Способ получения производныхинденилуксусной кислоты
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ к f3ATCHTv
Союз Советских
Социалистических
Республик
398ОЗО
Зависимый от патента ¹â€”
М. Кл. С 07с 63! 00
С 07с 145/00
С 07с 147/00
Заявлено 07.VI II.1970 (№ 1478604/23-4)
Приоритет 08Х111.1969, ¹ 84873б, США
Опубликовано 17.IХ.1973. Бюллетень № 37
Государственна!й комитет
Совета Министров СССР оо делам иаооретений и открытий
УДК 547.665.07 (088.8) Дата опубликования списания 7.11.1974
Авторы изобретения
Иностранцы
Ховард Джонс (Великобритания), ILiyal-Инг Сен, Брус Оскар Линн, Брус Эдвард Витцель и Ричард Бзрри Гринвальд (Соединенные Штаты Амерп!И?) Иностранная фирма
«Мерк знд Ко.» (Соединеш?ые Штаты Америки) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ИНДЕНИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ !.4- .(R, СБСОф
I(П " т
Я о
Б.! А1 8.8
Изобретение относится к синтезу !Иовы, ранее не описанных производных индеHllëóê сусной к?!слоты, обладающих высокой биологической активностью.
Предлагаемый способ получения производных инденилуксусной кислоты основан на ,известной реакции взаимодействия альдегидОВ с соединениями, содержащими активную метиленовую компоненту, осуществляемой под влиянием щелочных агентов.
Способ получения производных .индепилуксусной кислоты общей формулы где Аг — арил или гетероарил;
Rl — водород, низший алкил или гг лоидалкил;
К вЂ” водород:или алкил;
R3 — R1.„каждый — атом водорода, алкил, ацилокси-, алкокси-, нитро-, амино-, ациламино-, алкиламино-, диалкиламино-, диалкиламиноалкил-, сульфамил-, алкилтио-, мерКЯПТОГО Г?111;! . 1,. 3:l;l,, ОКСИ-, ОКС112 7К:.I;I-, 2, 1килсуль?Яо?!.!л-, ц:12il0-, карбокси-, кароалко кси-, кароямидогруппа, Гялоидялкил, цпклоалкил,или циклоалкоксигруппа;
Ry — ал1 Iiлс, льфl;нllл или 2 71(ilлс льф01;I!,l;
Кя — водород, галоид, окси-, алкоксигр)пП2 1ПИ ГЯЛСИДЯЛКИЛ, заклю яюньийся в том, что инденилуксусную кислоту подвергают взаимодействи о с соответствую!цим яльдегидом, например !1-мет !Лти:.-.:бе!1Яальдсг!!до l, с последу!ощим окислением полученной 1-2?I: 5 Инде:!оное ко?ьцо в положении 1 мою быть замещено на арпл (остаток бензоля, пяфтяли.1я),llли ".cTcp02I."I!л (Остаток пир00ла, фурачя, тиофена, пиридин",, имидазо"., тиазола и т. д.). Полученные по предзагаемому спососу соединения могут быть изомеризовя:!ы в ?1ис. и транс-изомерь1, пр?!чем ?!ис-изомеры этих соединении Оолее 2ктив ы, чем транс-изомеры. Алк?псульфип п!И?ые производные пндсНИЛУКСУ Cl!Oli КИСЛОТЫ ПРЕДСТ2ВЛЯЮТ C000. рацемические смеси оптически активных энантиоморфных продуктов, которые могут оыть разделены на свои (— ) и (+) -формы известными спссооа,iи. Кроме того, когда R!— зо низший алкил, появляется дополнительный 398030 25 зо ЬО aãñèìåòðè÷åñêèé атом, являющийся источни ком образования двух дополнительных энантиоморфных соединений. Полученные по предлагаемому способу соединения полиморфны и имеют различные кристаллические структуры, точки плавления и растворимости. Пример 1. а) Метокси-2-метил-1(n-метилтиобензилиден) -3-инденилуксусная кислота, К раствору 8,7 г (0,037 лголь) метил-5-метокси-2-метил-З-инденилацетата,и 6,3 г (1,1 экв.) п-метилтиобензальдегида прибавляют 16 лгл (2,0 экв.) 25%-ного метанольного раствора метилата натрия, смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником 2 час в атмосфере азота, после чего прикапывают рав