт. ст, и

80 — 100 С. Полученный чистый 2-мстокси-6, 7, 8, 9-тетрагидродибензофуран представляет собой бесцветное масло, п 1,5783.

iB круглодонной колбе с обратным холодильником и сушильной трубкой с едким кали нагревают 3,0 г (14,85 ллоль) 2-метокси-6, 7, 8, 9-тетрагидродибензофурана с 20,0 г гидрохлорида пиридина в течение 2 час 45 мин до

170 С при перемешивании. Горячую реакционную массу выливают на смесь 200 г льда и

100 мл 1 н. соляной кислоты и перемешивают еше 30 мин. Осаждающийся в виде белых кристаллов 6, 7, 8, 9-тетрагидродибензофуран -2ол отсасывают на нутче и промывают холодной водой до нейтральной реакции промывной воды. После сушки в глубоком вакууме получают чистый 6, 7, 8, 9-тетрагидродибензофуран-2-ол в виде белого порошка, т. пг..

106 †1 С, Применяемый в качестве исходного вещества 6, 7, 8, 9-тетрагидродибензофуран-3-ол можно получить следующим образом.

В раствор 382,0 г (2,16 моль) 2-бромциклогексанона в 825 мл абсолютного .i.îëóîëà, находящийся в трехгорлой круглодонной колбе с термометром, мешалкой и обратным холодильником, вводят порциями 300,0 г (2,05 моль) натриевой соли резорцинмонометилового эфира; при этом температура повышается с 25 до 60 С. Полученную желтую кашу нагревают 2 час до температуры кипения, причем натриевая соль сложного резорцинмонометилового эфира постепенно растворяется и одновременно осаждается бромид натрия.

Охлажденную реакционную смесь обрабатывают смесью простой эфир — вода, эфирную фазу отделяют н промывают 15%-ным раствором едкого кали (4 500 мл) и водой, затем сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Получают сырой 2- (3-метокси.фенокси)-циклогексанон в виде желтого масла, а после двукратной перекристаллизации из омеси простой эфир — гексан — чистый 2-(3метоксифенокси)-циклогексанон в виде слабожелтых кристаллов, т. пл, 72,5 — 73 С, Некри385438 хлорид натрия. После охлаждения раствор выпаривают в вакууме и оставшееся коричневое масло обрабатывают смесью простой эфир — вода. Фазу простого эфира промывают несколько раз холодным разбавленным раствором едкого натра и водой, затем Bblc) 60 сталлизующиеся маточные растворы можно в дальнейшем обрабатывать, как указано выше.

B круглодонной колбе с мешалкой 134,0 г (0,61 моль) 2-(3-метоксифенокси) -циклогсксанона вносят порциями в 1340 мл фосфорной кислоты (d=1,71) и полученный зеленый раствор нагревают 2 час до 105 С. Охлажденную реакционную смесь выливают на лед и экстрагируют простым эфиром. Эфирный раствор промывают 1 н. раствором едкого натра и водой, высунгнвают над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Образуется смесь 3- и 1метокси-6, 7, 8, 9-тетрагидродибензофурана в виде коричневого масла, которое перегоняют при О, 005 мм рт. ст. и 99 — 108 С. Получают бесцветное масло, содержащее по данным

ЯМР-спектра кроме З-метокси-6, 7, 8,9-тетрагидродибензофурана около 8% 1-метокси-6, 7, 8, 9-тетрагидродибензофурана, которое далее можно обрабатывать без очистки.

В круглодонной колбе с обратным холодильником и сушильной трубкой с едким кали нагревают 129,1 г (0,64 моль) полученной выше смеси 3- и 1-метокси-6,7,8,9-тетрагидроднбензофурана с 401,1 г пиридингидрохлорида в течение 2 час 45 мин при перемешивании до

170 С. Горячую реакционную смесь выливают на смесь 800 г льда и 400 мл 1 н. соляной кислоты и перемешивают 30 мин. Осажденное масло экстрагируют простым эфиром и эфирный раствор концентрируют; при охлаждении кристаллизуется сырой 6, 7, 8,9-тетрагидродибензофуран-3-ол. Последний отсасывают и крнсталлизуют еще дважды из смеси простой эфир — бензин. Получают чистый 6,7,8,9-тетрагидродибепзофуран-3-ол в виде светло-желтых кристаллов, т. пл. 105 †1 С; 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-1-ол остается в маточных растворах.

Исходный 6,7,8,9,-тетрагидродибензофуран2-тнол можно получить следующим образом.

