Способ получения производных 3-индолилалка-новых кислотiизобретение относится к области получения новых производных 3-индолилалкановых кислот, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

 

Ь....

ИЗОБРЕТЕНИЯ

fl И C- -А -Н- И -Е ЗФ0717

Йюз Советских.

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07d 27/56

Заявлено 10.1Ч.1968 (№ 1232437/1368660/

23-4)

-Приоритет 10.IV.1967, № (629363, США

Государственный комитет

Сонета Министров СССР па делам изобретений и открытий

УДК 547.757.07(088.8) Опубликовано 11.VI1.19 73. Бюллетень № 30

Дата опубликования описания 5.1.1974

Авторы изобретения

Иностранец

Маргарет Хагар Шерлок (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

<Шерико Лимитед» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРО ИЗВОДНЬ1Х 3-И НДОЛ ИЛАЛКАНОВЫХ КИСЛОТ

Rg ! сн- (сн,)„— с.î,- а

СΠ— CH. cB- — -CH Г

25 где А — конденсированное ядро бензола или и аллил пиридина; 30 (— СН2 — СН: СНз) Изобретение относится к области получения новых производных 3-индолилалкановых кислот, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности, В литературе широко описана реаиций аци- 5 лирования аминогруппы, например кислотой или ее производными.

Использование известной реакции для получения соединений индольного ряда привело к получению новых производных 3-индолил- 10 алкановых кислот, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Предлагаемый способ получения производных 3-индолилалкановых кислот общей формулы 1 15

Ri — атом водорода, алкил-, трифторметил- или алкилтиогруппа или один, или два атома галогена;

R — атом водорода или алкильная группа;

Ra — атом водорода или алкильная группа;

R4 — алкокси-, окси-, алкил- или нитрогруппа, или водород пли атом галогена;

Rs — алкокси-, окси-, алкил-, трифторметил-, нитро-, незамещенная ампно-, моноалкиламино- или дпалкиламиногруппа или атом водорода; и — целое число О, 1, 2 или 3; прерывистая линия означает простую или двойную связь;

Q — одна из следующих групп р, у-дигидроксипропил (— СН2 СНОН СН2ОН) или его циклический кеталь или ацеталь;

$,у-эпоксипро пил

300717

Или соли соединений, где А — конденсированное пиридиновое кольцо и/или R,- — нсзамещенная амино-, моноалкиламино- или диалкиламиногруппа, заключается в том, что соединение формулы 11

В;

СН-(СНг) — СОг

Н

1 где

Р2 Rs, и, 0 и пунктирная линия имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с образующим амид производным кислоты формулы

СОгн

R1 где R — имеет вышеуказанные значения с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

Реакционноспособные производныс кислоты представляют собой, предпочтительно, симметричный ангидрид или галоидангидрид, а также смешанные ангидриды.

Если целевым продуктом является и-глицериловый эфир и требуется его циклический кеталь или ацеталь (диоксолан), и-глицериловый эфир может быть введен в реакцию с соответствующим альдегидом или кетоном в присутствии агента конденсации. Если же продуктом является циклический ацеталь (диоксолан) или кетальглицерилового эфира, и требуется сам и-глицериловый эфир, кетальная или ацетальная группа может быть избирательно удалена при помощи извсстных способов. Это удаление может быть осуществлено путем селективного гидролиза, предпочтительно в мягких кислотных условиях, например, при помощи водной уксусной кислоты или гидрата и-толуолсульфокислоты в растворителе с низкой температурой кипения, таком как тетрагидрофуран или диоксан; или путем обработки диоксолана треххлористым бором при пониженной температуре; предпочтительно при температуре около — 80 С, жслательно в присутствии инертного органического растворителя, такого, как хлористый метилен, с последующим гидролизом образовавшегося обратного комплекса. В другом варианте некоторые диоксоланы, в частности образовавшиеся из ароматических альдегилов (R< — атом водорода, К7 — ароматическая группа) могут быть расщеплены до алицерилового эфира путем гпдрирования, например, с использованием в качестве катализатора палладия на древесном угле или карбоната кальция. Диоксоланы, образовавшиеся из бензальдегида (Rq — — Н, Ку-фенил) особенно удобны для гидрогенолиза.

