Способ получения амидов арилоксиалкановых или арилтиоалкановых кислот12

 

в

".А. Н" И"Е

ОПИС

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскик

Содиалистическик

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №вЂ”

М. Кл. С 07d 5/44

С 07d 63/24

Заявлено 19Л11.1971 (№ 1631737/1700724/23-4) Комитет по делам изобретений и открытий при Совете ННиниотров

СССР

Приоритет 20.III.1970, № 4256/70, Швейцария

Опубликовано 29.Ч.1973. Бюллетень ¹ 25

УДК, 547.728,2 (088.8)

547.736 (088.8) Дата опубликования описания 6.VII.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Йорг Фрей, Шарлс Й. Морел (Швейцария) и Оскар Ваккер (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ.» (Швейцария) 10НД ЗтбйЕРТВВ1

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ АРИЛОКСИАЛКАНОВЫХ

ИЛИ АРИЛТИОАЛКАНОВЫХ КИСЛОТ

1хн

1н

R,0

)х-с-с-в г Н и

Изобретение относится к способу получения амидов арилоксиалкановых или арилтиоалкановых кислот общей формулы где RI — С вЂ” С"-алкил или С5 — С7-циклоалкил;

R» — водород или метил;

Х и Y — кислород или сера, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Предлагаемый способ основан н а известной реакции получения амидов аммонолизом эфиров кислот или их хлорангидридов и заключается в том, что соединение общей формулы в которой RI, R2, Х и Y имеют вышеуказанные значения,  — галоид или алкоксигруппа, обрабатывают аммиаком и выделяют целевой продукт обычными приемами.

Обработку галоидангидридов,кислот проводят при комнатной температуре, аммонолиз сложных эфиров — при более высоких температурах. Аммонолиз проводят в растворителе, напр имер в диэтиловом эфире, тетрагидрофуране, бензоле, толуоле, хлороформе и метиленхлориде. При использовании сложных эфиров можно применять также низшие алканолы, на пример метанол, этанол. Процесс можно проводить под давлением.

Исходные галоидангидриды кислот можно

10 получить при обработке соответствующих карбоновых кислот тионилхлоридом, пятихлористым или треххлористым фосфором, хлорокясью фосфора. Свободные карбоновые кислоты и сложные эфиры получают при взаимодейст15 вии фенолята или тиофенолята щелочного металла общей формулы в которой Х и Y имеют вышеуказанные значения, с соединением общей формулы

R„ !

А — С вЂ” COR, !

25 R3

385440

v, кото рой Ri и R,,èìåþò вышеуказанные значения, R3 — окси- плп низшая алкоксигруппа, А — галонд, алкилсульфонилокси- или арилсульфонилоксигрулпа, в растворителе или разбавителе, например в низшем алканоле, таком, как этанол, или в растворителе, не содержащем гидроксильных групп, таком, как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или триамид N,N,N,N,N",N"-гексаметилфосфорной кислоты.

Реакцию проводят обычно при 50 — 150 С, предпочтительно при температуре кипения растворителя.

Исходные феноляты, тиофеноляты и щелочные соли карбоновых кислот получают при об.работке соответствующих фенолов, тиофенолов и карбоновых кислот алкоголятом, гидроокисью, гидридом или амидом щелочного металла в растворителе, например в безводном алканоле, или в растворителе, не содержащем гидроксильных групп.

Во всех примерах для очистки продуктов используют силикагель (Мерк) с размером частиц 0,05 — 2 мм.

Пример 2, В круглодонную колбу с дефлегматором, сушильной трубкой с гидроокисью калия, мешалкой .и трубкой для ввода газа помещают 100 мл абсолютного бен зола, 12,0 г (99 ммоль) тионилхлорида и 0,5 мл диметилформамида, вводят 9,4 г (28 моль) 2-(6, 7,8,9-тетрагидродибензофуран - 2-,илокси) -октановой кислоты, после растворения кипятят

2 час с обратным холодильником, охлаждают, выпаривают прозрачный желтый раствор и маслянистый остаток выпаривают несколько раз с бензолом. Полученный хлорангидрид

2- (6,7,8,9-тетрагидродибензофуран — 2-илокси)октан овой кислоты растворяют в 150 мл абсолютного простого эфира, прибавляют по каплям к 500 мл насыщенного аммиаком простого эфира, в полученное густое тесто еще 3 мин вводят аммиак и через 10 мин промывают водой до нейтральной реакции. Эфирную фазу сушат сульфатом магния, выпаривают и получают 2- (6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-илокси)-октанамид, т. пл. 130 — 131 С (этанол— вода) .

