Патент ссср 386513

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (оюз Советским

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 07ЛV.1970 (¹ 1425236/23-4) М. Кл. С 07d 39/00

Приоритет 08.IV.1969, № 5258/69, Швейцария

Государственный комитет

Совета 1иинистров СССР оо делам изооретений и открытий

Опубликовано 14.V1.1973, Бюллетень № 26

УДК 54?.751 821.2.07 (088.8) Дата опубликования Описания 25.VI.1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Антон Эбнетер, Жан-Мишель Бастиан и Фульвио (IJ J rr c "1 ц ч р и я )

Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария ) Гадиеит

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (4aRS,5SR,9bSR)И (4aBS,GSЙ,9bPS)-1,3,4,4а,5,9Ь-ГЕКСАГИДРО5-ФЕН ИЛ-2Н-И НДЕНО- (1,2-с)-П И Р ИДИ НОВ

r+

NH

Изобретение относится к области получ1.ния новых rr()oHrlвОчных пири;1пнового 11яда, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности, Использование известной в органической хиMHH реакции алкилирова1гия по азоту применительно к соединениям г1ири,липового ряда дает возможность получить (4aRS,5SR,9bSR)и (4aRS,5SR,9bRS) -1,3,4,4а,5,9b-гексагидро-5фенил-2Н-индено- (1,2-с) -пиридины общей формулы где Rl — низший алкил-, алкенил- или алкинилгруппа;

Rq — хлор, бром, фтор или низшая алкилгруппа;

R3 — водород, хлор, бром, фтор или низшая алкил-, алкилтио- или алкоксигруппа или трифтор метил.

Предлагаемый способ заключается в том, что подвергают взаимодействию соединение общей формулы где К2 и R»urerur указанное выше значение, 15 с соединением общей формулы

Rl — Х в которой К1 имеет указанное выше значение и Х представляет собой остаток кислоты ре20 акционноспособного сложного эфира, в присутствии основного конденспрующего средства, Полученные соединения формулы 1 выделяют известным способом в виде смеси илп раз.

2s деляют смесь (.laRS,5SR,9bSR)- и (4аЯЬ,5SR, 9bRS) -соединений на их отдельные изомсры, В качестве основного конденсирующего средства применяют карбонаты щелочных металлов или третичные органические основа30 ни я.

Реакцию проводят в присутствии инертного органического растворителя и при температурах между комнатной и 180 С

Обозначение (4аЮ,5SR,96SR) (4a RS,5S R,9b RS) (4aRS,5SR,9bRS)

Положение атомов водорода

4а/96-транс 4а/5-транс

4а/96-цис 4а/5-транс

4а/96- ц ис 4а/5- ц ис

Пример 1. (4aRS,5SR,96SR) -2-Этил-1,3,4, 4а,5,9-гексагидро-7-метил-5-п — толил-2Н-индено- (1,2-с) -пиридин

К суспензии 5,б r (4czRS,5SR,96SR)-1,3,4,4а, 5,96-гексагидро-7-метил-5-п-толил - 2Н-идсно(1,2-с)-пиридина и 4,3 г карбоната натрия в

40 мл диметилформамида прикапывают при комнатной температуре раствор 2,2 г этилбромида в 20 мл диметилформамида. Затем разогревают реакционную смесь 90 мин B масляной бане с температурой 130 С, потом охлаждают ее до комнатной тсмпературы и наливают ее в 200 мл раствора поваренной соли.

Взбалтыванием извлекают водную фазу три раза, употреблял по 100 мл простого диэтилового эфира, сушат эфирный экстракт над сульфатом магния, чистят животным углем и полностью сгущают при пониженном давлении. Растворяют кристаллический остаток в ацетонитриле в горячих условиях, причем при охлаждении выкристаллизовывается указанное соединение с т. пл. 97 — 99 С, Пример 2. (4aRS,5SR,96SR)-1,3,4,4а,5,96Гексагидро-2-изопропил-7-метил-5-n - толуол2Н-индено- (1,2-с)-пиридин (4aRS,5SR,96 SR) -1,3,4,4а,5,96 - Гексагидро7-метил-5-и-толил-2Н-индено- (1,2-с) - пиридин подвергают взаимодействию с изопропилбромидом по описанному в примере 1 способу, Температура плавления соединения 94 — 95 С.

Пример 3. (4aRS,5SR,96SR)-2-Аллил-1,3, 4,4а,5,9b-гексагидро-7-метил-5-n - толил-2Н-индено- (1,2-с) -пиридин (4aRS,5SR,9bSR) -1,3,4,4а,5,96-Гексагидро-7метил-5-и-толил-2Н-индено - (1,2-с) - пириднп под ве ргают взаимодействию с аллилбромидом по описанному в примере 1 способу. Время реакции 2 час при температуре кипения. Температура плавления полученного соединения

103 †1 С.

