Способ получения производных пиперазина1изобретение относится к снособу нолучеиня новых нронзбодных пннеразииа, а именно арнлза метенных ииперазинилалкиламнноурацилов или - урациловых эфиров, или -урациловых тиоэфиров.иредлагаемын снособ получения производных пнперазнна основан на известной в органической хнмии реакции галоидировання, в частности, производных нниеразииа. он позволяет получать новые соединения, которые проявляют более эффективиое действие но сравнению с ближайшими апалога.ми иодобного действия и могут найти иримеиение в медициие в качестве фармацевтических нренаратов.предлагается способ получения арилзаменхенных пиперазииплалкиламино - урапилов или - урациловых эфиров, или -урапиловых тиоэфиров общей формулы iri \

 

39913Î

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН И Я

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимьш от патента №вЂ”

Заявлено 1З.VI I I.1970 (№ 147489Г>/1670154/

/23-4 )

Приоритет 20Л 111.1969, М P 1042405.6, ФРГ. )1, 1;л. С 073 51, 30

С 070 51,72 гооударстнеииый комитет

Сонета Министров ГГГР оо делам изобретений и а)К!>ат1ий

Опубликовано 27.1Х.1973. Бюллетень М 38

УД1; 547.8Г)1.3.07(088.8) Дата опубликовашгя описания ЗЛ 1.1974.

Авторы изобретеиил

11п Ост р» !1ц ы

Курт Клемм, Вольфганг Пр!оссе, Вольфганг Шетеисак (Федератпви»л Р с ь б.!ика 1 срмапии) Ппостраппая фирма

«Бик-Гульден Ломберг Хемише Фаорик ГМбх» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРАЗИНА

Изобреlåíèå относится к способу получеIIIIII новы., производных пипсразипа, а именно арилзамсщеииых ииперазииилалкиламиноурацилов или -урациловых эфиров, или -урациловых тиоэ1риров.

Предлагаемый способ получения производиы пиперазипа основан па известной в органической химии реакции галоидироваиил, в частности, производпых пиперазииа. Ои позBoa>leò получать новые соединения, которые проявляют более эффективное действие по сравнению с ближайшими аналогами подооного действия и могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Предлагается способ получения арилзамеще!!ных пиперазииилалкиламино - урацилов или -урациловых эфиров, или - рациловь!х тиоэфиров общей формулы 1 где Р1 и 1 ооозпач«!от атом водород», примуlo или р»звствлспиую, насыщенную или пе-!!асьп!1еви 10»лкильиую группу с содержапием до () а IO)IOB ) г;!срода или циклоалкиль5 нуlo или фспилывlo гр ппу, Яа 000 3!I»>1 1С) »то 1 ВОДОРОДа, ПР>1 МУIO ИЛИ разветвленную, и:1сыщеп!!ую или ненасыщенную алкильпую 1.1)x!!Ily, аралкильиую, арильиую или цикло»лкильиуlo группу, питро-, ал10 киламипо-, диалкил«мино-, ацильпую группу

1!ли — СОХ11Я)-группу, причем К., обозпач«ет алкильный р.)дик»л с со;!срж»писм 10 4 «томов углерода или, в случ»с ие)добнос)и, замещенный фепильиый радик:1л, 15 Х вЂ” ХКа-)р)ппа, причем К„- обозначает атом водорода или прямую или p«3I3I до 4 атомов углерода или атом кислорода или серы, А — прям«л или развствлеииая, насыщен20 пая или пс1!асыщеицал алкиzclIOB»» группа, Y — атом водор0,1» II ill алкильиый p»,lикал, содержащий <о 6 атомов углерода, I — атом водорода или одн» пли несколько а.,чl илып 1., алкокс!1- или мер! .»птоалKIl,чhllых

25 групп, в к»ждой д0 6 атомов углерода, или трифтормстильныс группы II;Ill ломы галогеиа, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы II Э () )) 1-(п

< (4

40 /, г=- )-- N N -Л-Х. I

Г) C Н! 1 >, )<,1 и:ie;>ll3

J I 3 ((i

ti(i 3T(!A! . Лo)i;1 и. «1 б J)0(! 3, ПО, (IJCJ> i («0T Ji<. 3 к i. ll il

В э я П МОДСПС (ВП С СО«»И ИСПИ«. .! мсют ilj»(<70»CI(ftf!0 3 (3)сии!1, <)С БЛЛОI! С<)«»ll—

IICI«IЯ (j)Oj)Al ) II>I I! 1, ОСЛИ Х ПТОМ к«С 10(!07<1, с 170слсду (ои(ПAi Вы,слсиис)! !(0.>10(>» О ирО»ук I à извссгпыми приемами H свободном !)пдс или в впдс с10 соли. В слу<)яс, когда в со«»и«сипи общей (()ормулы 1!! Х вЂ” я<о I ссры, послсдпсс предпочт(ггсльпо при)(сп;<ют l! Бидс

ППОИЗВОДИОГО ЩС 70<(IIOI 0 AICT3Л 73, ПРсдпочти слl>пиIA(J(!!i! 75i!oтсЯ Я P!i 7 > 3 Ai cИ (С И И Ы (. П И П С Р 2 3 И П И > 1 3.Л К И,(! 3.1, -урациловыс эфиры и -уряцпловыс тllo3(1!!ipû об))цсй фар >)!AA« I 1 II II 00 <«l с <();) р(<(я ко.;(огически примспимыми Ilcoðã3«««ccê«ì«пли орГя и и <сск и )))и l(ислота". I I(Обlliñй ф0р ))1) .71,! !

-» ()

В) (1)-, /.