Аналогичн,о .из 1,38 г (3,5 ммоль) 2-(6,7,8,9,-тетрагидродибензофуран-2-илокси) -додекановой кислоты получают 2- (6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2илокси)-додеканамид, т. пл. 112 — 112,5 С (этанол); из 1,04 г (4,0 ммоль) 2-(6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-илокси) -пропионовой кислоты—

2- (6,7,8,9 — тетрагидрод ибензофуран-2-илокси)пропионамид; из 1,57 г (5,0 ммоль) 2-(6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-илокси) -гептановой кислоты—

2- (6,7,8,9 - тетрагидродибензофуран-2-илокси)гептанамид, т. пл. 145 — 146 С (этанол); из 1,65 г (5,0 ммоль) 2- (6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-3-.илокси) -октановой кислоты

2- (6,7,8,9 - тетрагидродибензофуран-3-илокси)октанамид, т. пл. 140 — 141 С (этанол);

55 оО

4 из 1,93 г (3,0 ммоль) 2- (6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-3-илокси)-додекановой кислоты — 2- (6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-илокси) -додеканамид, т. пл. 131,5 — 132,5 С (сложный этиловый эфир); из 1,73 г (5,0 ммоль) 2-(6,7,8,9-тетрагидродибензофуран -2-илло) -октановой кислоты—

2-(6,7,8,9 - тетрагидродибензофуран -2-илтио)— октанамид, т. пл. 135 — 136 С (этанол); из 2,77 г (8,0 ммоль) 2-(6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-3-илтио) -октановой кислоты—

2- (6,7,8,9-тетрагидродиибензофуран - З-,илтио)октанамид, т. пл. 107,5 — 109 С (этанол — вода) .

Для синтеза исходной алкановой кислоты в круглодонной колбе с обратимым холодильником, капельной воронкой, сушильной трубкой с гидроокисью калия, мешалкой и трубкой для ввода газа к раствору 0,345 г (15 ммоль) натрия в 25 мл абсолютного этанола прибавляют под азотом 2,82 г (15 ммоль) 6,7,8,9-тетрагидродибензо фуран-2-ола, к,раствору полученной натриевой соли прибавляют по каплям при перемешивании этанольный раствор натриевой соли 2-бромгепTBHIQBOH кислоты (получена,из 3,14 г (15 ммоль) 2-бромгептановой кислоты, 0,345 г (15 ммоль) натрия и 60 мл абсолютного этанола) и кипятят 8 час с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь выпаривают в вакууме, остагок .суспендируют в воде, подкисляют концентрированной соляной кислотой, образующееся масло .растворяют в эфире, промывают раствор водой, высушивают сульфатом магния и выпаривают растворитель в вакууме.

Маслянистый остаток 2- (6,7,8,9-тетрагидродиоензофуран-2-илокси) -гептановой кислоты, загрязненной главным образом 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-олом, очищают на колонне с силикагелем (элюент бензол — ледяная уксусная кислота (85: 15) ). Полученный после выпаривания чистых фракций твердый остаток перекристаллизовывают два раза из смеси метанол — вода, т. пл. 123 — 124 С.

