Патент ссср 398031

Авторы патента:


 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАеЕHTY

Союз Советских

Социалистических

Республик

398631

Зависимый от патента №вЂ”

Заявлено 28. IV.1971 (№ 1649251/23-4)

Приоритет 02.U.1970, № P 2021620.0, ФРГ

М. Кл. С 07с 87 28

Государстоеннв1й комитет

Совета Министров СССР оо делам изооретенио н открытий

УДК 547.233.07(088.8) Опубликовано 17.1Х.1973. Бюллетень ¹ 37

1

1 Дата опубликования описания 7.11.1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Курт Шромм, Эрнст-Отто Рент, Антон Ментруп, Рихард Рейхль (Федеративная Республика Германии) Иьсстранная фирма

«К. Х. Берингер Зон» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНИЛАМИНОАЛКАНОВ

F-,C В, СЯ с — с=о б !

С1

Ю 2 Н !

С-CH-NHH с> (15

Изобретение относится к способу получе,ния новых, неописанных в литературе фениламиноалканов, которые обладают фармакологической активностью и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения 1- (2-цианфенокси) -2-окси-3-этиламинопропана и его солей, которые обладают ценными терапевтическими свойствами. Однако в литературе отсутствуют сведения о получении фениламиноалканов оошей формулы 1 где Cl — хлор в 4 или 6 положении;

R> и R — водород или метил;

R3 — водород, низший алкил, бензил, теофиллин- (7) -этилгруппа, или группы: — С„Н» — R4, где и — 1 или 2, R4 — карбоксил, алкоксикарбонил, аминокарбонил или нитрил; — CmH2m Ка или Cm%m — 1 — (С6Н5) — R5 где m — 2,3 или 4, Ко — галоген, гидроксил, амино- или ациламиногруппа; — С„Н»СОКа,,где n — 1 или 2, Rб — низший алкил или фенил; — СΠ— R-... Где R7 — низшая a,1кокси-, алкилтио- плн бензилоксигруппа, нлп алкпл, который может быть замешен гало1епом, II13,роксильной или аминогруппой. Этп соединения обладают биологической активностью, Предлагаемый способ получения фениламиноалканов обшей формулы 1 пли Hx солей, заключается в том, что кетсн общей формулы

10 где R, и R, имеют вышеуказанные значения, конденсируют с соединением обшей формулы

R8 — МН2, где Rs — водород, гидрокспл, аминогруппа, низший алкил, бензил, теофпллиц- (7)этилгруппа или группы: — С„Н Я,, где и — 1 или 2, Rg — карбоксил, алкокспкарбопил или аминокарбонил; — C771H»,R,0 или — С,„Н» I — (CcHs) — К1о, где m — 2,3 плп 4, R„— окси-, амино- илп ациламиногруппа; с одновременным,пли последуюшим восстановлением полученного продукта,и вы398031

50 бо б5 делением целевого продукта в свооодном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптпческл активного антипода, или в случае, когда R< не равно R>, значение радикалов

P„ R3 известным способом.

Гидрироваггие проводят каталитически или комплексным гидридом металла. В большинстве случаев, однако, конденсацию преимущесгвенно проводят в присутствии восстановителя. B полученные соединения можно вводить зазгестители, модифицировать или отщеплять лх известными способами.

П р t м е р 1. 1-(4-Хлор-3-трифторметилфенпл) -2- (2-оксиэтила мино) -пропан.