ный объем воды,и продолжают кипятить с обратным холодильником 30 лгин. Затем раствор охлаждают, разбавляют водой,и экстрагируют эфиром. Остаток эфира выдувают азотом,и водный раствор подкисляют 50%-ной уксусной кислотой. Осажденный продукт сооирают и тщательно промывают водой. Сырой продукт перекристаллизовывают из метанола и получают целевой продукт, т. пл. 195— 196 С. б) Метокси-2-метил-1 - (и-этилтиобензилиден) -3-инденилуксусная кислота. Реакцию, проводят по п. а, но вместо и-метилтиобензальдегида используют п-этилтио бензальдегид. в) Окси-2-метил-1- (и-метилтиобенз илиден)3-инденилуксусная кислота. Реакцию проводят по п. а, но в качестве исходных веществ используют метил-5-окси-2метил-3-инденилацетат и п-метилтиобензальдегид. г) 5-Метокси-2-.метил-1- (и-метилсульфинилбензилиден) -3-инденилуксусная кислота. Раствор йодата натрия (0,214 г; 0,001 моль) в 3 мл .воды прикапывают к раствору 5-метокси-2-метил-1-(и-метилтиобензилиден) -3 инденилуксусной кислоты (0,353 г; 0,001 моль) в 25 лл метанола .и затем добавляют ацетон в количестве, достаточном для растворения. Полученный раствор перемешивают в течение почи при комнатной температуре и фильтруют, фильтрат выпаривают при 30 С до не оольшого объема, что приводит к осаждению продукта. Суспензию разбавляют нескольк." ми объемами воды, охлаждают и выпавший осадок высушивают в вакууме над едким кали,и затем в вакуумном термостате при 70 C. Получают, целевую,инденилуксусную кислоту, т. пл. 200,5 — 203,5 С. 5-Метокси-2-метил-1 - (и-метилсульфонилбензилиден) -3 инденилуксусную кислоту готовят прибавлением 1,0 моль м-хлорпербензойной кислоты к 1 лоль 5-метокси-2-метил-1-(ггметилсульфинилбензилиден) 3 -,инденилуксусной кислоты в ацетоновом растворе. Пример 2. 1-и-Метилтиобензилиден-5диметилахмино-2-метил-3-инденилуксусная кислота. К раствору 2,5 г метил-5-диметиламино-2 метил-3-инденилацетата в 15 лг г 1,2-диметокспэтана при 0 С прибавляют 1,5 г п-метилтиобензальдегида, а затем вводят 1,1 г трет-Оутилата калия. Реакциошп ю смесь выдерживают 4 час в ледяной бане и 18 час при комнатной температуре. Затем смесь разбавляют 15 .чл эфира и калиевую соль отфильтровывают, после чего растворяют в 30 ял воды и нейтрализуют разбавленной соляной кисло той до рН 6 — 6,5. Выпавшую в осадок сырую кислоту собирают на ф ильтре,и хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь эфира с петролейным эфиром. Получают чистую 1-п-метилтиобензилиден-5-диметила мино- 2 - метил-3 - инденилуксусную кислоту, которую можно окислить до 1-и-метилсульфинилоензилиден-2-метил-3-инденилуксусной кислоты, как описано выше. Пример 3. 6-Фтор-5-метокси-2-метил-1(п - метилтиобензилиден) 3-инденилуксусная кислота. a) К раствору 9,3 г (0,037 яо.гь) метил-6фтор-5-метокси-"-метил-3 - инденилацетата и 6,3 г (1,1 экв.) и-метилтиобензальдегида приб авляю т 16 лгл (2,0 экв.) 25% -ного мета ноль ного раствора метилата натрия. Смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере азота 2 час, после чего прикапывают равный объем воды и кипятят с обратным холодильником еще 30 лгин. Раствор охлаждают, разбавляют водой и трижды экстрагируют эфиром. Остаток эфира выдувают азотом,и водный раствор подкисляют 50%-ной уксусной кислотои. Осажденный продукт собирают и тщательно промывают водой. Сырой продукт перекристаллизовывают из метанола,и получают 6фтор-5-метокси-2-метил - 1 (и-метилтиобензилиден) -3- .