Аналогично из 2,82 г (15 ммоль) 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-ола и 2,30 г (15 ммоль) 2-бромпропионовой кислоты получают 2-(6,7,8,9-тетрагидродибензофуран - 2 - илокси)-.пропионовую кислоту, т. пл. 128 — 129 С (метанол — вода); ,из 2,82 г (15 ммоль) 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-ола и 3,34 г (15 ммоль) 2-бромоктановой кислоты — 2- (6,7,8,9-тетрагидродибензофурав - 2 - илокси)-октановую кислоту, т, пл. 99 †1 С (метанол †во); из 2,82 г (15 ммоль) 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран;2-ола и 4,19 г (15 ммоль) 2-бромдодекановой кислоты — 2-6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-илокси)-додекановую кислоту, т. пл. 65 — 66 С (пентан); из 2,82 г (15 ммоль) 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-3-ола и 3,35 г (15 ммоль) 2-бромоктановой кислоты — 2- (6,7,8„9-тетрагидродибензофуран - 3 - илокси) -октановую кислоту, т..пл. 78 — 79 С (гексан);

385440

5 из 2,82 г (15 ммоль) 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-3-ола и 4,19 г (15 ммоль) 2-бромдодекановой кислоты — 2- (6,7,8,9-тетрагидродибензофур ан-3-илокси) -додекановую кислоту, т, ил. 87 — 87,5 С (геке а н); из 3,06 г (15 ммоль) 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-тиола и 3,35 г (15 ммоль)

2-бромоктановой кислоты — 2- (6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-илтио) -октановую кислоту, т. пл. 86,5 — 88 С (гексан); из 6,12 г (30 ммоль) 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-3-тиола и 6,69 г (30 ммоль)

2-бр омоктано вой кислоты — 2- (6,7,8,9-тетрагидродибензофуран -З-,илтио) -октановую кислоту, т. пл. 62 — 63 С (гексан).

Для получения исходного 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-ола в трехгорлой круглодонной колбе с термометром, смесителем и обратным холодильником 36,7 г (0,25 моль) натриевой соли монометилового эфира гидрохинона приоавляют порциями в раствор 46,6 г (0,264 моль) 2-бромциклогексанона в 130 мл абсолютного толуола, наблюдая повышение температуры от 25 до 50 С. Полученную желтую тестообразную массу нагревают 2 час с обратным холодильником, причем натриевая соль постепенно растворяется, а бромид натрия одновременно, выпадает в осадок. После охлаждения смесь растворяют в 700 мл эфира, промывают эфирный раствор четыре раза

200 мл 15%-ного раствора едкого кали,и водой, сушат и ад сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Получают 2-(4-метоксифенокси)-циклогексанон в виде желтого масла. После двухкратной перекристаллизации из смеси эфир — гексан получают светло-желтые иглы, т. пл. 77 — 79 С.

В круглодонной колбе со смесителем 4,0 г (18,0 ммоль) 2- (4-метоксифенокси) -циклогексанона порциями вводят в 40 мл фосфорной кислоты (d-1,71), образующийся зеленый раствор нагревают 2,5 час до 105 С, наблюдая изменение цвета раствора с зелен ого .на красно-коричневый и одновременное выделение почти бесцветного масла. После охлаждения выливают реакционную смесь на лед, экстрагируют дважды 200 мл эфира, промывают экстракт 1 н. едким натром и водой, сушат .над сульфатом магния, выпаривают в вакууме и получают 2-метокси-6,7,8,9-тетрагидродибензофуран .в виде коричневого масла, которое дважды дистиллируют в трубке с шаровым расширением при 80 — 100 С/0,005 мм. Чистый

2 - метокси - 6,7,8,9 - тетрагидродибензофуран

20 представляет собой бесцветное масло, и и

1.5783.

B круглодонной колбе с обратным холодильником и сушильной врубкой с гидроокись*o калия 3,0 г (14,85 ммоль) 2-метоски-6,7,8, 9-тетрагидродибезофурана нагревают 2,75 час при перемешивании с 20,0 г гидрохлорида пиридина до 170 С, выливают горячую реакционн ую массу на смесь 200 г льда и 100 мл 1 н. соляной кислоты и перемешивают 0,5 час. Белые кристаллы 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-ола отсасывают на нутче, промывают холодной водой до нейтральной реакции промывных вод, сушат в высоком вакууме и получают 6,7,8,9-тетрагидроднбензофуран-2-ол в виде белого порошка, т. пл. 106 — 107 С.