После пятичасового размешивания смеси о-хлорбензотрифторида, концентрированной серной кислоты и симметричного дихлордиметилового эфира при 55 С получают 4-хлор-3трифторметилбензилхлорид (т. кип.г5 100—

103 С). Из этого соединения с уротропином в хлороформе fTIOc;Ie обработки соляной кислотой получают 4-хлор-3-трифторметилбензальдегид (т.,кип. t5 100 С), который конденсируют с нитроэтаном в присутствии пиперидинбензоата в толуоле. Выделяют 1-(4хлор- 3- трифторметилфенил) - 2 - нитропропан (т. кип. р t5 120 — 130 С). Последний с помощью железа и соляной кислоты переводят в 1-(4хлор - 3 — трифторметилфенил) - 2 - пропанон (т. кип. tq 135 — 138 С). ! 0 г 1- (4-хлор-3-трифтор метилфенил) -2-пропанопа и 2,6 г этаноламина гидрируют в 100 лг г метанола в присутствии 1 г PtO, при 60 С и давлении 5 атм. Затем реакционную смесь освобождают от катализатора и растворителя, добавляют раствор аммиака, экстрагируют эфиром, выпаривают и фракционированно дистиллируют. 1- (4-Хлор-3-трифторметилфенил)2- (окснэтиламино) -пропан (т. кип. p,g 140—

145 С) в уксусном эфире с соляной кислотой эфиром переводят в гидрохлорид (т. пл. 127—

128 С) .

П p:»t е р 2. Х-(4-Хлор-3- трифторметил а-метилфенэтил) -,глицинэтиловый эфир.

Смесь из 10 г 1- (4-хлор-3-трифторметилфенил)-2-пропанона, 6,35 г гидрохлорида глицинэтилового эфира, 2,45 г метилата натрия.

100 лгл метанола в присутствии 1 г PtO гидрируют при 60 С и давлении 5 атл. После отсасывангия катализатора,и отгонки метано ла добавляют раствор карбоната калия, экстрагируют эфиром, выпаривают и фракционированно дистиллируют. N- (4-хлор-3-трифторметил-а-метилфенэтил) - глицинэтиловый эфир, кипящий при 0,25 л,и. рт. ст, прн 130 С, соляной кислотой в эфире переводят в гидрохлорид (т. пл. 165 — 167 С).

П р t м е р 3. 1- (4-Хлор-3-трифтор метилфепил) -2-аминопропан.

Из оппсаггного в примере 1 1-:4-: гор-3трифторметилфенил) -2-пропанопа в пиридине с гидроксиламином получают 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил) -2-пропаноноксим (т. и, I.

94 — 96 С). 7,5 г этого соединения в 50 я г метанола с никелем Ренея в качестве ката5

10 !

45 лизатора,гидрируют при нормальных условиях, освобождают от катализатора и растворителя и фракционированно дистиллируют.

1-(4-Хлор- 3-трифторметилфенил) -2-аминопропан (т. кип. tq 120 — 124 С) в ацетонитриле с соляной кислотой в эфире образует гидрохлорид (т. пл. 196 — 198 С).

Аналогично получают следующие соединения:

1- (4-Хлор-3-трифторметилфенил) -2- (3-оксипропиламино) - пролангидрохлорид, т. пл.

141 — 143 С ! - (6-Хлор-3-трифторметилфенил) -2 — аминопропангидрохлорид, т. пл. 226 — 230 С

1- (4-Хлор-3-три фторметилфенил) - бензиламинопропанметансульфонат, т. пл. 158 — 162 С

1-(4-Хлор-3 - трифторметилфенил) -2-этилам и н оп р оп а н гидр охл ор ид, т. пл. 199 — 20 0 С

N-(4-Хлор -3- трифторметил - а - метилфен этил) -глицингидрохлорид, т. пл. 208 — 210 С (с разложением)

1-(6-Хлор-3-трифторметилфенил) -2-метиламинопропангидрохлорид, т. пл. 146 — 148 С

1-(4-Хлор-3 - трифторметилфенил) - 2-метиламинопропангидрохлорид, т. пл. 195 — 198 С

Пр и м е р 4. Этиловый эфир 4-хлор-3-трифторметил-а - метилфенэтилкарбаминовой кислоты.

