Патент ссср 399123
О П И Е
ИЗОБРЕТЕНИЯ
399l23
Союз Coaercw)r
Социалистических
Республик
К ПАТЕНТУ
Зависимый от патента ¹
М, Кл. С 07d 35 22
С 07d 35/42
Заявлено 10.1V.1970 (№ 1429100/23-4)
Приоритет 17.11 .19б9, № Р 1919570.1, ФРГ
УДК 547.833.9.07 (088.8) Опубликовано 27.1Х.1973. Бюллетень ¹ 38
Дата опубликования описания 4.11.1974
Авторы изобретения
Иностранцы
Эберхард Куттер, Герхард Грисс, Вольфганг Грелль и Манфред Клеманн (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма
«Д-р Карл Тома ГмбХ» (Федеративная Республика Германии) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОХИНОЛИНА
Изобретение относится к способу получения ноевых производных изохинолина, которые могут найти применение в медицине.
Известен способ получения бензолсульфо нилмочевин .путем взаимодействия сульфоыамида с изоцианатом. сн сн
О 0
II — СНг-СНг X S0 -КН-С-МН-Я з где R> — атом водо рода, хлора, брома или алкоксигруппа с 1 — 4 атомами углеродаа;
Мь -СН,-СН2 Г Бо.,-хн2 ц, О Гасударственный комитет Соввта Министров СССР во делам изобретений и открытий Применение известной реакции позволяет получить новые;соединения. Предлагаемый способ получения,производ ных изохинолина формулы 1 R — циклогекспл или адама нтил-(1), или их солей, заключается е том, что сульфонамид формулы II. 399123 О=-С=И вЂ, где Ri имеет указанные выше значения, преимущественно его соль щелочного, металла, подвергают реакции с изоцианатом формулы Ш где R имеет указанные выше значения, при охлаждении в среде инертного растворителя, преимущес BBHiHO в среде диполярного апротонного растворителя, с выделением целевого продукта в свосодном виде или переводом его в соль известными приемами. В качестве растворителя,применяют, например, диметилформамид, ацетон или N-метилпирролидон. Целесообразно реакцию проводить в присутствии сильного безводного основания, например алкоголята (трет-бутилата калия или гидрида щелочного металла, или гидроокиси щелочного металла). Полученную щелочную соль сульфонамида формулы l l в водят в реакцию с пзоцианатом формулы Ill. Реакцию оканчивают при низкой или умерснно повышенной температуре, преимущественно при — 5 C или комнатной температуре. Полученные соедине ния фор мулы l мотут быть переведены в пх щелочные соли. Пример 1. а) 1,2,3,4-Тетрагпдро-4,4-диметил - 2-(4-аминосульфонилфенил-2 - этил) - 7 — метоксиизохинолиндион-1,3. 4 г 1,2,3,4-тетрагид ро-4,4-диметил-7-метоксиизохромандио на-1,3 (т. пл. 95 — 97 С) и 2,53 г 4-аминосульфенил-2-этпламина нагревают до кипения в 150 мл ксилол а в течение 2 час с водоотделителем. После охлаждения фильтруют и осадок перекрпсталлизовывают из н-.пропанола при добавке а ктивирован ного угля. Выход 2,9 г (58% от теоретического), т. пл. 203 — 205 С. б) N-Циклогексил-N - {4- (2- (7 - метокси-1,2, 3,4-тетрагидро-!,3-диоксо - 4,4 - диметилизохинолин-2) -этил) -бензолсульфонил) - мочевина. 32,2 г 1,2,3,4 - тетраги дро -4,4-,диметил-2-(4аминосульфонилфенил-2-этил) -7 - метоксиизохинолиндиода-1,3 растворяют в 700 мл диметилформамида, прибавляют 9,1 г трет-бутилата калия и при охлаждении льдом прикапы вают 14,9 .г ци клогексилизоциа ната. Затем перемеши вают 5 час при охлаждении льдом и реакционную,cмесь оставляют стоять в тече ние,ночи при температуре — 2 С. Затем прибавляют воду, осажденный осадок отсасывают, а после дальнейшего добавления воды фильтрат под кисляют 2 н. соляной кислотой. Выпадает мазеобразный продукт,,который становится кристаллическим после кипячения в метаноле, Выход 26 г (85% от теоретического), т. пл. 180 †1 С. 10,5 .г N-,öèêëîãeiKcHJI-N {4-(2-(7-метокси-l, 2,3,4-тетрагидро-1,3-диоксо - 4,4 - диметил-изохинолил-2)-этил) - бензолсульфонил) - мочевины растворяют в 500 мл ацетона и при температуре от — 5 С до 0 С, медленно прикапывают стехиометрическое количество этилата 65 натрия, растворенного в 20 мл этанола. Получают 10,1 г (91 % от теоретического) натриевой соли циклогексил-N -{4-(2-(7-метокси-1,2, 3,4-тетрагидро-1,3 - диоксо - 4,4-диметилизохи нолил-2)-этил)-бвнзолсульфонил}-моче вины в виде бесцветных кристаллов, которые опекаются при тем пературе свыше 160 С. Аналогич но получают следующие соединения: 1) N-Адамантил-(1) -N -{4- (2- (7-метокси-1,2, 3,4-тетрагидро-1,3-диоксо - 4,4 - диметилизохинолил-2) -этил) -бвнзолсульфонил) -мочевина. Точка