Для синтеза исходного 6,7,8.9-тетрагндродибензофуран-3-ола в трехгорлой круглодон ной колбе с термометром, мешалкой и обратным холодильником 300,0 г (2,05 люль) натриевой соли монометилового эфира резорцина порциями вводят в раствор 382,0 г (2,16 моль)

2-бромциклогексанона в 825 мл абсолютного толуола, наблюдая повышение температуры от

25 до 60 С. Полученную желтую кашу нагрегают 2 час до кипения, причем н атриевая соль постепенно растворяется и одновременно выпадает в осадок бромид натрия. После охла>кдения реакционную смесь раопределяют между простым эфиром и водой, эфирную фазу отделяют, промывают четыре раза 2,0 л 15 /о-ного раствора едкого кали и водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Получают 2- (3-метоксифенокси) -циклогексанов в виде желтого масла, после двухкратной перекристаллизации которого из смеси простой эфир — гексан получают светло->келтые кристаллы, т. пл. 72,5 — 73 C.

В круглодонной колбе с мешалкой 134,0 г (0,61 моль) 2- (3-метоксифенокси) -циклогексанона вводят порциями в 1340 мл фосфорной кислоты (d-1,71), образующийся зеленый раствор нагревают 2 час до 105 С, после охлаждения выливают на лед и экстрагируют ппостым эфиром. Эфирный раствор промывают 1 и. едким натром и водой, высушивают над сульфатом и выпаривают в вакууме. Получают смесь

3- и 1-метокси-6,7.8,9-тетрагидродибензофуран ов в виде коричневого масла. которое перего40 няют при 99 — 108 С/0,005 мм и получают бесцветное масло, содержащее по данным ЯМРспектроскопии кроме З-метокси-6,7.8.9-тетпагидродибензофурана 8% 1-метокси-6,7,8,9-тет,рагидродибензофурана.

45 В круглодонной колбе с обратным холодильником и сушильной трубкой с гидроокисью калия 129,1 г (0,64 моль) полученной смеси 3- и 1-метокси-6,7,8,9-тетрагидродибензофуран ов нагревают с 401,1 г гидрохлорида пири50 дина в течение 2,75 час при перемешиванич до

170 С. Горячую реакционную смесь выливают на смесь 800 г льда и 400 мл 1 н. соляной кислоты, перемешивают 0,5 час, экстрагируют масло простым эфиром, сгущают экстракт, ох55 лаждают, отсасывают 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-3-ол, кристаллизуют его два раза из смеси простой эфио — бензин и получают чистый 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-3-ол в виде светло-желтых кристаллов, т, пл. 105—

60 106 С. 6,7,8,9-Тетрагичродибензофуран-1-ол остается в маточных растворах.

Для синтеза исходного 6.7.8,9-тетрагидротибензофуран-2-тиола в круглодонной колбе с обратным холодильник м, мешалкой, сушнль—

65 ной трубкой с гидроокисью калия, термомет385440

65 ром и трубкой для ввода газа к раствору 1,88 г (10,0 ммоль) 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран2-ола в 10 мл диметилформамида под азотом прибавляют небольшими порциями 0,48 г (10.0 ммоль) 50 -ной дисперсии гидрида н|атрия, через 0,5 час после окончания выделения водорда образовавшуюся темно-коричневую суспензию охлаждают до 10 С и одновременно прибавляют 1,65 г (13,0 ммоль) хлорангидрида диметилтиокарбаминовой кислоты. При этом температура сразу повышается до 18 С..

Затем при перемешивании нагревают 1 час до

80 С, причем из светло-коричневого раствора, выпадает хлорид н|атрия. После охлаждения выпаривают в вакууме, остающееся коричневое масло распределяют между простым эфиром и водой, эфирную фазу промывают несколько раз холодным разбавленным раствором едкого натра и водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают. Полученный сырой 0- (6,7,8,9 - тетрагидродибензофуран - 2ил) -QBbIH эфир диметилтиокарбаминовой кислоты в виде желто-коричневого масла очищают на колонне с силикагелем (элюент бензол — сложный уксусный эфир (39: 1) ). Чистые фракции выпаривают, два раза перекристаллизовывают из водного метанола в присутствии активированного угля и получают чистый

0- (6,7,8,9 - тетрагидродибензофуран-2-ил) -овый эфир .диметилтиокарбаминовой кислоты, т. пл.