К смеси из 7 г 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил) -2-аминопропана, 4 г карбоната натрия и 50 мл ацетонитрила добавляют по каплям

3,3 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты и в течение 15 лгин нагревают до 40 С. Затем перемешивают 12 час, отсасывают и выпарлвают. Остающееся масло растворяют в эфире, взбалтывают с разбавленной соляной кислотой и выпаривают эфирную фазу. После фракционированной дистилляции получают этиловый эфир 4-хлор-3-три фторметил-а-метилфенэтилкароаминовой кислоты (т. кип

135 — 140 С), который перекристаллизовывают из петролейного эфира (т. пл. 56 — 58 С).

Attaлогично получают этиловый эфир N-(1(4-хлор - 3-трифторметилфенил) -2 — пропил)тиолкарбаминовой кислоты, т. пл. 67 С.

Пример 5. 2-(4-Хлор-3 - трифторметила-метилфенэтиламино) -ацетонитрил.

К 13,7 г 38ого-ного водного раствора гчдрогенсульфита натрия добавляют 5 г 30 /О-ного раствора формалина и размешивают 10 мин.

Затем приливают по каплям 12 г 1-(4-хлор-3трифторметилфенил) -2-аминопропана, лричем температура повышается до 60 С. После внесения раствора из 3,75 г цианида калия в

7,5 и г воды разм шивают еще 1 час,,добавляют воду и извлекают эфиром. Эфирную фазу сушат и выпаривают, а оставшееся масло дистиллируют фракционированно. 2- (4-Хлор-3трифторметил-а - метилфенэтиламино) -ацетонитрил растворяют в небольшом количестве уксусного эфира и подкисляют метансульфоклслотой, Выкристаллизовавшийся после добавки эфлра метансульфонат перекристаллизовывают,из спирта.

398031

45

Пример 6. 1- (4-Хлор- 3-трифторметилфенил)-2-(З-хлорпропиламино)-пропан.

3 г полученного аналогично примеру 3. 1(4-хлор - 3 - трифторметилфенил)-2-(3-оксипропиламино) -пропангидрохлорида в 50 мл ацетонитрила с 1 мл тионилхлорида B течение

30 лггггг кипятят с обратным холодильником.

Реакционную смесь выпаривают, а остаток суспендируют в эфире. Кристаллический 1- (4хлор-3 - трифторметилфенил) -2- (3-хлорпропиламино)-пропангидрохлорид отсасывают, и он плавится после перекристаллизации из воды при 150 — 152 С, Соответствующим образом получают из 1(4-хлор-3-трифторметилфенил) -2- (2 — оксиэтиламино) --.ðîïàíà с тионилхлоридом 1- (4-хлор3-трифторметилфенил) - 2- (2-хлорэтиламино)пропангидрохлорид, который плавится при

154 †1 С.

Пример 7. а) 1-(4-Хлор-3 - трифторметилфенил)-2-(2хлорацетиламинопропан).

Смесь из 62,8 г (0,2 моль) 1- (4-хлор-3-трифторметилфенил) -2-аминопропана и 10,2 мл

2-хлорацетилхлорида в 250 мл ацетонитрила подвергают взаимодействию в течение 1 час при комнатной температуре. Затем отфильтровывают осевшую соль, сгущают фильтрат и осаждают соединение петролейпым эфиром.

Т. ил. 59 — 63 С (осн о в а н и е) . б) 1-(4-Хлор-3-трифторметилфенил) - 2-(2бензиламиноацетиламино) -пропан

12,6 г 1- (4-Хлор-З-три фторметилфени.7) -2(2-хлорацетиламино) -пропана, полученного взаимодействием 1- (4-хлор-3-трифторметилфенил) -2-аминопропана с хлорацетилхлоридом в ацетонитриле при комнатной температуре, кипятят с обратным холодильником в 100 мл ацетонитрила с 9,4 г бензиламина в течение

2 час. После удаления бензиламингидрохлорида и растворителя реакционную массу промывают в уксусном эфире с водой и осаждают соляной кислотой в эфире 1-(4-хлор-3 - трифторметилфенил) -2 - (2-бензиламиноацетиламино)-пропангидрохлорид, который после перекристаллизации из воды плавится при 161—

164 С.