В тех случаях, когда полученное соединение с формулой 1 или его циклический кеталь или ацеталь представляет собой индолильное или аза-индолильное соединение и требуется индолинильное или аза-индолинильное соеди10 нение, индолильное или аза-индолильное соединение может быть окислсно до индолинильного нли аза-индолинильного соединения.

Окисление ведут предпочтительно прн помощи двуокиси марганца, но можно пользовать15 ся и другими окислитсльными агентами, например, селеном, окисью серебра, сульфатом серебра, перекисью никеля, или 2,3-дихлорб,б-дициан-1,4-бензохиноном. Кроме того окисление может быть осуществлено путем

20 каталитического Дсгидрирования, например, при помощи палладия.

В тех случаях, когда группа R.< или К5 в образовавшемся соединении с формулой или его цикличсском кеталс или ацетале

25 представляет собой гидроксильную группу, н требуется соединение, в котором R,> или R; представляет собой алкоксильную группу, гидроксильная группа может быть алкилирована до алкоксильной группы (хотя предпоч ги30 тельно, чтобы такая алкоксильная группа присутствовала до конденсации). Агентом ал. килирования является, предпочтительно, алкилсульфат или алкилгалогенид, в особенности диметилсульфат или метилиодид, в присутст35 вии щелочи.

В тех случаях, когда ребуется получить соединение формулы 1 или его циклический кеталь или ацсталь, а продукт представляет собой его соль, образовавшуюся в результате присоединения кислот, соль может быть превращена в соединение формулы 1 или его кеталь или ацеталь путем реакции с основанием. С другой стороны, если продукт представляет собой соединение формулы 1 (содержащее атом основного азота) или его циклический ацеталь илп кеталь, и требуется получить фармацевтически приемлемую соль, образующуюся в результате присоединения кислоты, соединение с формулой 1 или его ацеталь или кеталь могут быть превращены в фармацевтически приемлемую соль, являющуюся результатом присоединсния кислоты, путем реакции с кислотой или с сс функциональным производным, предпочтительно с малеиновой, салицпловой, янтарной, метилсульфоновой, винной, лимонной, соляной, бромнстоводородной, серной или фосфорной кислотой.

В том случае, если требуется получить глицериловый эфир или cro циклический ацеталь или кеталь с особой стереохимией в глицериловом звене, то обычно предпочитают этери* фицировать кислоту или се реакционноспособное производное при помощи выделенного

390717 энантиомсра или циклического кеталя или ацеталя глицерина.

Используемые в качестве исходного матсриала 3-индолилалифатичсские кислоты могут быть получены известными методами.

Пример. Глицерил-сс-(1-и-хлорбензоил-2метил-5-мстокси-3-индолил) -ацстат.

Стадия Л. Цианометил (5-мстокси-2-мстил3-индолил) -ацстат.

Смесь из 4,2 г 5-мстокси-2-мстил-3-индолилуксусной кислоты, 3 г триэтиламина, 2,3 г хлорацcToHHTpHëà и 15 лл ацетона перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 час. Ацетону дают испариться и прибавляют 100 л1л лсдяной воды. Продукт отфильтровывают, сушат и перскристаллизовывают из бензола — гсксана. Т. пл. составляет 119,5 — 120,5 С.

В другом варианте, заменяя хлорацетонптрильный рсагант эквивалентным количеством хлорацстона, хлорацстамида, фенацилхлорида или этилхлорацетата, и, следуя способу, описанному для этой стадии данного примера, получают, соответственно, следующие соединения: ацстонил-5-мстокси-2-метилЗ-индолилацстат, карбомоил-5-метокси-2-метил-З-индолилацстат, фснацил-5-мстокси-2мстил-З-индолилацетат, или этоксикарбонилмстил-5-метокси-2-метил-З-индолилацстат.

Стадия В. P,у-Изопропилидендиоксипропил(5-метокси-2-метил-З-индолил)-ацетат.

Раствор 6,3 г цианомстил-(5-метокси-2-мстил-3-индоил)-ацетата в 31 г 2,2-диметил-4оксиметил-1,3-диоксолана, в которых растворен небольшой кусочек натрия, нагревают при

125 С в течение 30,чин. Избыток спирта удаляют в вакууме, к остатку прибавляют воду, органический слой экстрагируют эфиром и эфирные вытяжки сушат и упаривают. Продукт очищают методом хроматографии на колонке с промытой кислотой окисью алюминия путем элюирования смесью эфир — петролейный эфир (1: 1) .