Х. -- <", -- 1<(g ----> « (1 т

ГДС 1 1 п 1(< ОО0 3«2 Ilp5(МУIO «3С(>I!!(СИ«УIO 3ЛКИ (ЬИУIO ГРУ(IIIУ) СО)(<. .P—

)кЯЩУ!О Jlo 4 Гi 0A(o(3 <, ГлсРОДЯ, и l «Цик.!(О 1)1киль«у(о или фсполы)у)о группу, i(j)i(«(.AI, особСППО IlpCJl IIO110!1 и Б ЯСТС)! м С I I! l i)I I 351 группа, R3 — 3ТОМ ВОДОра>Д<1, Прям 35! Il l ill el«13>l алкильи35! Груl«73 с со;(срж<1«и()(! »0 1 3TОмов> углсрода, иитрогрупия, ялкилямииогруiк гl п ! < . < <1, (О 6 3 1 o A I 03 углсрода, причсм особс(шо прсдпочтитслы(ым и я Бл5110тся ато( имсlопl ая Io <(3 Омов углсрода, или диэтилам)шогруппя, Х>" обозпячасг — j)((j-группу., — -х(С>((;,— ãðóèny, атом кислорода или 37ом ссры, Л>" oбoзиячяст «p)IAI) l

П <70,111(> !TIIТС,7ЬИО!! ЯВ 1ЯС I Cil 07113 МСТОКСИГРA П.

II3, Б особсиllocl il в ор70.)юложспии.

/<<<>Л Рся(<Ц! Ю (I! И< llil(!If i e я!I(. р<1 I A j)c, I! Особ«и«0(."! и мсжду )(>

5 и )() (, и I! J!H! 5i, . : ll: >,л>0(!)0<()о!>М) бсl< s(i.), <ол< 0.1 или .!Ол. ();ll ilозl м >.к«7 бы <ь Iiñ:.Iccîîop; «ЫA!

Д<><);1!3,!СИИ(< ЭКБИБ<1ЛСIITI!OÃO КОЛИ IСС Нз ))CIIO(<1ОГБТ(.1!>I!Oi О ОС«ОБ I «1151, К ЯК (< Ii 37 ll 1(1 . Ип II« 1 JI () JJ :()J Jò(JJ: (ociIltlK IIJt5 обп(сй форм!улы I) J. Прп

О СУ l C 1„>ii ifll<. (!1«ОГО P«OÃ(i OCI(0133

< (! > 01131! (i» l 1 00 (и(Л О Ч J J (>I . . Ññ i I l I I >AI оо(3",юм, 1 пири) «р р«якип«й обмсl(3 с щел<)чl!lЯ>1 i !(."! ««1.70))1) ГII;I (! I! (О:<1 II(< «!0 il«>l ; )AI(I ЯЛ,JIOB, (() I!Л ll <1 )! Il»0 (И<> I(i I II ЫХ )(!« I 3. I f(i(, (! СОС>)! f«IÑI! i(I > i> I;Î <(>ji1! х Х (><)o. и(3 I 1(т 3 I (i (! ссPI I, Il(ie,l !!I О Ji(. 3 Кп И<(ll

И(< 10 IIÛ . МС 3. !ЛОВ.

11()с;f(10<1 I!17 слси 0(10006 пал>) lell il il co" I («le;)5 иий оощсй формулы 1" и;ш их солеп. Способ з;«(лк)часic;; i: !0,1, что coe7ii!ie»)le обшей формулы ll "(гдс 1,,, R, 1<, ii 1-(а(имсют укя «««!(!0 зпячеппя, подвергают рсакции Бз;«(модействпя с соедш(еписм общсй формулы () ("

Гдс /, Л" и Х"(имс(ог указа()и!>)0 зия Jcilll>l)

ПО )(у(ЧСИ П Ie CO(>(lll!0« f i !1 0()111<) fl форМ у>„>(В)

1!()11 ЖСЛ3«ИИ ПСРСБО 15!Т В ИХ СОЛИ. (оли коиe<«lf>lx продуктов по:Iучя!От Обыч50 пым способом, р<10" Бор((я асио!3i(!i;i и доб)авл5(я и«Обхо>цим00 колпи«ство кис.<10 (ь(. При па:1>, пепиfl р,>диор )cTВOpи.,)ых СОЛОJ(вместо oc(ic>r! I!i!I«A!oilI -- рястворимуl0 соль

55 кислоты °

1> качсс7вс оргаии Ieci<(fx или исоргаиических кислот могут быть, пяпримср, пазвапы у I<с ус I! я,(, 113 I! <. .>J « 15 3 и, !<1 i „ (I! I I (i!! 3 51, ф у м 3 р ОВ 3 Я, l! i J « i! !151> U(II:!Oil IJ И 3 МОЯ КИСЛО (1, С2Л ИЦИЛО() ) !«1;i, «O, 1 ПГ(lл 3 к7 A роно вя 51, ПОЛИБ И II ИЛ К<1рбо(10В(. 1 « I>l CO Jl 51 I I <15J П CCP 112 H КИСЛОТЫ.

1) табл. l дап оощ)гй обзор соединений, пп65 лучепных предлагаемьп)! способам, 99!30

Таблица 1

1 !

А !

R, лсння>

С ) Сн, — СН, — CH,— CH, СН, — CH СН, СН,— — СН,— Сн,— СН,—

Снг Снг — СН

СН,— СН, СН, СН СНг СН вЂ” ГН,— СН,— СН,— — СН,— — (.Í,— СН,— — СН,— CH СН,— — СН,— СН,— — Сl-l — Снг (Нг— — (.H.— С Н,— C I I — — CH CI1,— СН,— — С! I,— CI t,— СН,— — CI (,— С! (,-CHг—

1 6

174

121

148

146 !

69

1)4

162

178

Основание

МаcëñÐ) )

162

166

NH

i" H

NН

NH

NH !Н

%{

"1(-1

NH

NH ((Н

ГчН (4 Н

Н

Н

Н

1!