П р.и м е р 8. 1-(4-Хлор-3 - трифторметилфенил) -2-(2-аминоацетиламинопропан)

Взаимодействием 1- (4-хлор-3 - трифторметилфенил) -2- (2 — хлopацетиламино) -пропана в диметилформамиде с фталимидка lпем при

100 С получают 1- (4-хлор-3 - трифторметилфенил) -2- (2 — фталимидоацетиламино) -п ропан.

16 г этого соединения в 250 мл этанола в течение 1 час кипятят с обратным холодильником с 3,8г гидразингидрата, затехг подкисляют уксусным эфиром, охлаждают, отсасывают и выпаривают, Остаток растворяют в воде, отсасывают над активным углем, подгцелачивают аммиаком, экстрагируют уксусным эфиром, лромывают водой, сушат и выпаривают. Остаток растворяют в ацетонитриле и подкисляют метансульфокислотой, Выкристаллизовывается

1- (4-хлор-3 - трифторметилфенил) -2- (2-аминоl0 (5

65 ацетиламино) - пропанметансульфонат. После перекристаллпзации из спирта он плавится при 193 — 196 С.

П р» м е р 9, 1- (4-Хлор-3 - трифторметилфенил) -2- (2-окси - 2-фенплэтиламино) -пропан.

Полученное из 7 г 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил) - 2- (фенациламино) - пропанггидрохлорида основание прп комнатной температуре восстанавливают в 50 . ll.г этанола с 0,7 г боргидрида натрия и после удаления растворителя и разложения .избыточного боргидрида натрия в эфире дооавляют рассчитанное количество соляной кислоты в эфире. Выкристаллизовывается 1 - (4 - хлор - 3-трифторметилфенил) -.2-окси-2-фенилэтиламино) - пропангидрохлорид. После перекристаллизации из,небольшого количества ацетонитрила он плавится при 165 †1 С.

П р,и м е р 10. 1- (4-Хлор-3 - трифторметилфенил) -2-(2- (7 - теофиллинил) -этиламино)-пропан.

Смесь из 15 г 1-(4-хлор-3 - трифторметплфенил)-2-аминопропана и 7,6 г 6-(2-хлорэтил)теофиллина нагревают до 190 С. При этом наступает экзотермическая реакция. Затем в течение 1 час размешивают при 170 С, охлаждают, добавляют уксусный эфир, отсасывают и подкисляют фгильтрат соляной кислотой в эфире. Выкриста77изовывающийся 1- (4-хлор3-трифтор метилфенил) -2-(2- (7 — теофиллппил)этиламино)-пропангидрохлорпд после перекриста7лизацпп пз метанола имеет т. пл. 244—

248 С.

Пример 11. 1-(4-Хлор-3 - трифторметп.1фенил) -2-(ацетониламино) -пропан.

В кипящую смесь из 6,45 г 1-(4-хлор-3-трифторметплфенпл) -2-аминопропана, 50 мл ацетонитрила и 2,93 г карбоната натрия прибавляют llo каплям 2,53 м.г хлорацетона,п в течение 1 час кипятят с обратным холодильником. После отсасывания и выпаривания остаток растворяют в уксусном эфире соляной кислотой в эфире и эфиром осаждают 1-(4-хлор3 -трифторметилфенил) -2 - (ацетониламино)пропангидрохлорид, который после перекристаллизации из лзопропанола плавится при

191 †1 С.