129 — 131 С.

В круглодонной колбе с магнитной мешалкой и трубкой для ввода газа 9,6 г (35 ммоль)

0- (6,7,8,9-тетрагидродибензофуран - 2-ил) -ового эфира диметилтиокарбаминовой кислоты нагревают 3,5 час при перемешивании и 280—

295 C под азотом. Полученное темно-коричневое масло можно очищать дистилляцией илн на колонне с силикагелем, как указано выше.

Чистые фракции соединяют, выпаривают, дважды перекристаллизовывают из водного метанола и получают чистый S-(6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-ил) -овый эфир диметилтиокарбаминовой кислоты, т. пл. 73 — 74 С.

В круглодонной колбе с мешалкой, сушильной трубкой с гидроокисью калия и трубкой для вода газа кипятят 3,5 час с обратным холодильником под азотом раствор 3,0 г (11,0 ммоль) S- (6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-ил) -ового эфира диметилтиокарбаминовой кислоты в 18,8 мл 10 -ного раствора едкого натра и 60 мл метанола.

После охлаждения метанол выпаривают в .вакууме, остаток подкисляют 2 н. соляной кислотой, экстрагируют простым эфиром, промы.вают экстракт водой до рН 7, высушивают над сульфатом магния и еще раз выпаривают. Получают сырой 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран2-тиол в виде желтого масла, которое очищают на колонне с силикагелем (элюент бензол — сложный уксусный эфир (9: 1)). Чистые фракции соединяют, выпаривают, перекристаллизовывают остаток из водного этанола и получают 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-тиол

55 в виде светло-желтых кристаллов, т. пл. 44,5—

46 С.

Для получен|ия исходного 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-3-тиола аналогично описанному выше из 22,6 г (0,12 моль) 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-3-ола и 19,8 г (0,16 мо гь) хлорангидрида диметилтиокарбаминовой кислоты синтезируют 0- (6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-3-ил)-овый эфир диметилтиокарбаминовой кислоты, т. пл. 158 — 159 С (сложный уксусн|ый эфир).

Из 19,0 г (69,0 ммоль) 0-(6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-3-ил) -ового эфира диметилтиокарбаминовой кислоты получают S-(6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-3-.ил) -овый эфир, диметилтиокарбаминовой кислоты, т. пл. 102 — 103 С (этанол — вода), из 11,75 г (42,0 ммоль) которого получают 6,7,8,9-тетрагидродибензофуранЗ-тиол, т. пл. 73 — 74 С (метанол — вода).

Пример 2. Раствор 3 г (7,24 ммоль) этилового эфира 2- (6,7,8,91тетрагидродибензофуран-3-илокси) -додекановой кислоты в 10 мл этанола н|агревают 40 час с 20 г аммиака при максимальном давлении 45 бар до 100 С. После выпаривания и перекристаллизапии полученного остатка выделяют чистый 2- (6,7,8,9тетрагидродибензофуран — 3-илокси)-додеканамид, т. пл. 131,5 — 132,5 С.

Для синтеза исходного этилового эфира

2-(6,7,8,9 - тетрагидродибензофуран-3-илокси)додекановой кислоты в коуглодонной колбе с обпатным холодильником. капельной воронкой, сушильной тоубкой с гидпоокисью калия, мешалкой и трубкой для ввода газа 3,76 г (20,0 ммоль) 6,7,8,9-тетрагидродибензоФупанЗола прибавляют к раствопу 0 46 г (20.0 ммоль) натоия в 80 мл абсолютного этанола под азотом. К полученному паст| ооч натвиевой соли ппибавляют по каплям пои пеоемешивании 6,14 г (20,0 ммоль) этилового эФира 2-боомдодекановой кислоты и кипятят 3 час с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь выпаривают в вакууме, остаток раопределяют между водой и простым эФиром. эФипн чо фазу отделяют, промывают водой до рН 7, высушивают сульфатом магния, выпаривают в вакууме и получают светло-желтое масло. Сырой этиловый эфир 2-(6,7, 8,9-тетрагидродибензофуран - 3-илокси) -додекановой кислоты, загрязненный 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран|-3-олом, очищают на колонне с нейтральным силикагелем (элюент бензол). Содержащие целевой продукт фракции соединяют, выпаривают, высушивают остаток в высоком вакууме |и получают чистый этиловый эфир 2- (6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-320 илокси) -додекановой кислоты, п о 1,5155.