К раствору 1,88 г (10,0 ммоль) 6,7,8,9-тетрагидродибснзофуран-2-ола в 10 мл диметилформамида, находящемуся в круглодонной 4> колбе с обратным холодильником, мешалкой, сушильной трубкой с едким кали, термометром и газовводной трубой, прибавляют небольшими порциями в присутствии азота

0,48 г (10,0 ммоль) 50%-ной дисперсии гидрида натрия. Через 30 мин, когда закончится выделение водорода, образовавшуюся темнокоричневую суспензию охлаждают до 10 С и прибавляют к ней 1,65 г (13,0 ммоль) хлорангидрида диметилтиокарбаминовой кислоты.

При этом температура сразу повышается до

18 С, Затем при перемешивании смесь нагревают еще 1 час до 80 С; при этом из раствора, ставшего светло-коричневым, выпадает шивают над сульфатом магния и выпаривают.

Получают сырой сложный 0-(6,7,8,9-тстрагидродибензофуран-2-ил) -эфир диметилтиокарбаминовой кислоты в виде желто-коричневого масла, который хроматографируют на колонке (силикагель Мерк, 0,05 — 0,2 мм, растворитель — смесь бензол — сложный уксусны и эфир, 9: 1). После выпаривания чистых фракций их дважды перекристаллизовывают из водного метанола при добавлении активированного угля. Получают чистый сложный

0- (6,7,8,9-тетр а гидр одибензофур а н-2-ил) -эфир диметилтиокарбаминовой кислоты, т. пл. 129—

131 С, В круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой и газовводной трубкой, нагревают 9,6 г (35 ммоль) сложного 0-(6,7,8,9тетрагидродибензофуран - 2-ил) эфира диметилтиокарбаминовой кислоты в течение

3 5 час при перемешивании и 280 — 295 С в присутствии азота. Полученное темно-коричневое масло можно в дальнейшем обрабатывать, как указано выше. Если это необходимо, то его очищают хроматографией на колонке (силикагель Мерк, 0,05 — 0,2 мм, растворитель — смесь бензол — сложный уксусный эфир, 9: 1). Чистые фракции соединяют и выпаривают. После двукратной перекристаллизации из водного метанола получают чистый сложный S-(6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-ил) -эфир диметилтиокарбаминовой кислоты, т. пл. 73 — 74 С.

В круглодонной колбе с обратным холодильником, мешалкой, сушильной трубкой с едким кали и газовводной трубой кипятят с обратным холодильником раствор 3,0 г (11,0 ммоль) сложного S- (6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-ил) -эфира диметилтиокарбаминовой кислоты (сырье) в 18,8 мл 10%-ного раствора едкого натра и 60 мл мета иола в течение 3,5 час в присутствии азота. После охлаждения метанол выпаривают в вакууме, остаток подкисляют 2 н. соляной кислотой и экстрагируют простым эфиром. Промыв эфирный раствор водой до получения рН 7 и высушив над сульфатом магния, его еще раз выпаривают. Получают сырой 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-тиол в виде желтого масла, .которое хноматографируют на колонке (силикагель Мерк, 0,05 — 0,2 мм, растворитель — смесь бензол — сложный уксусный эфир, 9: 1). Чистые фракции соединяют и вы паривают. После перекристаллизации из водного этанола получают 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-тиол в виде слабо-желтых кристаллов, т, пл. 44,5 — 46 С.

Исходный продукт 6, 7, 8, 9-тетрагилродибензофуран-3-тиол получают также, как и 6, 7, 8, 9-тетрагидродибензофуран-2-тиол.

Для этого сначала из 22,6 г (0,12 моль) 6, 7, 8, 9-тетрагидродиоензофуран-3-ола и 19,8 г (0,16 моль) хлорангидрида диметилтиокарбаминовой кислоты получают сложный 0-(6, 7, 8, 9-тетрагидродибензофуран-3-ил) -эфир диметилтиокарбаминовой кислоты, т. пл, 158 — 159 С

385438

10 (из сложного уксусного эфира). Затем 19,0 г (0,69 ммоль полученного соединения превращают в сложный S-(6, 7, 8, 9-тетрагидродибензофуран-3-ил) -диметилтиокарбаминовой кислоты, т. пЛ, 102 — 103 С (из смеси этанол — вода), а далее из 11,75 г (42,0 ммоль) сложного S-(6, 7, 8, 9-тетрагидроднбензофуран-3-ил)эфира диметилтиокарбаминовой,кислоты получают б, 7, 8, 9-тетрагидродибензофуран-3-тиол, т. пл. 73 — 74 С (из смеси метанол — вода).