Пример 4. (4aRS,5SR,96SR) -1,3,4,4а,5,9bГексагидро-2-(2-пропинил)-7-метил - 5 - n-толил-2Н-индено- (1,2-с)-пиридин (4aRS,5SR,9b SR) -1,3,4,4а,5,96 — Гексагидро7-метил-5-и-толил-2Н-индено- (1,2-с) — пиридин и пропаргилбромид подвергают взаимодействию, как описано в примере 1. Растворитель— хлороформ, время реакции 4 час при температуре кипения. Температура плавления полученного соединения 153 — 155 С.

Пример 5. (4aRS,5SR,96SR)-7-Хлор-5-пхлорфенил-1,3,4,4а,5,96 - гексагидро-2-изопропил-2Н индено- (1,2-с) -пиридин

65 (4aR S,5Я,96 SR) -7-Хлор-5 - и - хлорфенил-

1,3,4,4а,5,96-гексагидро-2Н - индено- (1,2-c J -пиридин и изопропилбромид подвергают взаимодействию, как описано в примере 1. Температура плавления мсзилата указанного соедцнеция 250 254"С.

Пример б. (4aRS,5SR,96RS) - 2-Этил-7хлор-5-п-хлорфенил-1,3,4,4а,5,96 - гексагидро2Н-llzljIczzo- (1,2-c) -пирнднн (4aRS,5ЫК,96Ю) -/-Хлор-5 - n - хлорфенилl,3,4,4a,5,96-гексагндро - 21-1-индено- (1,2-с) -пиридин и этилбромид подвергают взаимодействию согласно описанному в примере 1 способу. Время реакции 1,5 час, т. пл. полученного соединения 75 — 77"С, Il р и м е р 7. (4аКЬ,5ЪК,96RS) -7-Хлор-5-ихлорфенил-1,3,4,4а,5,96-гексагндро - 2Н - пропил-2Н-индено- (1,2-с)-пиридина (4и К 1,58 К,96 К 5) -7-Хлор-5 - n — хл ор фенил1,3,4,4а,5,9b-гексагндро - 2Н-индено- (1,2-с) -пиридпн и и-пропнлбромид подвергают взаимодейс вшо согласно описанному в примере 1 способу. Температура плавления гндрогенсульфата указанного соединения 218 — 222 С.

Пример 8. (1аКЫ,5 К,96RS) -7-Хлор-5-ихлорфенил-1 3,4,4cc,5,96 - гексагидро-2-изопропил-211-индецо- (1,2-c) -пиридин (4aRS,5SК,9615)-7-Хлор-5 - n - хлорфенил1 3,4,4а,5,9b-гсксагндро - 21-I-индсно- (1,2-c)-пиридин и изопропиламид подвергают взаимодействию по описашюму в примере 1 способу. ремпература плавления полученного соединения 116 в 118 С.

Пример 9, (4aRS,5SR,96RS) -2-Аллил-7хлор-5-п-хлорфенил-1,3,4,4а,5,96 - гексагидро2Н-индено- (1,2-с)-пир идин (4aRS,5SR,9bRS)-7-Хлор-5 - п - хлорфенил1,3,4,4а,5,9b-гексагидро — 2Н-индено- (1,2-с) -пиридин и аллилбромид подвергают взаимодействию по описанному в примере 1 способу.

Время реакции 2 час при температуре кипения, т, пл. полученного соединения 83 — 84 С.

Пример 10. (4aRS,5SR,96RS) -2-Этил-1,3,4, 4а,5,9b-гекса гидро-7-метил-5-п-толил - 2Н-индено- (1,2-с) -пириднн (4aRS,5SR,9bRS) -1,3,4,4a,5,96 - 7-Метил-5-птолил-2Н-индено- (1,2-с) -пиридин и этилбромид подвергают взаимодействию по описанному в примере 1 способу. Температура плавления гидрохлорида указанного соединения 2б5 С (с разло>кенпем), Пример 11. (4aRS,5SR,96SR)-1,3,4,4а,5,96Гексагидро-7-метил-5-и-толил - 2Н - индено (1,2-с)-пиридин

К раствору ЗЗ г (4aRS,5SR,96SR)-1,3,4,4а,5, 96-гексагидро-2,7 - диметил-5-и-толил-2Н-индено-(1,2-с)-пиридина в 300 мл абсолютного бензола прибавляют по каплям раствор 43 r сложного этилового эфира хлор муравьиной кислоты в 80 мл абсолютного бензола в течение 30 мпн при комнатной температуре. Затем разогревают реакционную смесь в течение