П,п и м е р 3. При перемешивании 1,19 г (10,0 ммоль) тионилхлорида прибавляют к раствору 1,73 г (5,0 ммоль) 2-(6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-3-илокси) -октановой кислоты в 25 мл абсолютного бензола и 0,1 мл диметилформамида, кипятят 1,5 час с обратным холодильником, выпаривают в вакууме, избы38544Î

65 ток тионилхлорида удаляют путем многократного прибавления абсолютного бензола и выпаривания в вакууме. Маслянистый остаток хлорида 2-6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-3олокси)-октановой кислоты .растворяют в

100 мл абсолютного простого эфира, насыщают раствор газообразн ым аммиаком, перемешивают 20 мин и промывают водой. После сушк и эфирной фазы над сульфатом магния и выпаривания в вакууме перекристаллизовывают кристаллический продукт из смеси ацетон — гексан. Получают 2- (6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-3-иолокси) -октанамид, т. пл.

142 †1 С.

Аналогично из 1,73 г (5,0 ммоль) 2- (6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-2-илокси) -октановой кислоты получают 2- (6,7,8,9-тетрагидродибен зотиофен2-илокси)-отканамид, т. пл. 116 — 117 С (метанол); из 1,74 г (5,0 ммоль) 2-(6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-2-илтио) -гептановой кислоты—

2- (6,7,8,9 — тетрагидродибензотиофен-2-.илтио)гептанамид, т. пл. 150 — 150,5 С (метанол); из 1,81 г (5,0,чмоль) 2-(6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-3-илтио) -октановой кислоты—

2-(6,7,8,9 — тетрагидродибензотиофен-3-илтио)— октанамид, т. пл. 106 — 109 С (метанол).

Для получения исходной алкановой кислоты к раствору 2,3 г (100 лмоль) натоия в 100 мл абсолютного этанола поибавляют 10.20 г (50 ммоль) 6,7,8,9-тетрагидподибензотиоФен-2ола, .при перемешивании в токе азота быстоо прибавляют по каплям .раствор 11,15 г (50 ммоль) 2-бромоктановой кислоты в 60 мл абсолютного этанола, кипятят 4 час с. обоатным холодильником, выпапивают в .вакууме и растворяют остаток в воде. После подкисленяя концентрированной соляной кислотой экстрагируют простым эфиром, промытый водой до нейтрализации и высушенный над натоием экстракт выпаривают в вакууме, масло желтого цвета очищают на колонне с силикагелем (элюент бензол — сложный уксусный эФип (9: 1) и бензол — ледяная уксусная кислота (19: 1)1. После пеоекристаллизации из гексана получают 2-(6,7,8,9-тетрагидподибензотиофен-2-илокси)-октановую кислоту. т. пл. 90—

91 С.

Аналогично из 10,20 г (50 ммоль) 6,7.8,9-тетоагидоодибензотиофен-3-ола и 11,15 г (50 ммоль)

2-бромоктановой кислоты получают 2-(6,7,8,9тетрагидродибензотиофен - 3 - илокси) -октановую кислоту, т. пл. 106 — 107 С (гексан); из 11,0 г (50 млголь) 6.7,8,9-тетоагидоодибензотиофен-2-тиола и 10,45 г (50 ммоль) 2-бромгептановой кислоты — 2-(6,7,8,9-тетрагидоодибензотиофен - 2-илтио) -гептановую кислоту, т. пл. 101 С (гексан); из 11,0 г (50 лмоль) 6.7.8,9-тетпагидродибензотиофен-3-тиола и 11,15 г (50 ммоль)

2-бромоктановой клслоты — 2- (6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-3-илтио)-октановую кис5

ЗО

1b

20 лоту, по 1,5848 после очистки на снликагеле (элюент бензол †ледян уксусная кислота (4о 1))