П р м е р 12. 1-(4-Х.1ор-3 — трифторметилфенил) -2- (2-цианоэтпламино) -пропан, Смесь из 5 г 1-(4-хлор-3 - трпфторметилфенил)-2-аминопропана и 1,2 г акрплонитрила в течение 5 час размешивают при 90 С, затем отгоняют не прореагировавшпй егце амин (т. кип, „124 C) и из растворенного в уксусном эфире остатка соляной кпс7отой в эфире и эфиром выделяют 1-(4-х7ор-3 - трпфторметилфенил)-2- (2 - цпапоэтплампно)-пропангпдрох1орид, I QTophlli после перекриста1лпзацпп из небольшого кол»чества воды плавится при

170 †1 С.

П р ll м е р !3, 1-(4-Хлор-3 — трпфторметпл2-(2-оксиэтпламино)-пропан.

Смесь из 23,7 г 1-(4-хлор-3-трпфторметплфенил) -2-аминопропана, 3,6 г этпленоксида, 120 лгл метанола и 1,25 мл воды встряхивают

398031

П р е д м е т,и з î о р е т е н и я

Составитель T. Власова

Тсхред Л. Еогданова

Корректор О. Тюрина

Редактор Л. Ушакова

Заказ 751/2453 Изд. ¹ 990 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк, фил. пред, «Патент» в аппарате, работающем под давлением, в течение 2 суток при комнатной температуре.

После отгонки растворителя фракционированно дистиллируют остаток. Полученный 1- (4Хлор-3 - три фторметилфенил) - 2 - (2 - оксиэтиламино)-пропан (т. кип. o q 140 — 145 С) в уксусном эфире с соляной кислотой в эфире и эфиром переводят в гидрохлорид (т. пл. 127—

128 С) .

Пример 14. 1- (4-Хлор-3 - трифторметилфенил) -2- (фенациламино) -пропан.

Смесь из 23,8 г 1- (4-хлор-3 - тр ифторметилфенил)-2-аминопропана, 9„3 г а-бромацетофенона и 100 ял ацетонитрила перемешивают

30 мин и выпаривают. После добавки эфира отсасывают и выпаривают фильтрат. Из растворенного в ацетонитр иле остатка соляной кислотой в эфире выделяют 1-(4-хлор-3 - трифторметилфенил) - 2- (фенациламино) -пропангидрохлорид, который после перекристаллизации из метанола и воды плавится при 210—

213 С.

Способ получения фениламиноалканов общей формулы где Cl — хлор в 4 или 6 положении;

К,,и К, — водород или метил;

Кз — водород, низший алкил, бензил, теофиллин-(7)-этилгруппа или группы; — С„Н2 — R4, где n — 1,или 2, R4 — карбоксил, алкоксикарбонил, аминокарбонил или нитрил; — С„,Н „,— К5 или С,„Н2 1 — (С6Н5) — R5, где

m — 2,3 или 4, Кз — галоген, гидроксил, амино- или ациламиногруппа; — C„Hg„CORo, где и — 1 или 2, Ro — низший алкил или фенил; — C0 — Кт, где Кт — низшая алкокси-, ал10 килтио- или бензилоксигруппа, или алкил, который может быть замещен галогеном, гидроксильной или аминогруппой; или их солей, отличающийся тем, что кетон общей формулы

20 где R, и R, имеют вышеуказанные значения, конденсируют с соединением общей формулы

Rg NHg где R-„ — водород, гидроксил, аминогруппа, низший алкил, бензил, теофиллин-7-этил группа или группы:

C„Hg„Rg, где n — 1 или 2, Rg — карбоксил, алкоксикарбонил илн аминокарбонил; — C HgrnR to или — С,-„Н „,„1 — (CoHs) — Rio, где m — 2, 3 или 4, R>o — окси, агмино- или ациламиногруппа; с одновременным или последующим восстановлением полученного продукта и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптически активного антипода, или в случае, когда Кз не равно Кз, значение радикалов Кз переводят в Кз известным способом.

Патент ссср 398031 Патент ссср 398031 Патент ссср 398031 Патент ссср 398031 

 

Похожие патенты:
Наверх