3 час с обратным холодильником до кипения, охлаждают до 20 С, промывают ее 2 М кислотой и водой и сушат над сульфатом натрия, 386513

Температура кипения, С, торр

Пример, №

Конфигурация

R, R2

4-хлор

4-хлор

4-метил

12

13

4а RS, 5SR, 9b SR

4а RS, 5SR, 9b SR

4а RS, 5 SR, 96 RS

210/0,6

175 †1/0,01 т. пл, гидрогенфумарата 210 — 212 С водород водород водород хлор хлор метил

После выпаривания раствора при попижеином давлении сушат остаток в течение 3 час при температуре 90 С и растворяют его в 300 мл н-бутилового спирта, прибавляют 120 г гидроокиси калия и перемешивают полтора часа при 130 С. Охлагкдают реакционную смесь до

20 С, разбавляют ее 600 мл толуола, промывают ее водой,чо нейтральной реакции и экстрагируют с помощью 2 N винной кислоты.

При охлаждении доводят водные кислые экстракты карбонатом калия до щелочной реакПример 15. (4аР$,5SR,9hSR) -7-Хлор-5-ихлорфенил - 1,3,4,4а,5,9b - гсксагидро-2-метил2Н-ипдеио- (1,2-с) -пиридии

К 800 г по,чогретой,чо 100 С полифосфорной кислоты прибавляют по порциям 100 г 4(n-хлор-сг-гидроксибснзил)-3-n. — хлорфепил-1метилпиперпдииа в течение 15 мип. Затем перемешивают реакционную смесь 8 час при той же самой температуре, и прп перемешивации наливают ес потом в смесь 3 кг льда и

1500 мл метилепхлорида. После этого нейтрализуют смесь концентрированным натровым щелоком, отделяют органическую фазу, и взбалтыванием извлекают водную фазу еще трп раза, употребляя по 1000 мл метпленхлорида. Промыва|от органические экстракты водой, сушат их над сульфатом натрия и отгоHsrloT растворитсль при понижс1шом давлении.

Перегоня от маслянистый остаток в высоком вакууме, причем глаагцая фракция превращается в масло при 195 — 200 С/0,01 торр.

Кристаллическая часть, полученная из ацетонитрила, представляет собой смесь изомеров с т. пл. 95 — 110 С. С помощью фумаровой кислоты в этаноле получают пз иее фумарат с т. пл. 224 — 225 С, и распределением этой соли между простым чиэтилбвым эфиром и

2 N иатровым щелоком, высушиваиием эфирной фазы на,ч сульфатом магния и удалением растворителя получают соединение, которое плавится прп 112 †1 C после перекристаллизации из п-гексана.

Пример 16. (4aRS,5SR,9bRS) -7-Хлор-5-rzхлорфенил-1,3,4,4а,5,9b-гексагидро - 2 - метил2Н-индеио- (1,2-с) -пиридин

Изготовление этого соединения проводят аналогично примеру 15. После отделения фумарата полпостью сгущают маточный раствор фумарата при поиижепном давлении и распределяют остаток между простым диэтиловым эфиром и 2 N шатровым шелоком. После высушивапия и сгущения эфирной фазы пере15

50 ции, после чего экстрагируют их метплеихлоридом. Промывают органические экстракты водой и сушат их иад карбопатом калия. После выпаривания растворителя и рп пониженном давлении перекристаллизовывают остаток из метанола. Получают соединение с т. пл.

45 — 46 С.

Аиа.чогично приме!ру 11 получают также следующие соединения формулы 1 (примеры

12 — 14), кристаллизовывают остаток из H-гексаца, причем получают (4aRS,5$К,9bRS) -7-хлор-5-ихлорфеиил-1,3Л,4a,5,9b-гексагцдро - 2 - метил2Н-иидеио- (1,2-с) -пиридип с т. пл. 122—

125 С.

Пример 17. (4aRS,5SR,9bSR)-2,7-Диметпл1,3,4,4а,5,9b-гексагпдро-5-п — толпл-21-1-ипдено(1,2-с) -пир илии.