инденилуксусную кислоту, т. пл. l 72 — 174 С. б) О-Фтор-5-метокси-2-метил- 1- (п - метил— сульфинилбензилиден) -3-инденилуксусная кислота. Раствор 4,28 г (20 люль) перйодата натрия в 40 лг.г воды прикапывают к 3,70 г (10 лю.гь) 6-фторметокси-2-метил-1- (n-метилтиооензилиден) -3-инденилуксусной кислоты в 300 лгл метанола .и добавляют ацетон в количестве, достаточном для растворения. Полученный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и фильтруют. Фильтрат выпаривают при 30 С до небо7bшого ооъема, что приводит к осаждению продукта. Суспензию разбавляют водой, охлаждают и собирают. После промывания водой и холодной смесью метанол †во (1:1) продукт сушат в вакууме над едк им кали и затем в вакуумном термостате при 70 С. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен — петролейный эфир и по лучают целевую кислоту, т. пл. 190 — 193 С. 398030 с" 6-Фтср-3-метокси-2-метил-1- (и - метплсульфонилбензилиден)-3-инденилуксусную кислоту готовят прибавлением 1,0 мо гь,я-хлорпербензойной кислоты к 1 моль 6-фтор-5-метокси-2-метил-1 -(и- метилсульфинилбензилиден)3-ипденилуксусной кислоты в ацетоновом растворе. Пример 4. 5-Фтор-2-метил-1-(n-метилтиобензилиден) -З-,инденилуксусная кислота. а) 15 г (0,072 ноль) 5-фтор-2-метил-3-и денилуксусной кислоты, 14,0 г (0,091 моль) и-метилтиобензальдегида и 13,0 г (0,24 поль) метилата натрия нагревают в 200 ил метанола при 60 С в атмос фере азота при перемешивании в течение 6 час. После охлаждения реакциснпую смесь выливают в 750 ил ледяной воды, подкисляют 2,5 н. соляной кислотой и собранный твердый продукт растирают с небольшим количеством эфира. Получают 5фтор-2-метил-1- (n-метилтиобензилиден) -3 -.ин денилуксусную кислоту, т, пл. 187 — 188,2 С. Спектр поглощения в ультрафиолетовой области в метаноле: максимум поглощения при „„„млк: 348 (Е, o/0 500), 258 (557), 258 (495), 353 (513), 262,5 (577), 242,5 (511) . б) 5-Фтор-2-метил-1- (и-метилсульфинилбензилиден) -3-инденилуксусная кислота, К раствору 3,4 г (0,01 лоль) 5-фтор-2-метил-1- (и-метилтиобензилиден) - 3 - инденилуксусной кислоты в смеси из 250 лл метанола и 100 лл ацетона прибавляют при перемешивании раствор 3,8 г (0,018 поль) перйодата натрия в 50 лл воды. Через 18 час прибавляют 450 мл воды .и органические растворители удаляют в вакууме при температуре ни же 30 С. Осадок отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 5-фтор-2-метил-1- (n-метилсульфинилбензилиден)-3-инденилуксусную кислоту. После повторной кристаллизации:из этилацетата получают иис-5-,фтор-2-метил-1- (n-метилсульфи пилбензилиден)-3-инденилуксусную кислоту, т..пл. 184 — 186 С. Спектр поглощения в ультрафиолетовой области в метаноле: максимум поглощения при „,„,-, ллк: 328 (Е, % 377), 286 (432), 257, 6, плечо (413), 227 (548) . Установлено, что существует,и второй полиморфный продукт — иис-5-фтор-2-метил-1(n-метилсульфипилбензилиден) - 3 - инденилуксусная кислота, т. пл. 179 — 181 С. 5 - Хлор-2-метил-1- (и-метилсульфинилбензилидеп) -3-инденилуксусную кислоту готовят по описанному выше способу. 5 - Фтор2- 2метил-1- (n-метилсульфонилбензилиден) -З-.инденилуксусную кислоту получают прибавлением 1,0 моль и-хлорпербензойной кислоты к 1 лаваль 5-фтор-2-четил-1-(гметилсульфинилбензилиден) -3 - инденилуксусной кислоты в ацетоне. Пример 5. 