Пример 2. Через холодный, как лед, раствор 1,40 г (4,28 ммоль) нитрила 2-(6, 7, 8, 9тетрагидродибснзотиофен-2-илокси) - октановой кислоты в 80 мл абсолютного хлороформа и 4 мл абсолютного метанола пропускают сухой хлористый водород до насыщения, следя за тем, чтобы температура не превышала 5 С.

Реакционную смесь выдерживают еще 4 час при перемешивании при комнатной температуре, после чего выпаривают в вакууме. Маслянистый остаток нагревают еще 10 мин в ва кууме, создаваемом водоструйным насосом, до 90 С. Затем отделяют метилхлорид путем вспенивания. Целевой продукт выпадает в виде кристаллов. После перекристаллизации из метанола получают 2-(6, 7, 8, 9-тетрагидродибензотиофен - 2-илокси) - октанамид, т. пл.

116 — 117 С (из метанола).

Аналогично получаю ".

2-(6, 7, 8, 9-тетрагидродибензотиофен-3-илокси) - октанамид, т. пл. 142 — 143 С (из смеси ацетон — гексан), применяя 1,50 г (4,58 ммоль) нитрила 2- (6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-3илокси) -октановой кислоты;

2-(6, 7, 8, 9 - тетрагидродибензотиофеп-2илтио)-гептанамид, т. пл. 150 †1,5 С (из метанола), используя 1,25 г (3,80 ммоль) нитрила 2-(6, 7, 8, 9-тетрагидродибензотиофен-2-илтио) -,гептановой кислоты;

2-(6, 7, 8, 9 - тетрагидродибензотиофен - 3илтпо)-октанамид, т.;п.ч. 106 — 109 С (из метанола), из 1,72 г (5,0 ммоль) нитрила 2-(6,7,8, 9 -тетрагидродибензотиофен-3-илтио) - октановой кислоты.

Используемый в качестве исходного продукта нитрил 2- (б, 7, 8, 9-тетрагидродибензотиофен-2-илокси) -окта новой кислоты можно получить следующим образом.

К раствору 1,47 г (63,7 ммоль) натрия в

120 мл абсолютного этанола прибавляю г

13,0 г (63,7 ммоль) 6, 7, 8, 9-тетрагидродибензотиофен-2-ола, а затем при перемешивании и введении азота быстро при капывают 13,0 г (63,7 ммоль) нитрила 2-бромоктановой кислоты в 50 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь кипятят 5 час с обратным холодильником и выпаривают в вакууме. Растворенный в воде остаток экстрагируют простым эфиром. Эфирную фазу промывают водой до нейтральной реакции, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Для очистки продукт-сырец хроматографируют на колонке (силикагель Мерк, 0,05 — 0,2 мм, элюент — смесь бензол — гексан, 2:1). Получают нитрил 2-(6, 7, 8, 9 - тетрагидродибензотиофен-2-илокси)октановой кислоты в виде желтоватого масла, п о 1,5657.

Аналогично из 6,13 г (30,0 ммоль) б, 7, 8, 9 - тетрагидродибензотиофен - 3-ола и 6,13 г (30,0 ммоль) нитрила 2-бромоктановой кислоты получают нитрил 2-(6, 7, 8, 9-тетрагидродибензотиофен-3-илокси) - октановой кислоты, и р 1,5657, из 2,20 г (10,0 дтоль) б, 7, 8, 91О тетрагидродибензотиофен- 2 -тиола и 1,90 г (10,0 ммоль) нитрила 2-бромгептановой кислоты — нитрил 2-(6, 7, 8, 9-тетрагидродибензотиофен-2-илтио)-гептановой кислоты, и р 1,6017, 20 а из 2,20 г (10,0 ммоль) 6, 7, 8, 9-тстрагидроднбензотиофен-3-тиола и 2,04 г (10,0 ммоль) нитрила 2-бромоктановой кислоты — нитрил 2{б, 7, 8, 9-тетрагидродибензотиофен-3-илтио)октановой кислоты, про 1,5972.

Исходный продукт 6, 7, 8, 9-тетрагидроди20 бензопиофен-2-ол можно получить следующим образом.

12 г (50,78 ммоль) 2-(n-метоксифепилтио)циклогексанона вводят при перемешивании и введении азота в 120 мл концентрировзнн Jé фосфорной кислоты (d= 1,71). Реакционную смесь нагреваю до 85 С и при этой температуре перемешивают 14 час. После охлаждения до комнатной температуры смесь вылива|от на лед и экстрагируют простым эфиром. Соединенные фазы простого эфира промывают 2 и. натриевым щелоком и водой, высушивают над натрием и выпаривают в вакууме. Кристаллическое сырье очищают хроматографией на колонке (силикагель

Мерк, 0,05 — 0,2 мм, элюент — смесь бензол— гексан). Получают чистый 2-метокси-б, 7, 8, 9-тетрагидродибензотпофен, т. пл. 85 С (из гексана).