Стадия С. P,ó-Изопропилидсндиоксипропил(5-мстокси-n - хлорбснзоил - 2-мстил-3-индол ил) — а цста т.

К псрсмешивасмому раствору 10,4 г фдизопропилидендиоксипропил) - 5 - метокси-2метил-3-индолил) -ацстата в 150 мя безводного димстилформамида прибавляют при охлаждении 2,4 г гпдрида натрия (50%-ную дисперсию в минеральном масле) в атмосфере азота. После персмсшивания в течение

20 мин по каплям прибавляют 8,4 г и-хлорбензоплхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 час при комнатной температурс, выливают в холодную разбавленную уксусную кислоту и экстрагируют эфиром. Эфирную вытяжку промывают разбавленным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Продукт очищают методом хроматографии на колонкс промытой кислотой окиси алюминия путем элюирования смсCb1o циклогексан — бснзол (5; 1), 5

В другом варианте, заменяя и-хлорбснзоилхлоридный рсагент эквивалентными количествами бензоилхлорида, л — метилбснзоилхлорида, о-хлорбензоилхлорида, л -хлорбензоплхлорида, л-трифторметилбензоилхлорпда, п.-трифтормстилбензоилхлорида, о-фторбснзоилхлорида, л-фторбензоилхлорида, ифторбензоилхлорида, о, и-дихлорбснзоилхлорида, п-мстилбснзоилхлорида, и пользуясь, в основном, способом, описанным для этой стадии данного примера, получают: P,у-изопропилидсн — диоксипропил (1-бснзоил-5 - метокси-2-метил-3-индолил) -ацстат, P,у-изопропилпдсндиоксипропил (5-метокси-2-меТил-1-л -метилбснзоил-3-индолил) -ацетат, p,у-пзопропилпдсндиоксппропил -(1-о - хлорбензоил-5-мстокси-2-метил-3-индолпл) -ацстат, р,у-изопропилидсндиоксипропил(1 - л - хлорбснзоил-5мстокси-2-метил-3-индолил) - ацетат, P,у-изопропплидендиоксипропил (5 - метоксп-2-мстил1 - л - трифторметилбензоил-3-индолпл)-ацстат, р, у-изопропилидендиоксипропил (5-метокси-2-мстил-1-п-трпфтормстилбснзоил-3 - индолил) -ацстат, 3,у-изопропилидсндпоксппропил(1-0-фторбензоил-5-мстокси - 2-мстил - 3-индолпл)- ацетат, P,у-изопропилпдсндиоксипроппл(1 -л - фторбснзоил-5-мстоксп-2 -мстил-3индолил)-ацстат, Р,у-изопропилидендиоксипропил-(1-п - фторбензоил-5-мстокси-2-мстилЗ-индолил)-ацетат, P,у - изопропилпдендиоксипропил -(1-о-и-дихлорбензоил - 5 - метокси-2метил-3-индолил) -ацетат, и P,у-изопропилидеидиоксипропил - (5-метокси-2-метил-1-и-метилбензолил-3-индолил) -ацетат соотвстствен:о.

Стадия Д. P,ó-Диоксипропил-(5-метокси-1п-хлорбензоил-2-метил-3-индолил)-ацстат.

Раствор 1 г P,у-изопропилидсндиоксипропил - (5-метокси-1-и - хлорбензоил-2-метил-3индолил)-ацетата в 8 мл 75 % -ного раствора уксусной кислоты нагревают на паровой бане в течение 15 «ин. Раствор выливают на смесь льда с водой, экстрагируют эфиром и эфирные вытяжки промывают разбавленным раствором бикарбоната натрия H водой, сушат и упаривают в вакууме. Продукт очищают методом хроматографии на промытой кислотой окиси алюминия путем элюирования смесью бензол — хлороформ (10: 1) .