5,7-Дифтор-2-метил-1-(n-метилтиобензилиден) -3-инденилуксусная кислота (смесь геометричесиих изомеров). а) 2,2 г (40 моль) порошкоооразного метилата натрия прибавляют к суспензии метил 25 зв 5,7-дифтор-2-метплинденил-З-ацетата (4,78 г; 20 поль) и и-метилтиобензальдегида (3,35 г; 22 поль) в 40 .пл безводного метанола в атмосфере азота. Получают прозрачный раствор, который кипятят с обратныч холодильником 60 мин, затем прибавляют равный объем во. ды и кипятят с обратныч холодильником в атмосфере азота еще 30 яин для завершения омыления. Раствор разбавляют несколькими объемами воды и экстрагируют эфиром. Для удаления остаточного растворителя — эфира через водный раствор барботируют азот. С целью осаждения продукта используют 40 мл 50 /0-ной уксусной кислоты. Продукт собирают и тщательно промы вают водой, после чего сушат в эксикаторе над едким кали и затем в термостате при 100 С. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен — петролейный эфир и получают смесь иис- и трансизомеров в соотношении 1: 3, т. пл. 164— 173 С. Выделение иис-метил-5,7-дифтор-2-мет ил-! - (и-метилтиобензплидеll) - 3 — пнденилацетата колоночной хроматографией. К раствору 1,0 г (2,8 моль) 5,7-дифтор-2метил-1- (n-четилтиобензилиден) -3- инденилуксусной кислоты в 60 .Itл безводного метано ла прибавляют 4 капли концентрированной серной кислоты и раствор перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи, а затем охлаждают. Выделившиеся кристаллbl собирают, промывают холодной смесью метанол — вода (1: 1) и су шат над едким кали. Эти кристаллы состоят примерно пз 950, транс-пзомера. Перекрнсталлизацией пз метанола получают чистый транс-изомер, т. пл. 106 — 106,5 С. К фильтра ту после первого сбора кристаллов прибавляют порошкообразный бикароонат калия и воду. Второй сбор смешанного эфира содержит повышенное количество иис-изомера и используется для хроматографирования. 1,7 г иис-и транс-смешанных эфиров хро матографируют на колонке (3,0X90 с.п), содержащей 250 г силикагеля фирмы Бекер 3405, смоченного смесью хлористый метилен — петролейный эфир (1; 9). Колонку проявляют и элюируют теми же растворителями в соотношении 1: 4. При элюированпи желты, полос отбирают фракции 0 3 — 0,4 л. Этим спосооом выделяют транс-.изомер и иис-изомер (т. пл. 94 — 95 С). УФ-спектр транс-изомера; .,„... в метано ле, плк: 217, 256 и 362; УФ-спектр иис-изомера; „,.-, в метаноле, ммк: 218, 260 и 357. б) Цис-5,7-дифтор - 2 - метил-1-(и-метилтиооензилиден) -3-пнденплуксусная кислота. 3,0 л л (3,0 я.поль) 1 н. водного раствора едкого патра прлбавляют к250 яг (0,64 п.поль) иис-метил -5,7- дифтор-2-метил-1-(и-метилтиобензилиден)-3-пнденплацетата в 20 ял метанола в атмосфере азота. Смесь кипятят с обратным холодильником 1 час, затем охлаждают, разбавляют водой и подкисляют не398030 а, l1 СНС02Н Составитель В. Пастухова Техред Л. Богданова Корректор Л. Царькова Редак-.ор 3. Горбунова Заказ 751/2453 Изд. ¹ 990 Тираж 523 Подписное UI-1ИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж 35, Раушская наб., д. 4/5 Тнп. Харьк. фнл. пред. «Патент» сколькими милл илитр а ми 50% -ной уксу.сной кислоты. При этом образуются кристаллы, которые после замораживания на ледяной бане отсасывают почти досуха. Продукт перекристаллизовывают из смеси метанол — вода, сушат над едким кали в вакуум- эксикаторе и далее в вакуумном термостате при 100 С. Получают целевую кислоту, т. пл. 182 — 184 С. в) Цис-5,7-дифтор-2-метил-1- (n-метилсульфинилбензилиден) -3-инденилуксусная кислота. ,214 мг (1,0 моль) перйодата натрия в 2 мл воды прибавляют к 170 мг (0,475 ммоль) 14ис5,7-дифтор-2-метил - 1 - (и-метилтиобензилиден)-3-инден илуксусной кислоты в 12 мл метанола и приблизительно 0,5 мл ацетона пг.и комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение ночи, после чего хроматографируют в тонком слое силикагеля с использованием смеси хлор истый метилен — метанол (1: 1) . При этом устанавливают отсутствие исход".ого вещества и наличие следов сульфона с Rf 0,55. Реакционную смесь фильтруют, концентрируют до небольшого объема без нагрева и разбавляют водой. Продукт собирают, промывают водой и сушат над едким кали в вакуумном эксикаторе, а затем в термостатеэксикаторе при 80 С. После перекристаллглза ции из смеси этилацетат — петролейный эфир получают чистую цис-5,7-дифтор-2-мегил-1- (n мегилсульфинилбензилиден) -3 инденилуксус ную кислоту, т. пл. 181 — 189 С. П р и и е р 6. Цис-метил-5,6-дифтор -2- ме тил-1- (n-метилтиобензилиден) -.3 - инденилацетат. а) К раствору 1,0 г (2,8 ммоль) 5,6-.дифтор- 2-метил- 1- (n- метилтиобепзилиден)- 3-инденилуксусной кислоты в 60 мл безводного метанола прибавляют 4 капли концентрированной серной кислоты и раствор перемешивают при кипячении с обратным холодильпи ком в течение ночи. При охлаждении раствора выделяются кристаллы. К фчльтрату прибавляют порошкообразный бикарбонат калия и воду. Iluc-, транс-смешанные эфиры хроматографируют на колонке (З,ОХ90 см), содержащей 250 г силикагеля фирмы Бекер 3405, смоченного смесью хлорисстый метилен — петролейный эфир (1: 9). Колонку проявляют и элюируют теми же растворителями в соотношении 1: 4. При элюировании желтых полос отбирают фракции 0,3 — 0,4 л. При этом получают транс- .и 14ис-изомеры. б) Цис- 5,6-дифтор-2-метил-1- (n-метилсуль финилбензилиден) - 3 - инденилуксусная кислота. Цис- метил- 5,6-дифтор-2-метил-1- (n- метилтиобензилиден) -З-.инденилацетат реагирует с едким натром по способу, описанному в примере 5. Полученную иис-5,6-дифтор-2-метил-1(n- метилтиобензилиден)- 3 - инденилуксусную кислоту окисляют перйодатом натрия по примеру 5. Получают иис-5,5-дифтор-2-метил-11p (n- метилсульфинилбензилиден) - 3- инденилуксусную кислоту. Цис-5,6-дифтор-2-метил -1- (n-метилсульфонилбензилиден) -3-:инденилуксусную кислоту получают взаимодействием иис-5,6-дифтор-2метил-1- (n-метилоульфинилбензилиден) -З-,инденилуксусной кислоты с м-хлорпербензойной кислотой. П р е д м е т,и з î о р е т е н и я Способ получения производных инденилуксусной кислоты оощей формулы где Аг — арил .или гетероарил; R — водород, низший алкил или галоидалкил; R2 — водород или алкил; Кз — Re каждый — атом водорода, алкил, ацилокси-, алкокси-, нитро-, амино-, ацилами но-, алкиламино-, диалкиламино-, диалкил4О аминоалкил-, сульфамил-, алкилтио-, меркаптогруппа, галоид, окси-, оксиалкил-, алкилсульфонил-, циано-, карбокси-, карбалкокси-, карбамидогруппа, галоидалкил; циклоалкнл или циклоалкоксигруппа; 45 R7 — алкнлсульфинил или алкилсульфонил; R8 — водород, галоид, оксп-, алкоксигруп па или галоидалкил; отличаюи1ийся тем, что инденилуксусную кислоту подвергают взаимодействию ic соответствующим альдегидом, например с и-метилтиооензальдегидом, с последующим окислением полученной 1-aëêèëòèîoåнзнлиден-3 - инденилуксусной кислоты,и выделяют целевой продукт известными приемами.