К 280 г подогретой до 100 С полифосфорной кислоты прибавляют в течение 5 мин 35 г

4- (G. -гидрокси-п-метилбензол) - 1 - метил-3-итолилпиперидипа. Затем перемешивают реакционную смесь в тсчеиие 30 мин при 130 С и наливают ее в 200 г льда. Затем довочят ее 5 N HBTpOBblM щелоком до щелочной реакции, и взбалтываиием извлекают ее три раза 400 мл простого диэтилового эфира. После промывания водой сушат пад сульфатом магния, отгоняют растворитель и перегоняют маслянистый остаток в высоком вакууме. Получасмое соединение образуется при 165—

170 С/О,1 торр. Полученное из «цетонитрила кристаллическое соедппегше плавит ся при

106 — 107 С, Пример 18. (4aRS,5SR,9bRS) -1,3,4,4а,5,9bГексагидро-2,7-диметил-5-п-толпл - 2Н - индено- (1,2-с) -пиридин

Смесь 9 г гидрохлорпда (4aRS,5SR,9bRS)1,3,4,4а,5,9b-гексагидро - 2,7 — диметил-5-п.-толил-2Н-иидено- (1,2-с) -пирпдпна и 36 г гидроокиси калия в 90 мл н-бутанола разогревают

24 час в масляной бане с температурой 150 С.

После охлаждения до комнатной температуры разбавляют водой и извлекают простым диэтиловым эфиром путем взбалтывания. Чистят эфирный экстракт животным углем, сушат над сульфатом магния, полностью сгуща ют при пониженном давлении и переводят маслянистый остаток с этаиольцой соляной кислотой в гидрохлорид получаемого соединения с т. пл. 305 — 309 С (с разложеш1ем).

Пример 19, 4-(n-Хлор-о.-гидроксибеизил)3-и-хлорфенил-1-метилпиперидин

38651

8

36 час. Отфильтровывают реакционную смесь от катализатора н сг)шают фильтрат при пониженном давлении полностью. Поглощают остаток в 100 мл воды, при охлаждении доводят его с по ощью 5 У натрового щелока до щелочной реакции и путем взбалтывания извлекают его чрп раза, употребляя по 150 мл просчого .;пэчнлового эфира. Соединенные эфирные экс 1эакты промывают водой до нейтральной реакции, сушат нач сульфатом магния и 0T>оняют PGc! DoDHTpль полностью. Растворяют маслянисты» осчаток в 40 мл этапола и прибавляют вычисленное количество

-"! анольной соляной кислоты, причем OcB?Kдается г»дрохлори-ч, с т, пл. 252"-С (с разло?кеннем) .

7 а) 73 г магния покрывают абсолютным тетрагидрофураном и травят несколькими кристаллами йода. Затем прибавляют по каплям раствор 574 г и-хлорбромбензола в 1200 мл абсолютного тетрагидрофурана так быстро, чтобы реакция самопроизвольно продолжалась. Затем кипятят реакционную смесь еще

1,5 час с обратным холодильником, и при температуре флегмы прибавляют к пол ценному раствору Гриньяра риcтвоp 169 г сложного этилового эфир а 1,2,3,6-тетр а гидро-1-метилнзоникотиновон кислоты в 500 мл ибсолючного тетрагичрофурана. После этого разогревают реакционную смесь еш,с в течение 75 мин с обратным холодильником, затем охлаждаю г ее до 10 С, и при персмешивании прибавляют ее к смеси 420 г хлорила аммония, 1000 мл воды, 1000 r льда и 1000 мл метнленхлорида.

Отделяют органическую фазу, и взбалтыванием извлекают водную фазу еще три раза с помощью 500 мл метиленхлорида. Промывают соечиненные органические фазы водой, сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель при пониженном давлении, Перегоняют маслянистый остаток в высоком вакууме, причем 4-и-хлорбензоил-3-п-хлорфенил1-метилпиперидин образуется при температуре 220 †2 С/0,06 mpp. Соединение, полученное в кристаллической форме из метиленхлорида пентана, имеет т. пл, 1!8 †1 С. б) К раствору 104 r 4-и-хлорбензоил-3-ихлорфенил-1-метилпиперидина в 700 мл этанола прибавляют по каплям в течение 30 мин раствор 22 г боргидрида натрия и 3,5 г едкого патра в 70 мл воды с тем, чтобы внутренняя температура не поднялась выше 40 С. Перемешивают реакционную смесь в течение 2»Qc при 40 С и в течение 3 гас при 70 С, и посте прибавления 100 мл метанола по каплям выдерживают ее еще 30 мин при 70 С. Затем сгущают реакционную смесь при пониженном давлении досуха и распределяют остаток между 1000 мл воды и 1000 мл метиленхлорида.

Отделяют органическую фазу, и взбалтывают водную фазу еще два раза с 500 мл метилснхлорида. Сушат соединенные экстракты метиленхлорида над сульфатом магния, отгоняют растворитель при пониженном давлении, и маслянистый остаток — сырой 4- (n-хлор-агидроксибензил) -3-и-хлорфенил-1 - метилпиперидин доводят из ацетона до кристаллизации.