Аналогично, при замене P,у-изопропилидендиоксипроппл-(5-метокси - 1-и-хлорбензоил-2метил-3-индолил)-ацетата соединениями, полученными при других вариантах стадии С данного примера.и следуя, в основном, процедуре, описанной для этой стадии данного примера, получают соответственно, глицерил(1-бснзоил-5-метокси-2-метил-3-индолил)- ацетат, глпцерил-(5-метокси-2-метил-1-.я-метилбснзоил-3-индолил)-ацстат, глпцерил - (1-охлорбснзоил-5 - метокси-2 - мстил-3-индолил)ацстат, глицерил-(1-л-хлорбензоил-5-метокси2-метил-3-индолил)-ацетат, глицерил-(5-метокси-2 - мстил-1-л — трифторбензоил - 3-индолил)-ацетат, глицерил-(5-метокси-2-метил-1и-трифторметцлбензоид - 3-индолил)- ацетат, 390717 или его циклический кеталь или ацеталь;

P,у-эпоксипропил

30 и аллил (— СН вЂ” СН: СН2) 40

85 ! сН- (сн )„— сог, — о

Rg

45 ь

r.н- (Сн,)„— Со...— о СО,н

60 где RI — имеет вышеуказанные значения с где А — конденсированное ядро бензола или последующим выделением целевого продукта пиридина; 65 известными приемами, глицерил- (1-о-фторбензоил - 5-метокси - 2-метил-3-индолил) -ацетат, глицерил - (1- я-фторбензоил-5-метокси - 2-метил-3 - индолил) -ацетат, глицерил- (1-п-фторбензоил-5-метокси-2метил-3-индолил) -ацетат, глицерил- (1-о-и-дихлорбензоил-5-метокси-2 - метил - 3-индолил)ацетат и глицерил- (5-метокси-2-метил-1-и-метилбензоил-3-индолил) -ацетат.

Аналогично, при замене 5-метокси-2-метил3-индолил-уксусной кислоты, служащей реагентом для стадии А данного примера, эквивалентными количествами 5-метокси-2-метил3-индолил-пропионовой кислоты, 5-метокси-2метил-3-индолил-пропионовой кислоты, 5-метокси-2-метил-3-индолил-масляной кислоты, 5-метокси-2-метил - 3-индолил - валериановой кислоты и, в основном, следуя процедуре, описанной для стадии А данного примера, получают: цианометил- (5-метокси-2 - метил-3 - индолил) -n-пропионат, цианометил- (5-метокси-2метил-З-индолил-а-пропионат, цианометил- (5метокси - 2-метил-3-индолил)-бутират, цианометил- (5-метокси-2-метил - 3-индолил) -валерианат, и следуя процедурам, описанным для стадий В, С н Д данного примера, и исходя из приведенных выше цианометильных эфиров, получают соответственно, глицерил- (5метокси-1-и - хлорбензоил-2 - метил-3- индолил) — пропионат, глицерил- (5-метокси-1-ихлорбензоил-2-метил-3-индолил) -а - пропионат, глицерил-(5-метокси-1-п-хлорбензоил-2метил-3-индолил)-бутират и глицерил-(5метокси-1-n - хлорбензоил-2 - метил - 3-индолил)-валерианат.

Аналогично, при замене 5-метокси-2-метил3-индолил-уксусной кислоты, служащей реагентом для стадии А при помощи 5-метокси2,4-диметил-3-индолилуксусной кислоты, 2-метил-5-трифторметил-3-индолил — уксусной кислоты, 2,5-диметил-3-индолилуксусной кислоты, 2-метил-3-индолилуксусной кислоты, 2,4-диметил-5-трифторметил-3-индолилуксусной кислоты, 4-хлор-5-метокси-2-метил-3-индолилуксусной кислоты, 5-метокси-3-индолилуксусной кислоты, 4,5-диметокси-2-метил-3-индолилуксусной кислоты.

Предмет изобретения

Способ получения производных 3-индолилалкановых кислот общей формулы 1

R> — атом водорода, алкильная, трифторметильная или алкилтиогруппа, или один или два атома галогена;

R> — атом водорода или алкильная

5 группа;

R3 — атом водорода или алкильная группа;

R< — ал кокс и-, окси-, алкил- или нитрогруппа, или атом водорода или галогена;

К вЂ” алкокси-, окси-, алкил-, трифторметил-, нитро-, незамещенная амино-, моноалкиламино- или диалкиламиногруппа или атом водорода;

15 и — О, 1,2 или 3; пунктирная линия указывает простую или двойную связь. и Q — одна из следующих групп

P,у-дигидроксипропил (— СН СНОН СН ОН) или соли соединений, где А — конденсирован55 ное пиридиновое кольцо и/или R; — незамещенная а мино-, моноалкиламино- или диалкиламиногруппа, отличающийся тем, что сг единение формулы 11

50 или его соль где А, R2 — Rs, и, Q и пунктирная линия имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с образующим амид производным кислоты общей формулы