К 3,5 г (16,03 ммоль) полученного соеди4О пения прибавляют 28 г (0,24 моль) расплавленного пиридингидрохлорида. Находящуюсяюся под азотом реакционную смесь перемешивают 2 час при 160 — 165 С и после охлаждения растворяют в смеси 2 н. соляная киспо4> та — простой эфир. Соединенные экстракты простого эфира промывают до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Кристаллическое сырье очищают хроматографией на колонке (силикагель Мерк, 0,02 — 0„5 мм, элюирование бензолом и смесью 6ензол — сложный уксусный эфир. 9: 1). Фракции, содержащие целевой продукт, выпаривают и перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен—

55 тексан. Полученный 6, 7, 8, 9-тетрагидродибензотиофен-2-ол плавится при 113 — 114 С.

Исходный 6, 7, 8, 9-тетрагидродибензотиофен-3-ол можно получить следующим образом.

60 К раствору 23,0 г (1 моль) натрия в 700 мл абсолютного этанола прибавляют при перемешивании и введении азота 140,2 г (1 моль) м-метокситиофенола, а затем в течение

15 мин прикапывают 177,0 г (1,0 моль) 2-бром65 циклогексанона; при этом реакционная

385438 смесь нагревается. Далее смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 час, после чего этанол выпаривают в вакууме и остаток растворяют в смеси вода — простой эфир. Промытый водой до нейтральной реакции и высушенный над сульфатом натрия экстракт простого эфира выпаривают. Для очистки сырье фракционируют в глубоком вакууме (колонна Вигре 20 см). Получают

2 - (м - метоксифенилтио) - циклоге ксанон (т. кип. 146 — 147 С/О 15 мм рт. ст ) в виде желтого масла, n lI,5786.

118,5 г (0,5 моль) полученного соединения прибавляют при перемешивании и введении азота к 1200 мл концентрированной фосфорной кислоты (сl= 1,71). Реакционную смесь нагревают до 105 С и при этой температуре перемешивают в течение 5 час. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливают на лед и экстрагируют простым эфиром. Соединенные фазы просгого эфира промывают 2 н. натриевым щелоком и водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Очищают сырье путем хроматографии на колонке (силикагель Мерк, 0,05 — 0,2 мм, элюирование смесью бензол— гексан, 1: 3). Получают З-метокси-6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен, т. пл. 46 — 46,5 С (из метанола) . В качестве побочного продукта выделяют l-метокси-6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен, т. пл. 57 — 58 С (из метанола).

54,57 г (0,25 моль) З-метокси-6,7,8,9-тетрагидродибензотиофена прибавляют при перемешивании и введении азота к расплаву 150 г (0,77 моль) свежеперегнанного пиридингидрохлорида. Затем в течение 1,25 час смесь нагревают до 220 С и расплав вводят в смесь

400 мл 2 и. соляной кислоты и 200 г льда.

Полученное в результате экстракции смесью простой эфир — хлористый метилен (3: 1) и промывания органической фазы водой, высушивания над сульфатом натрия и выпапивзния в вакууме кристаллическое сырье фильтруют через силикагель Мерк (0,05 — 0,2 мм, элюент — смесь бензол — этилацетат, 9: 1) и перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен — гексан. Получают 6,7,8,9-тетрагид.родибензотиофен-З-ол, т. пл. 117 — 118 С (из метанола).

Применяемый в качестве исходного продукта 6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-2-тиол можно получить следующим ооразом.

К охлажденному до 5 С раствору 10,0 г (49,0 ммоль) 6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-2-ола в 50 мл абсолютного диметилформамида прибавляют порциями при перемешивании и введении азота 2,35 г (49,0 ммоль)

50 /о-ной дисперсии гидрида натрия. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре и в течение 5 мин при

80 С образование водорода заканчивается.

Затем в течение 2 мин при 5 — 10 С прикапывают 8,07 г (65,4 ммоль) хлорангидрида диметилтиокарбаминовой кислоты в 10 мл a6cv5

II5

12 лютного диметилформамида и реакционную смесь перемешивают еще 2 час при 80 С.