Температура плавления продукта 140 — 142 С.

Аналогично примеру 19 получают также следующее соечинение формулы 1 (пример 20), где R<, R — метил, à Rq — 4 метил, с т. пл.

120 †1 С.

Пример 22. (4aRS.,5SR,9bSR)-7-Х.чор-5-п— хлорфен»л-1,3,4,4а,5,9b-гексагидро - 2-изопропнл-2Н-и»дено- (1,2-с) -пиридин.

Смесь изомеров (4aRS,5SR,9bSR) - и (4аЯЯ, 5SR,9ЬКЯ) -7-хлор-5-и-хлорфенил — 1,3,4,4а,5,9bгексаг»дро-2Н-и»дено-(1,2-с)-пиридин и изопропилбромич подвергают взаимодействию по описан»о;, у в примере 1 способу; реакция протекает 2 час в масляной бане (130 ). Полученную смесь изомеров растворяют в этаноле и к ней прибавляют метансульфоновую кислоту, причем по мере прибавления диэтилэфира выкристаллизовывается мезплат полученного соединения. После перекристаллизации из

-л инала/чнэ1ч.лэфира соединение плавится при

250 — 251 С.

Пример 23. (4aRS,5SR,9bRS)-7-Хлорфещ?л-l,Ç„4,4a,5,9b-гексагидро - 2-нзопропил-2Нш> че ; — (1,? .с) -пирпдин ,г1 ьн»ëI отовлення указанного соед»пения поступают, как описано в примере 22. После

< тделения мезилата маточный раствор полностью концентрируют при уменьшенном давлении н остаток распределяют между диэтилэфиром и 2 1V раствором едкого патра. После высуши»а»»я и концентрации эфирной фазы остаток»ерскрнста !?»!çî»ûâà?OT из п-гексана, т. и: . полученного соединения 116 — l 18 C.

Необходпмук? в качестве исхо,чного материала для примера 22 и 23»зомеров можно получать, подвергая взаимодействию получен»,ro в примере 15 смесь изомеров (4aRS, 58К,9bSR) - н (4aRS,5SR,9bRS) -7- хлор-5-ихлорфенил-!,3,4,4a,5,9b-гексагидро - 2 - метил? Н-ин чено- (1,2-c) -пиридина со сло?кнь|м этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, как описано в примере 11, с послечуюшим гичролизом реакционной смеси.

65

Пример 21. (4aRS,5SR,9bRS) 1,3,4,4à,5,9bГексагидро-2,7-,чиметил-5-п-толил - 2Н - индено- (1,2-с) -пиридин.

Раствор 11,8 г 1,3,4,9b-гексагидро-2,7-я»метил-5-и-толил-2Н-индено - (1,2-c1 - пир»лина (т.,пл. гидрохлорида 243 — 245 C) в 120 мл ледяной уксусной кислоты гн,чрируют с 0,6 г окиси плат»ны при 40 С и 4 атм в те.=»це

Предмет изобретения

Способ получения (4aRS,5SR,9bSR) - и (4aRS,5SR,9bRS) -1,3,4,4a,5,9b - гексагидро-5феннл-21-1 и»дено- (1,2-с) -пиридинов обще» фон:?"лы

386513

Составитель И. Бочарова

Техред Л. Богданова

Редактор Л. Новожилова

Корректор О. Тюрина

Заказ 1220/3 Изд. № 1153 Тираж 511 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где Ri — низший алкил-, алкенил- или алкинилгруппа;

К2 — хлор, бром, фтор или низшая алкилгруппа;

Кз — водород, хлор, бром, фтор или низшая алкил-, алкилтио- или алкоксигруппа или трифторметил, отл и ч а ю щи и ся тем, что соединение общей формулы где R2 н Rg имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соеднненнем общей формулы

К1 — Х где R имеет указанные выше значения;

Х вЂ” остаток кислоты реакционноспособного

10 сложного эфира, в присутствии основного конденснрующего агента, с последующим выделением целевого продукта в виде смеси (4aRS,5SR,9bSR) - и (4aRS,5SR,9bRS) -соединений или разделенп15 ем последней на отдельные нзомеры.

2. Способ по п. 1, о тл ич а ющи и ся тем, что в качестве основного конденсируюшего агента использук)т карбонаты щелочных ме20 таллов илн тре1ичные органические основания.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию ведут в присутствии инертного

25 органического растворигеля и при температуре от комнатной до 180 С.