Н

H

Н

Н

Н

Н

СНз о-с,!(з н-СН, о-CI

2,5-ди-ОСН: о-ОСНз о-OC Н, 2,4-д i-ОСНз. -ОСНз

i:-OCH, о-ОСН, о-OCI I „, Н о-CH о-Сl о-0CH,. о-ОСН, Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

H

Гн, СН, СН, СНз

С(-(з

СНЗ

СH, СН, Сн 3

СН... (1!з

СН, СН, СН, СН„

СНз

СН3

СН

СНз

СН;;

СН, CI-!, СН;

СН, Сн, СНЗ

Cl f,.

СН, — Снг — CH — CH,— — СН вЂ” (Н— !

СН,. — Снг — ГНг — СНг—

Cl I, ! — CH — С(!—

NH

NO2

11

СН, СН, СН, СНз

-OC((, -ОСН, о-ОСНз

Мн

232

СН„

238 (. Л(1С() 218

155

204

2 0

186

218

Масло ) 165 ) 98

162 ) Масло ) С(-13

СНз о-О(.нз

NH ((-{

i6{

NH (" Н (ч Н

МН

Nfi

Хн — СН,— (I f,— CH, (Н СН СНг

CI I, CI f2 СН, — СН,— C(I,— СН.— — (.Н вЂ” СН,— C((г— — Сн,— СН,— ГН,— — СН вЂ” СН вЂ” СI I— — Cl I,— CH,— СН,— — CI l — СН,— CH— — С((,— CI 1 — С(1,— — Снз — CI (г—

СН; — Cf-{ СН,— !

СН; — СНСН,—

СНз — СНСН— (СН; — CH-CH.„—

СН, — CH — CH,— (CH„ — CH — СН.— ! (.Н, — CH- ГНг— (С((з — cH — cH2—

СН, l!

1-1

Н

Н

Н

II

1-(11 >

Н

H

С Нг

Н

Н

Н

If

Н

Н

С,,Н, С,,Н, С,(f, Н

С, Н.;, Н

СНз

СНЗ

СН, С(-1, сН3 о-ОС(1., о-Ос(1;

-ОСН, о-OCH-, о-ОСН, о-ОСН, о-OCI I„ о-ОСН о-ОСН, o-OCI I, о-ОСН;

C,Н,, Сн,.

СН., СН3

СН,, М(сгH,)г

СОХНС, Н, СОСН„

Х(с,н ) О

Н (О

Масло ) СНз

СН, Н

120

СН-,, СНз

i. -CH.

Н !

СНз

163

СН3

«-С!

1 Р8

CH., Снз о-ОС! I! Н

СН, 230") СН;

217 ) СН3

СН

CI{ 3

С(-13

1 52 н-CHç

СНз

C((, СН, «-C(152

:9 р лроклор д, т. гл. 225 С. ) Л и идроклорид cl скастся со 1, 2 С.

) Дииltдроклорид, т. ил. 220 С.

") J1i i идроклор; д сискастся со 170 С.

) Дип.дроклорид, з) Т, и I. основан:и, если нет дрзтси.;- казан й.

-") Ппкрат. . ил. 173 — 175 С. ) Т. ил. оксалата 155; диоксалата т. ил. 173

II тригидрохлор;Iäë 192 С. ) (рип дроллорид )< Н,O, т. ил. 231 С, 1 Z пзав.399 ИО

15 го

Пример 1. 1,3-Диметил - 4- (y-(4- (0-метоксифецил) - пиперазинил - (1))-пропи7ai!!IIIO)ур ацил.

20,6 г (0,083 моль) N-(о-метоксифенил)-М (3 - аминопропил) — пиперазина и 15,7 г (0,09 моль) 1,3-деметил-4-хлорурацила кипятят с обратиым холодильником в 100 мл триэтиламица в течение 15 час. После отделения в вакууме избытка триэтиламина остаток растворяют в 300 мл 1 и. соляной кислоты и фильтруют. Фильтрат, размешивая и охла>кдая ца льду, разбавляют 2 и. раствором аммиака. При !!a H!Ia!0!!!es! c>I осаждении затравляют цссколькими кристаллами продукта. Аммиачную суспензи|о размешивают дополнительно в течение 1 час, осадок отсасывают на путче и промыгают 200 мл воды. Продукт может быть очищен посредством перекристаллизации или выпаривания с ацетопом.

Получают 24,2 г (75% тсории) 1,3-димегил-4(у-(4 - (о - мстоксифенил) — пиперазииил - (1))прони 7;IiXIHIIo)-урацила с т. пл. 156 С.

3,5 г 33%-пой дисперсии натрия в толуо Ie (содер>кит около 0,05 моль натрия), разбагляют 35 мл абсолютного толуола. Размсгцивая,,чобавляют 9,5 г I 0,037 моль) N-(о-мстокспфенил)-N -(у-оксииропи I)-пиперазица. После того, как бурная экзотсрмическая реакция закончена, при комнатной температуре,7ооавляют порциямп 8,8 г (0,05 моль) 1,3-димстил-4хлорурацила. Образуется густая каша, которую в течение 1,5 час нагрева от с обратным холодильником. После охлаждения разбавляют 80 М,7 2 и. соляной кислоты и экстрагируют бснзолом (три раза IIO 25 мл) для удаления еще нспрореагировавшего хлорурацила.

Затем с 1 н. цатровым щелоком устанавлигают на значение рН 8 и экстрагируют «лороформом (три раза по 100 мл). После высушивания соединенных органических фаз упаривагот и остаток перекристаллизогывают из этанола. Получа|от 8,3 r (58% теории) 1,3-,чнмстил - 4- (у-(4- (о — метоксифенил) — ииперазицил- (1))-пропилокси)-урацила с т. пл. 145—

148 С.

Л р и м е р 2. 1,3-Диметил-4-(у-(4-фепилпиперазинил- (1) )-пропиламино) -урацил.