плавления соли натрия 235 — 238 С. 2) N-Циклогексил-N - {4- (2- (7-этокси-1,2,3,4тетрагидро-1,3-диоксо-4,4 -диметилизохинолил2) -этил) -бензолсульфонил) -мочввина; т. пл. 90 С. Точ ка,пла вления соли натрия 175 C. 3) N-Адама нтил- (1) -N - {4- (2- (7-этокси-1,2,3, 4-тетрагидро-1,3-дио ксо - 4,4 - диметилизохинолил-2) - этил) - бензолсульфонил) - мочевина; т. inл. 107 С. Точка плавления соли натрия 225 С. 4) N-Циклогексил - N {4-(2-(7-изопропокси1,2,3,4-тетра гидро-1,3- диоксо-4,4 - диметилизохинолил-2) -этил) - бензолсульфонил) - мочевина; т. пл. 124 С. Точка пла вления соли натрия 183 С. 5) N-Циклогексил-N -{4- (2- (7-н-бутокси-1,2, 3,4-тетрагидро-1,3- диоксо - 4,4 - диметилизохинолил-2) -этил) - бензолсульфонил) - мочевина; т. пл. 95 С. Точка плавления соли натрия 225 С, Пример 2. 2) 1,2,3,4 - Тетрагидро-4,4-,диметил-2 - (4-аминосульфонилфе нил - 2-этил) - изохинолиндион(1,3), 26,7 r 1,2,3,4 - тетрагидро-2- (4-аминосульфо нилфенил-2-этил) - изохинолиндиона-(1,3) с т. пл. 246 С в 170 мл этанола и 30 мл воды нагревают до кипения с 22 г метилйодида. Одновременно прикапывают раствор 155 ммоль этилата натрия в 70 мл этанола. После добавки этилата натрия дополнительно .нагревают еще в течение 2 — 4 час. Растворители отгоняют и к остатку прибавляют ледяную воду. Нера створимый сырой продукт перекристаллизоIBbllBBIoT из хлорбензола. Выход 22,7 г (78,5%) от теоретического). Точка .плавления 213 — 214 С. б) N-ЦиклогексилМ- {4- (2- (1,2,3,4-тетраги дро-1,3 -,диоксо — 4,4 - диметилизохинолин - (2)этил) -бензолсульфонил) -мочевина. 5 г 1,2,3,4- тетрагидро-4,4-диметил-2-(4-ами носульфонилфенил-2-этил) - изохинолиндиона(1,3) в 28 мл диметилформамида переводят в соль натрия с 0,64 г гидрида натрия (50%-ная масляная суспензия) . После совершенного раство рения прибавляют 1,83 г циклогексилизоцианата при температуре 5 С. Для усовершенствования реакции допол нитель но перемешивают при комнатной тем пературе в течение 1 — 2 час. К смеси реакции, прибавляют 100 мл ,воды и,подкисляют ледяной уксусной кисло399123 Предмет изобретения сн сн В, О С11, :=О Составитель Г. Жукова Техред Т. Ускова Корректор А. Дзесова Редактор Л. т1овожилова Заказ 114, 14 Иад. Лг 1977 Тираж 523 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Типография, vp, Сапунова," той. Осажденный продукт псрекрнсталлизовывают из метанола. Выход 2,6 г (39,1% от теоретического). Точка плавления 179 — 181 С. Точка плавления соли натрия свыше 205 С (с разложением). Аналоги но получают слеДУЮЩИЕ СОЕД1ГНСНИЯ: 1) N-Адамантил - (1) -N -(4- (2-(7-бром-1,2,3, 4-тетрагидро-1,3-диоксо-4,4 — .",чметнлнзохипо лил-2) -этил)-бензолсульфонил) -мочевина. Точка плавления 119 С (метанол). Точка плавления соли натрия 226 С (с разложе нием) . 2) N-Циклогексил - N - (4- (2- (7-хлор-1,2,3,4тетрагидро-1,3- дио ксо - 4,4 — диметилизохинолил-2)-этил)-бензолсульфонил)-мочевина. Точка плавления 177 С (метанол). 3) N-Адамаи1тил- (1) -N -(4-(2- (1,2,3,4 - тетрагде Rl — атом водорода, хлора, брома иль алко ксигруппа с 1 — 4 атомами углерода; где Н имеет вышеуказанные значения, подвергBloT реакции с изоцнанатом формулы 111 где Р имеет указанные выше значения, с выделением целевого продукта в свободном виде или,переводом его в соль известными, приемами. 6 гидро-1,3-диоксо - 4,4 - диметилизохинолил-2)этил) -бензолсульфîHèë) -мочевина. Точка плавления 199 С (метанол). Точка плавления соли натрия 232 †2 С (разложение) . 3) N-Адам антил- (1) -U - (4- (2- (7-хлор-1,2,3,4тетрагидро - 1,3 - дноксо -4,4-диметилпзохинолил-2) -этил)-бензолсульфонил) -мочевина. Точка плавления 184 С (этанол). 4) N-Циклогексил - N -(4-(2-(7- бром-1,2,3,4тетрагидро-1,3-,диоксо - 4,4 - диметилизохинол ил-2) -этил) -бензолсульфонил) -мочевина. Точка плавления 179 С (этанол). 1, Способ получения производных изохинолина формулы 1 R: — — циклогексил нлн адамантпл-(1) или их солей, отличающийся тем, что сульфонамид формулы II 2. Способ»о и. 1, отлачающпйся тем, что в реакцию с нзоцианатом формулы III вводят "оль щелочного металла сульфонамида фор25 мулы I I 3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что реакцичо сульфонамида с изоцианатом проводят при охлаждении, в среде инертного растворителя, преимущественно в среде дипо30 лярного апротонного растворителя.