Для получения 6,7,8,9-тетрагндродибензотиофен.-З-ола к раствору 23,0 г (1,0 хиоль) натрия в 700 л г абсолютHîãо этанола прибавляют при перемешивании и под азотом 140,2г (1,О.ноль) лг-метокситиофепола, в течение 15 лтн. прибавляют по каплям 177,0 г (1,0 ноль) 2-бромциклогексанона, кипятят 1.5 час с обратным холодильником, выпаривают этанол в вакууме и распределяют остаток между водой и простым эфиром. Промытый водой до нейтрализации и высушенный над сульфатом натрия эфирный экстракт выпаривают, фракционируют остаток в высоком вакууме (колонна Вигре, 20 см) и получают 2- (Af-метокснфенилтно) -циклогексанон в виде желтого масла, т. кип. 146 — 147 С/

0,15 м и; и о 1,5786.

118,5 г (0,5 моль) 2- (1t-метоксифепилтио)циклогексанона прибавляют при перемешивании и в токе азота к 1200 лил конценTDèðованной фосфорной кислоты (а -1,71), нагревают до 105 С и при этой темпеоатуре перемешивают 5 час. После охлаждения до комнатной температуры выливают на лед и экстрагиоуют простым эфиром. эфионые фазы промывают

2 н. едким натоом и во \oII, высушивают над с .льфатом натрия и выпаонвают в ваку> ме.

После очистки н а силикагеле (элюент бензол— гексан (1: 3) 1 получают 3-метоксп-6 7.8.9-тетрагидводибензотиофен, т. пл. 46 — 46,5 С (метанол). В качестве побочного продукта выделяют 1-метокси-6.7,8,9-тетоагидоодибензотиофен. т. пл. 57 — 58 С (метанол).

54,57 г (0,25 лго гь) 3-метоксп-6.7,8,9-тетоагидоодибензотиоФена приоавляют пои пепемешивании и в токе азота к расплава 150 а (0,77 лголь) све>кепеоегнанного гипоохлооида пиоидииа, нагоевают 1.25 час,до 220 C и вводят расплав в смесь 400 лг;г 2 н. соляной кислоты и 200 г льежа. Экстрагиотют смесью поостой эфир — метиленхлорид (3: 1), поомывают органическую фазу водой, высушивают над сульфатом натрия, выпаоивают в ваку ме, очищают остаток на силикагеле элюент бензол — этилацетат (9: 1) ) и пеоекристаллизовывают из смеси метиленхлорид — гексан. Получают 6,7.8.9-тетрагидоодибензотнофен-3-ол. т.,пл. 117 — 118 C (метанол) .

Для синтеза исходного 6.7.8.9-тетпагидоодибензотииофен-2-ола 12 г (50,78 лглголь) 2-(пметоксифенилтио) -пиклогексанона прибавляют при перемешивании и в токе азота и

120 лгл концентрированной фосфорной кислоты (d-1,71), нагревают до 85 C и пои этой температуре перемешивают 14 час. После охла>кдения до комнатной темпеоатуры выливают на лед и экстрагнруют простым эфиром, эфирные фазы промывают 2 н. едким натоом и водой, высушпвают над сульфатом натрия, выпаривают в вакууме, остаток очищают на колонне с силикагелем (элюент бензол — гексан

385440

5

Предмет изобретения

В!

Х вЂ” С- СОЕК

Ф пг

45

Составитель 3. Латыпова

Редактор Т. Шарганова

Техред

Заказ 2287т 10 Изд ¹ 721 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений н открытий при Совете Министров СССР

Москва, Я-З5, Раугпская наб., д. 4j 5

Сапунова, 2

Типография, пр

11 (3: 2) ) и получают чистый 2-метокси-6,7,8,9тетрагидродибензотиофен, т. пл. 85 С (гексан) .

К 3,5 г (16,03 ммоль) 2-метокси-6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен а прибавляют 28 г (0,24 моль) расплавленного гидрохлорида пиридина, перемешивают 2 час в токе азота при

160 — 165 С, охлаждают и распределяют между

2 н. соляной кислотой и простым эфиром.