25 г (0,14 моль) 1,3-дпметил-4-«.7opypa!IH,7a, 31,4 г (0,14 моль) N -фенил-N-(3-аминопропил)-пиперазипа и 50 мл триэтиламина кипятят с обратны я холодильпиком в 150 мл хлороформа в течение 16 час. Для удаления непрорсагировавшего хлорурацила удаляют в вакууме хлороформ и триэтиламин, остаток растворяют в 200 мл хлороформа и экстрагируют 2 и. соляной кислотой (два раза по

100 мл). Сосдиненцыс экстракты после добавления 100 мл 6 и. натрового щелока дважды извлекают хлороформом и органическую фазу освобождают от растворителя. Остаток, затирая эфиром, доводят до кристаллизацш1 и перекрист;плпзовывают из I, 0 мл уксусlloro

ЭфHPд.

Зо

Получают 32 r (63% теории) 1,3-димстил—:1-(1>-(4 - фснилииперазинил - (1) i - прош,чамиио)-s ðH!fè fà с т, пл, 114 C.

Пример 3. 1,3-Диметил — 4-(у-(4-(o-толуо ч) -пипер азинил- (1) ) — ироп1па мино) -урацил

Смесь 5.3 г (0,03 моль) 1,3-,чиметил-4-«лорурапи,ча и 7,0 г (0.03 моль) N-(о-толуол)-М ;3-амгшоиропил) -пиперазина H!!sl!7!т с обрат иым «олодильиико;I в 10 мл триэтиламина в тсчсHHñ 10 мин. После удаления избыточного риэ иламш1а г, гакуумс ос7аток растворя от в 70 "I,I «лороформа и экстрагируют 2 и. соляIIoII кислоты (7p!! раза по 40 мл). Coo;I»Hc!Iиыс водиокислые фазы подигслачивают 40 if,f

6 и, иатрового щелока и экстрагируют хлороформом. После высушивания и удаления хлорсформа остается 11 г масла, которое вскоре кристаллизуется. Перекристаллпзовывая из беизола, получают 8,) г (72% гсории) 1,3-чимс7ил - 4-(у-(4-(о - толил) - пиперазинил - (I))npouu IH IIIIIO)-урацпла с т. пл. 162"С.

Пример 4. 1,3-Димстил-4-(g-(4- (/L-хлорфсиил) — пиперазинил- I 1))-пропиламино)-урапил.

3,) г (0,017 моль) 1.3-диметил-4-«лорурацила, 1.3 г (0,017 моль) N- (и-.:7opf1>el! I!л) -х (у-аминоцропил)-ииперазииа и 10 мл триэтипамица нагревают в течение 1,5 час с обратным хо,чодильииком, После удаления избь|точного гри-1чиламица II вакууме остаток растворгиот в 50 мл;лороформа и три раза экстрагируют

50 мл 2 н. соляной кислоты. Объединенные кислые фазы промь!ва10 г х тороформом при помощи 6 н. натрового щелока, устанавлигают щелочнуlo среду и три раза экстрагируют

50 мл «,70poôoðìà. Остаток из высушенных лороформовых (I>07 (5,9 г) выкристаллизовыва от из спирта. Получают 3,3 г (46% теории)

1,3-дихп TII7-4-(у-(4-(Il-хлорфенил) - пиперазицич-i I)) пропиламицо)-урацила с т. пл. 178—

1 79оС

П р и v е р 5. 1,3.5-Тримети 7-4- (; -4- (o-метоксифспи 7) - пиперазинил- (1) ) — пропиламипо)урапил.

5,6 г (0,03 моль) 1,3,5-триметил-4-«лорурацила H 17,5 г (0,07 моль) N-(о-метоксифеHH.7) -ГI ()>-амииопропи 7) -пип" п азии а с обратHûì хо, Iîчильником в течение 30 час

В 70 МЛ КСИ7ОЛа ВЫКПИСталЛИ Ояавищй"- Ilo!fохлаждении N- (о-метоксифеиол) -N - (у-амипоIIропил) пиперазин-гидро«лорич отдечя от и промывагот горячим беизолом. Фильтрат осВобождают г. вакууме от растворителя H очища от хроматографически на колонне. В качестве стапиоиарной фазы применя от 350 г силикагеля нейтрального с величиной зерен 0,05—

0.2 мм, а растворителя — смесь хлороформа и этаиола в соотношении 10:1. Полхчают 8 r (66% теории) 1,3,5 - триметил-4-(у-(4- (о-метоксифеиил) - r!III!er IaH!IH7-(1)) - пропиламино)i паll!!,7H с т. пл. 120 — 121 С.

П и и м е р 6. 1,3- Диметил - 4-(y-(4-(о-метоксифсцип) — »H!I< разицил- (1) ) - пропиламино)5-п-бут илурацил, 8>2 г (0>04 моль) 1-бу! )(л -1-хлор3 pdL

20 г (О,GD моль) и, -(о-мсгоксифенил)-К -())ДМИНОИРОИИ;)) -ИИИСР!;;I>l>3 (ДГР(в;>,01 >е (ЕЧ ии< 3 пlс ЛО )c)>нс,> ггурн 1-(О"С. По лс o;—, >!1 )>(IС>l .1:> (?СЧ Д (ОК ДС) ПОРЯIО Г ЛО)?Оф(>,. . >(?:1

lr >РОфОРМОВУ(0 фДЗУ Î!ЛЕЛЯЮт, УИДI IIB3lo I Il (}el 3 l!1>(исРек>>ис) д,;). !»Чо-,;»(3 ); 1) в

)<д «» Оx» -i с)) дк)ор<. Из 3)< и>олд. 1)олуча>от

Г,3 (<}<9<>) ic()pnli) ).)<-бч —, ич-->-(V (4- (О - 3(езо-! сиф.(ил } — иииср i einl!Jл- (1)) — ирсш <33! I)>)>(?(3) с г. n!). 204 С.