После охлаждения выпаривают в вакууме, остаток растворяют в воде и очень хорошо экстрагируют смесью простой эфир — хлороформ. Соединенные органические фазы промывают водой, высушивают над сульфатом магния, выпаривают и остаток очищают путем хроматографии на колонке (силикагель

Мерк, 0,05 — 0,2 мм, элюированис смесью бензол — сложный у ксусный эфир, 9:1). Получают сложный 0-(6, 7, 8, 9-тетрагилродибензотиофен-2-ил) -эфир диметилтиокарбаминовой кислоты, т. пл. 154 — 155 С (из метанола или сложного уксусного эфира) .

9,0 г (30,9 ммоль) полученного соединения расплавляют в атмосфере азота при 250 С, а затем в течение 3 мин нагревают до 350 С.

После охлаждения (воздушным потоком) желтый остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель Мерк, элюент — смесь бензол — сложный уксусный эфир, 19:1) .

Фракции, содержащие целевой продукт, соединяют и перекристаллизовывают из метанола. Получают сложный S-(6, 7, 8, 9-тетрагидродибензотиофен - 2-ил) - эфир диметилтиокарбаминовой кислоты, т. пл. 98 — 99 С (из метанола). 5,1 г (17,5 ммоль) сложного S- (6, 7, 8, 9тетрагидродибензотиофен-2 - ил) -эфир диметилтиокарбаминовой кислоты в 100 мл метанола и 80 мл 10О/о-ной натриевой щелочи кипятят с обратным холодильником при перемешивании и введении азота в течение 3 час.

Затем органический растворитель выпаривают в вакууме, остаток подкисляют 1 н. соляной кислотой и экстрагируют простым эфиром. Промытую водой и высушенную над сульфатом магния фазу простого эфира выпаривают в вакууме и остаток хроматографируют на колонке (силикагель Мерк, элюирование бензолом и смесью бензол — сложный уксусный эфир, 19:1). После перекристаллизации из смеси хлористый метилен— гексан получают 6, 7, 8, 9-тетрагидродибензотиофен-2-тиол, т. пл. 64 — 65 С, Исходный 6,7,8,9-тетрагидродибензо иофен-3-тиол можно получить также, как и

6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-2-тиол.

-Для этого сначала из 16,0 г (78,3 ммоль)

6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-З-ола и 12,95 г (104,9 ммоль) хлорангидр ида диметилтиокарбаминовой кислоты получают сложный

0- (6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-З-ил) -эфир диметилтиокарбаминовой кислоты, т. пл.

139,5 — 140 С (из метанола). Затем при 260 С и продолжительности реакции 5 час из 12,10 г (41,5 ммоль) сложного 0- (6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-3-ил) -эфира диметилтиокарбаминовой кислоты получают сложный S-(6,7, 8,9-тетрагидродибензотиофен-3-ил) -эфир д иметилтиокарбаминовой кислоты, т. пл. 98—

99 С (из метанола), а далее из 8,74 г (30,0 ммоль) сложного S-(6,7,8,9-тетрагидродибензотиофед-3-ил) -эфира диметилтиокарб385438

Предмет изоGipетения

Х и Y — независимо лорода или отличающийся тем, 15

Составитель 3. Латыпова

Редактор 3. Горбунова

Техред Т. Ускова

Корректоры: Н, Учакина н Е. Миронова

Заказ 3259/2 Изд. № 871 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

dMHH0B0H кислоты — 6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-3-тиол, т. пл. 36 — 36,5 С (из гексана).

Пример 3, 3,11 г (10,0 ммоль) нитрила

2- (6, 7, 8, 9-тетрагидродибензофуран-2-илокси)-окатановой кислоты прибавляют в смеси

50 мл этанола, 5 мл воды и 3 мл 30%-ного водного раствора перекиси водорода при

20 С к 1,0 мл 2 н. раствора едкого натра. По окончании образования кислорода реакционСпособ получения амидов арилоксиалкановых или арилтиоалкановых кислот формулы 1 где R — алкил с 1 — 14 атомами углерода или циклоалкил с 5 — 7 атомами углерода;

Rq — атом водорода или метил; ный раствор снова нагревают до 50 С в течение 30 мин и затем сильно выпаривают до небольшого объема в вакууме. Концентрат растворяют в смеси хлороформ — вода, хло5 роформную фазу промывают водой, сушат ее над карбонатом калия и выпаривают растворитель. Остаток перекристаллизовывают из смеси этанол — вода и получают 2-(6, 7, 8, 9 - тетрагидродибензофуран-2-илокси) окта10 намид, т. пл. 130 — 131 С. друг от друга атом киссе.ры, что нитрил формулы II

R, 1

Х вЂ” С вЂ” C. М

Н Rg

20 где R>, К2, Х н Y имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с водой и выделяют целевой продукт обычными при. емами.