Эфирные экстракты промывают до нейтрализации, высушивают над сульфатом натрия, выпаривают в вакууме, очищают на колонне с силикагелем (элюент бензол и бенвол — сложный уксусный эфир (9: 1) ). Содержащие целевой продукт фракции выпаривают, перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид — гексан и получают 6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-2ол, т. пл. 113 — 114 С.

Для получения 6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-2-тиола к охлажденному до -5 С раствору 10,0 г (49,0 ммоль) 6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-2-ола в 50 мл абсолютного диметилформамида прибавляют порциями при перемешивании и в токе азота 2,35 г (49,0 ммоль)

50% -ной дисперсии гидрида натрия, перемешивают 0,5 час при комнатной температуре и

5 мик при 80 С. В течение -2 мин при 5 — 10 С прибавляют по каплям 8,07 г (65,4 ммоль) хлор ангидрида иметилтиокарбаминовой кислоты в 10 мл абсолютного,диметилформамида, перемешивают 2 час при 80 С, охлаждают, выпаривают в вакууме, растворяют остаток в воде, экстрагируют простым эфиром и хлороформом. Органические фазы промывают водой, высушивают над сульфатом магния, выпаривают и, очищают остаток на колонн е с силикагелем (элюент бензол — сложный уксусныч эфир (9: 1)). Получают 0-(6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-2-ил) -овый эфип диметилтиокарбаминовой кислоты, т. пл. 154 — 155 С (метанол или сложный уксусный эфир).

В атмосфере азота при 250 С расплавляют

9,0 г (30,9 ммоль) 0-(6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-2-ил) -ового эфира диметилтиокарбаминовой кислоты, 3 мин нагревают,до 350 С, охлаждают током воздуха, остаток желтого цвета очищают на колонне с силикагелем (элюент бензол — сложный уксусны и эфир (19: 1) ).

Из содержащих целевой продукт фракций получают S- (6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен2-ил) -овый эфир диметилтиокарбаминовой кислоты, т. пл. 98 — 99 С (метанол), При перемешивании и в токе азота кипятят

3 час с обратным холодильником 5,1 г (17,5 ммоль) S- (6,7,8,9-тетрагидродибен зотиофен-2-ил) -ового эфира диметилтиокарбаминовой кислоты в 100 мл метанола и 80 мл 10о оного раствора едкого натра, органический,растворитель вьвпаривают в вакууме, остаток подкисляют 1 н. соляной кислотой и экстрагируют простым эфиром. Промытую водой и высушенную над сульфатом магния эфирную сразу выпаривают в вакууме и очищают остаток на силикагеле (элюент бен зол и бензол — сложный уксусный эфир (19: 1)). После перекристаллизации .из смеси метиленхлорид — гексан получают 6,7,8,9-тетрагидродибензотио фен-2тиол, т. пл. 64 — 65 С.

Для синтеза 6,7,8.9-тетрагидродибензотиофен-3-тиола аналогично описанному выше из

16,0 г (78,3 ммоль) 6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-3-ола и 12,95 г (104,9 ммоль) хлорангидрида диметилтиокарбаминовой кислоты получают 0- (6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-3ил)-овый эфир диметилтиокарбаминовой кислоты, т. пл. 139,5 — 140 С (метанол) . При

260 С в течение 5 час из 12,10 г (41,5 ммоль)

0-(6,7,8,9 - тетрагидродибензотиофен-3-ил)-ового эфира диметилтиокарбаминовой кислоты получают S-(6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен3-ил) -овый эфир диметилтиокарбаминовой кислоты, т. пл. 98 — 99 С (метанол), из 8,74 г (30,0 ммоль) ко.торого синтезируют 6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-3-тиол, т, пл. 36 — 36,5 С (гексан) .

Способ получения амидов арилоксиалкановых или арилтиоалкановых кислот общей формулы где R — Ст — С -алкил или Сз — Ст-циклоалкил;

Ка — водорода или метил Б

Х и Y — кислород или сера, отличающийся тем, что производное арилоксиалкановой или арилтиоалкановой кислоты общей формулы где R, R2, Х и Y имеют вышеуказанные значения и  — галоид или алкоксигруппа, обрабатывают аммиаком и выделя1от целевой продукт обычными приемами.

А. Камышникова Корректор Г. Агаян