J n,(ХКС, Ьд>; 01 ИС iiiо В И! ИМЕрЕ ), ИрИМЕня соот!3с (сч в" в(пи< исхс (nb><„AT3r cииаль), 1>0.13 >;! О! С >СНУ!Îii! Ii< СОСЛИИ< li:tn:

) -:.1ИК..(ОГСКС:11 -! — () (4 - ) <) — 3)С О> Cfrrl?CIJ JI, J)1 1! и с д 3 11 I и.ч — < 1 ) ) !p 0

»1 (и>1>х(с анхо.<0.! < 16<,?<) )сори. !> с т. пл, (5УС; ; — (- (- — (0-31-- 01(сифс и -! 1) -1!1 1 - дз!>1! JI."l- (1 ) 1.><р< I>(>.(:>3(иио) ->p3»»ë с (ы .<) I.lj!,30",,, >со!)Ии и с т. рдз.ч. около 2/О C.

I l i} è. С р )3. 1-(!)СИИЛ--1-(,}-(.1- (Π— 3!C! r!(л - ((I)-и!?Оии)((13)иио)-ура(> ил, 6, < г (0,03 .; Оль) 1-фснил-4-;пор»рдиилд t!;>грсид(от и .с >с)»)с 0,5 час с 18 г (0,072 (< o!!!}) . ) - i )-;,l! «)«с>!<)>с;>ил) — N ((} 33>ииоир<)и»?>)-Иип<.р,)3»it;i;fo температуры 150 С. Пос.гс (. :.—, ; я;.ч пп;< рдзч )ill>113(i!0ò B счси)>е 1 чдс с

)00»л i«)ëbr и 100 мл . ., >ороформа и з(г)е31 ф;1 i! (0 3зч сля вт. Ост (lч Ок )3bic1?L>!cll !!oil х Iopo<)>r>p)<1<1Bo» (I)дзы Очигц3кгг хр(1 »о <Огрдщ(ски

113 колони< n:I:(360 r ll< йтрд,))и«>г<> cib" n« lie *я (i3<;;tivpciI G,О5- — О," мм, !)>)0)Bop!I" ель-< ".>()Сь х )op!>pfr;) и этдиолд 6: I).

Получ;иот 10,1 г (<80% (сории) 1-феиил-4Ч> (! - (r) — ) ">!)i«!!())tit!if - (!))t>P0)>In.>itr3Il!II(>) > P3ICT(l !.Чи О<3 )!in» il !>d э) 3IIO лд, и tcci .r. Пл. 186"С.

I I p и 31 е р 14. 3-Фсиил -)- ()1-(4- (О - <; сто)(с)Tфеи ил) - n!Itic)? 33)I!III.ч- (1) J-пропил амш!о) -ура1! И. 1 . ! 1.2 г i 0,05 . (оль) 3-фсиил--1- :лорурацила идгревавт в (счеиие 1 чдс с 2/,5 г (О,ll моль)

>!-, 1-3>его«си()1 . и Iz} - (> -, у-дчино)(рспп!„()-»»исрдз)шд lo п. >перат3>рь) 160 С и и; . 1<. охла)к,;,=ОО:„,, ; !Or Офп 1%T!i I(. ?(}0,>,T BOЛЫ ()> дицчв Кую

< ()) д e ) 0) IC >1)I (r?T и "I!3pnB3>0 Г. О ):.)) Ol(OOp 303 I ывд ют посрс чс l Bo> l;0031 3 l 01, . () I> II n 3 колов"

)и. (Пей грдльи»,й сил>)кдгель, ).:с:>n >Ti: д зерен

О>05 — О,"..;мм, растворитсль -- - с 3 с !е ь 3!(— с,сиог > .-1<)1ирд, мст!)ИО Tд и кои»årl!ðlr)?()наииог ) (",1 (1 О! 20: 1: 1), Получд!От 3-феиил-4-()1-(4,:) —;:>Гтрк< ii(!)< Ии, > пипс(>азии))л — (! )>,-npo!>n,чдмиио,-урацил с выходом 4 г (!8 "о теории);

Ои мотет быть иерекристал.чизoB31(из этаио.»д и )>3)се! тогча т. пл. 218"C.

П р и м (р 15. 1,3-Диме" ил-4-(Х-этил-) Г-(у(l- (о — мстоксифспил) - пипердзиии ч- (1))-про(>rI!T). 3 ми(го)-ура«ил.

3,") Г (0,02 .">1 ол ь) 1,;.1-л)(3(стил-4-хло)? >р а пил(1 с 9 г (0,(}32 " .)ь} N-(<)-четоксифсиил)-I, (î:дт ((лдм иион роиил ) — JJt)t!cp33!II!3 L т чсиис

39913)

12

0.5 )ас нагревают ло 120"C. Путем хроз!ачо-! рдфи сск.>I о разделения ид колоиие иолуча«)г .) г масла i)5,/о )сории), к<тгорое с по >(и(:!О =!ò1!i(;i)я! !!,!0pBu,1(!?Олиой кислоты

6 (>е! ИO i;I J г. лиги:(р

T>! »< и! )lcт3л.!1!ЗОБ|)ва!0T и ) изопpопа!!oла и

c1i рдзлдг lclс i, Ii;iчииая ог 162 Ñ.

I l;;) и м е р 16. 1>3- ) имс ил-4- (1-ме ил-2)4 (О-: с(о>кси(1)еицг>) — иииердзииил - (1))-э!ил<,>;cTi, -уp;>I> rl,! (иги,ipoх, )орил.

2,5 r (О,! .">Оль) Х-(o-мс(о«сифсш)л)-Х -(2(; t C In< I?(?It >< B< } Iln I5 — 1 и 3С ки«я ) >B г с Оор < I It!>! >if,чьи иком В> 1 50 м.ч дос : Iio ного толуо !3 с 5,3 г (0,12 мо Ib) !

$ !5",о -иои сус>)сизин ги Ip 313 ид ) р)гя b масле.

После Oх I(i;t >ения )обдвляют 19,2 г ,О,)! моль) 1,3-ли;, е, ил-4-хлорурдцила и сиокии>(г;-<т с 00! 3.! Ii> I;явают голой

2ох,!op ll;I, и()сьицсииь(3) х,ч()в < 36 r (78",р тcopiill) 1,3-,>n>3!c I è!) 4-(1-мег ил-2-(1- r>-мстоксифсиил) — пипер азииил- (1) )25 )т>r!>0!re!I) -3?!)дцил-ли! и, (рох, )0(?ff, (с т. Пл.

220 С.

)I p !! ч ср 17. 1,3-Димсiил--l-(1 меiил 2-(4фсllилпииер;)ьчшил-(1)) - этокси)-урацил - .чип<лрохлорид.

3t! Соответственно примеру 16 получают из ! фснил-N -(2 — Оксипропил) - пиперазииа 1,3. 13)(>иг>-.l-(I — »< i)!.ч 2 (4 - фснилииисразииил! I } )-))()i(cli)- p3rJ,Ir;t I3 Bn;Ic масла с выходом

49%, ко?орос с хлорводородом даст лигидро35 х >Op!I>(, к<)торый сискается, начиная От 170"С.

I! р и м с р 18. 1,3-3)tr1-2-(4! 1)- ",;((> ncfôcnn:r) — иипсрдзииил - (1) ) - этокси)»PЯI<И,I, Соо.>встствеино )1)?II?)c)?y 16 !Из Х-(n-метил4О ф(пил)-Х -(2-оксппроиил)-пиперазииа получают 1,3-диме ил- 1-(1 - метил-2-(4- ()! - .;(етилфеии I I - пипердзиии 1- (1) ) - этилокси) - урдиил, с

>: )ход(?>. ) 20"С, П р».я е р 19. ),3-Диме(ил -!-(1-метил-2-(4! > -: .! ", p (1 > c l t 11, I ) — и и и " р д > ! 1! 7 - -(l ) ) — э 1 и ч О к с и )

; 03LiII Т

C0oTBETcTBBnIio It(3!(IBp?} 16 из . «- )l-хлорфеТ! >1 > } - (— (; ОКС!!ПРОПП.Ч) - ПИ>)СРДЗИИ3 ПОЛУ<(3.>т ),3 л<>чети. -1-(1-мел!л-2-(4- (и-хлорфеиил)5() >>>trrBP3 >1!It>!. < () ) ) 31 il i!Ч (ГЫХO ((? I

80<)<1 )> т, пл, 163=С.

I I р и;,r с р 20, ),3 Ди iет ил-4- ) 1-"1 ил-2-(4,r? — 3T< токсифсии.l) — пипера".,ипил - 1)) - этил. lr!) ; ур;))>и,>.

55 Смесь 33,5 г ()5() )>оль} (.)<(С)оксифе(!Илпиi:ердзиикдрб<онд)д Ti 22 г (300 моль) пропилеи<-тльфидд в течсии 1 час «ипячят с обрат()ь(х холодильником в 100 мл метанола. Избыточный пропиленсульфид удаля!от затем в

60 вакууче. Остаток )?астворяют в растворе 5,6 г ()00 моль) ги (pordf«lc!I калия и 100 мл метанола и в вакууме высуши))а!от. Из остатка путсч обработки ацетоном при комнатной температуре изолиру(от гигроскопическую соль

66: дли, м. р 311Jucoe:

2 раза из метанола. Таким Образок(, получают

9,8 г (78% теории в отношении 1,3-диметил4-хлорурацила) 1,3- iii»е!.и>« — l (1 - метил-2 (4(о - метоксифенил) — и!шсразипил - (1)) - э!»лтио)-урацила с т. пл. 118"Ñ.

Пример 21. 1,3-Д(ьх(етил - 4-11-мстил-2-(4феиилпиперазинил- (1) j - 31JI.i«ио} -, рацил.

Соответственно примеру 20 из феиил(шпсразинкарбоиата и:;готовля(от (,3 диме>ил-4-(1метил-2-(4-фенилпи»сраз(шил - (1) J-этилтио}урацил, дигидрохлор»д кoiopoго по>!) (а»О» с выходом 59% и с т. пл. 230"С.

Пример 22. 1,3-Д»ме(ил-4- (1-метил-2 (1(>5(— толил) - пиперазииил - (1) J-3(ил!ио)(-урацил-дип!дрохлорид.

Соответственно примеру 20 из лг-толилппперазип(сарбог(ата изготовляют 1,3-диметил-4()-мс«ил - 2-(4-(lt-толил) - пиперазшц(л - (1))э«ил«ио)-урацил, из которого полу(а»от дигидрохлорид с выходом 48% и т. пл. 217 "C,.

П р имер 23, (,Ç-Д»г(етил-4-()-метил-2-(4(гг - толил) - пипсразин»л - (1))-э(ил»ио}-урацил.

Соответственно примеру 20 из п-толилпипс.разинкарбоиата изготов 151IOT 1,3->«IDI«ил- l(1-метил-2-(4-(n - толилпиперазииил-(())-эп(лТНо)-урацил с выходом >15(>>о и с «. пл. 152 "С.

Il р и м е р 24. 1,3-)(иметил-4- (1-метил-2 (4(гг-хлорфенил) - пипсразинил - (1)) - этплтпо}ур;1 цил.

Соотпстс(Beltiio примеру 20 из и-хлорфс»илиш)сразиш;арбоната изготовляют 1,3-дпмстил4-11-мстил - 2-(!- ()г-хлорфеиил) -шшеразшшл(1))-эп(гггlio}-ура»ил с выходом 28% и с т. пл.

152»С.

11римсисииый в примсрс 5 как исходное сосдси»еиllc 1,3,5 три мстил-4-хлорурацил моii« T быть по I) >J ii следу>ощим образом.

В 92 мл фосфорокси .«Îрида Ilðèкапывают, размешивая (>,1 мл 89%-ис)й фосфорной кисло(ы; послс окоп»а»ия выделения газа добавлл>от 31 г (0,2 моль) 1,3,5 ГримстилбарбитуроLîé кислоты и в .!Счснис 2 час к»»ятлт с 00ра«пым холодильником. Затем О«деллют в вакууме избьпочный фосфороксихлорид и <«стаТOJ . выливают иа лед, пр((чем наступает uarpeBBItitc до температуры приблизительно 90—

100"С. Выпаиш;с при охлаждеиии кристаллы

<>всасывают и иосрсдс«BOII экстрагирова»ия с хлороформом BыдсллloT»з фильтрата остаток продукта. После исрскристаллизации из воды полу >ают 2, ) г (61% теор»и) 1,3,5-триметил-4хлорурацила с т. пл. 135 С.

Аналоги»»,(м образом, приме»яя 1,3-дпмст>!л-5-Jг-б)утилбарбитуровой кислоты, получают 1,3-димстил-4-хлор-5-гг - бутилу рацил с

45%-»ым выходом с т. пл. 59 — 60 С, который применяют в примере 6 как исходное соединение, Приме»с»пый в примсрс 12 как исходиос

< «сд;»;сi>... i-!J-бутил-4-хлорурацил может быль иол) i(:ll следующим образом.

В раствОр 23 г (! моль) !)атрия в 500 мл

5 абсо>поTI)01 о 3 > BI(0.J B доба в 15110T 1«pit (со )! »(1!ной температуре 35 r (0,3 моль) бутплмочсB I I I I h1 и 4 8 г (0,3 и !. t h ) 1 113 i Ii. ) () B o I эфира м:1,1<> tuBu)i hiJC.«0 > ы. р горяч«»1 масл>»(ой б)»!с, с т(мi)c(>. lту()0!>

1(! J 2u i> О i, t(15! ЮГ Oil! I p 1 И OCТ;i i ОК liu, >:l«j) Ж Ива-!

От прибл»»ii!<Л>,»(> !» ) "Iclillc )6 ч((< lij>ll этoli

»емпера«урс. i).h«;i> дси»ый Осг(1!Ок p;lcii)<>pлIu1 l«pl(0. 11l. Ill с..«hи() 1> 300 мл пс>>(ы, p:1:t)lclltli вают с >11 >èâí!.1,! г:!ех! и <)>ильт(>у(0«.

15 > 1 3 11 р 03 p!1 I l л ь 1 р i) l 1, и О,! > (l I c c I я я h O l l .

lit".I» Рп!». iii>JO»i (0 I!1»10» 1.!.. С.> C! >;>, О.! k "1(1ИТ

38 1 (08 >) I cop i!i> J ) -б) 11!.! t>;i(!>!» > ур )BO! l ки(логы,;;<»,.>>B)» и н. с пер(>,р»с>,!.«»»з;)пии из бе»зола i,..!(ет т. »л. 107=--(08"(.;.

10 г (0„>с<> it>:!c ) (-«у 1 иг»с)а()б(! !, ()Овей hllc ло«ы !A!III)l >» i с обри«иым О>!с),(иль»и к(>л! с:

110 мл фосф< рок«»хлор»да, ост(пок разбав,", » )Г . u t l>,, !!();!01> ll х,«01>0О)>г,!Ом после От,! слсип>! >i.;()Li« к;1 фо<.фо()оке» хло!>1!да. ХлорО<(,Ормовую )д>ллют, высушивают и у»ар»в(пот.

Полу IBioã остаlol> 8,2 г (73% iсс)рlи() 1-бу! иЛ-4-хЛО)) ) j) (ill ll!l 1, Ы)1(>)> l>ill 11(>с.»<. »(()(. »;p ilсталлизации из бе!(зо!I;t им««J т, ил, 187—

Я»«189 С. Пp(l )!(!J(I!ill>i li I! 1>J! Il)i(j)(! ) (к>)к иск<>>(liu«С0«д!!!»с ll!1«! -»»к, l(>I < h«».1- 1-хЛОр Jl;llll).« м Оке > б,», ь Г>о..) ч«!! слс (!0»:»м Образом, 16 г (0,0>5 моль) 1-ц»клогсксилбарбитуровой кисло!ы разм<чиш;ан>т в !ечсillic !6 час

55 прп «емп(ра Гуре 70 C ". 150 мл кси..Лорида» 10,5 мл 89%»ой <))0«фо!)»О!! кисло>и. Затс))! Ilj!!l !«и!>«1 (1 (урс 70 с !)збыточ»ый (росфорокс!>х.lupi>;i (и, lc«15! >Oò в Bi)l >> ум(. . (lx-! a/кДеииы(! О(1,11 ок Р (l >>(-ill l i J! >1!I, 1) !3 оп в. (и!О Г

40 „ !(д5!!»О!1 I!Oiluii и хло(><>(1 <)р >1(>м х, !(>р()())()(>)1()HvIo фазу )»арш»; юг» ос !it(»(О>JIJJI(BJuò хром:пографи«й )!а ко lullllt. . С! lllliull;ipll )ll фа:к)й служит нейтралы!ый си.«»к()г«;!ь, B(Ill I ill;1 зср<.п 0,02 — О,!) Ai),i> j>iic«i!Opll >u. ». м — (!>i««», !««»-!

5 J>0(i)0()i>fа li э!(!»ола 6: !. 1!О.l) JB 01 )2 г (>с)% СOpllil) 1-цИК;(ОГС К«И« -4-:. «0(>>, !);) »»«1. 1, Ко i ирый посг!с Il(р(. .>. j) I»с Jic!ГI I!3;1>I!111 !Iз э Г, (liо 1)1, и >i(е l т. »л. 222 — -22>1 "С.

Приме1!()Iiilhlй в 1(р!» !«() 1. 1,) ll !.(1 :>1! !1(. 5tJ ход»ос сос illllciiilc 1- »ли 3-<)>«llll i (хло(>ypa>11!„> можег (!Ltть (ц>луч«» следу опц!и Ос)р(!»о!>l.

41,0 г (0,2 >(с).>ь) 1.«JI».«<) ))>c»I >), pui!0>l l>iicлопя J(i!(i>(>я < «ut>)> I >II J» холод»ль»»ком в с"!сиlге 3 ti. lc с .100 м, 1

55 28 мл 89% -iiui (i) :cti)u(»<»i I.ис 1<)111. 110слс удаления»3<»û«<»Ill<)ão фосфор<» с»хлор! (;1 и паl >> у(>(с Обра() 11 ы па(0 Г 1,1 !(.Д>i ll<) >! 1)(> «1 1

1 j>IICTB>I)«II>iCCl(llll ()Са. (ОК ОТС(IСJ)IB()JO> И ИРС)МI IB;iloT водой. Ос!а!О!с р;!створ>iioi в 1 л II псы(>() Ш(-IIIIOIÎ P(1(1 ВОР(1 Оп к 1 j) <)(»là I и и аТр»я И (Л хлорофор >>! )1 H (>и.» с л >I >() Г i I il (J) а.>i>1. 1.1 . „10!)() формовой ((>азl>1 изо,«»)) > lol 1 >>>5 Г (2()",,) 1>.ории) 3-фсиил-4-хлорурац;!Ла, к«горый после перекристаллизации из этаиола, имсег т. пл.

65 256"С. Водную фазу после добавления 1,5 л

Табли ца 2

Исходное соединение примера

Т. ил., С

Выход, 95

98

97

55 о-ОСНа

Н н-СН, п- С1

72 — 74

117 †1

134 †1

16

17

18

0

) Е

0 N Hal

Предмет изобретения

Х

Г +, 1 1 -А- Xl (Состаш)течь Т. Архипова

Те реп T. Ускова

1 едактор Е. Хорина

Корректор А. Васильева

Заказ 1575!1! Изд. № 1976 Тираж 511 ПО),llt) CHOO

ЦНИИПИ Государствеиного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-З5, Раушская наб., д. 4(5

Типография, пр. Сапунова, 2

".ëîðîôîðìà и 10о)о-ного мстаиола подкисл ltoT

2 11. соля!и)й кислотой. Коли !сство экстрагиро1)яппогo ) яким Образом 1-фспил-4-хлорура«иля cocral a,)яст 1 З,Ь г (3 1 "1о Tct) () Iltl ) . Си! NtoiKc бып псрскрист;!лл изовtlц пз э t;II!0.) я и имеет т. пл. 265 С.

llс: одиыс соединения примеров 16 и 19 могут бып получены извсc ïtt tì об)разок!, путем

КШГЯЧСЦИЯ COO ВСTCTI)CIIÍO ЗЯМСI)ICll lit фЕПИЛпипсрязицов окисью процилспя в мс l яполс, уделе!и!)! лету юго реактива Il рясгворителя в вакууме и исрскристаллизяции.

13 t tá;t. 2 приведены некоторые данные ucxo7ttt»tx c0eдицепий примеров 16 — 19.

Способ получсгп1я производных пиперязица

Обш,ей формулы где Р, и ро обозначают атом водорода, прямую или рязвствлсцпуlo, иасыщсииую или цсиасыщс!щу!о алкильиую группу с содер)капиE .at po 6 атомов углерода иу!о или фецильпую группу, Rg Обозпя )яе г ятом водорода, прях!ую или рязвствлсицую, цасыщспцую или псцасыщециую алкпльцу!о группу, аралкильпую, ярильII) t0 ил!! ци!<Лоял! и II II) Io Группу, иитpo-, алкиламипо-, диалкпламиио-, ацильпую группу или — СО ((Я4-группу, причем (() 0003113itaaò ялкильцый радикал с содержанием до 4 атомов углерода или, в случае надобности, замсIll! ll Ill>lll фспильиьш радикал.

Х обозиачясг )а(Ив-группу, tl()Itself! (в обозия паст àlîм водорода или прямуlo или ра3 вс!влсипую алкилш!у1о группу с содержанием до 4 атомов углерода или атом кислорода или серы, 10 Л обозцячаст прямую ll;111 разве-влсцпу!о, цясыщсииую или исцасьпцсицуlo ялкилсповую группу, ") — атом водорода или алкильцый радикал, содср)кащий до 6 атомов углерода, 15 I — атом водорода или одна или несколько алкильцых, алкокси- или меркаптоалкильцых груни, в каждой из которых до 6 атомов углерода, или трифтормстильиые группы или атомы галогеца, отлииаюи(ийпл тем, что сое20 дицсция общей формулы 11 где К„R2 и R3 имеют указанные зцачеии», 30

1(а1 — атом гялогеца, предпочтительно атом хлора или брома, подвергают реакции взаимодейств!гя с соединением обшей формулы 111 где Z, Y, Л и Х имеют приведециыс зпачсиия, 40 или с производным щслочцых металлов coe;t»!telloÿ формулы 111, а в случае, когда Х— атом кислорода, с последующим выделением целевого продукта известными приемами в свободном виде или в виде его соли.

45 2. Способ пÎ и. 1, отличи)ощийся тем, что в случае, когда в сосд11пеиии общей формулы ill Х вЂ” атом серы, последнее применяют в виде производного щелочного металла.