Способ получения 17-азастероидов

 

{{{" и с д н и е

О

ИЗОБРЕТЕНИЯ

399l38

Союз Советских

Социалистических

Республин

К ПАТЕ НТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 17.VI.1971 (Л 1675378/23-4) М. Кл. С 07d 101/00

С 07с 173/10

Приоритет 18.VI.1970, № R 1 — 394, BHP

Государственный комитет

Совета Министров "ССР оо делам изооретений н открытий

УД1 547.689.6.07(088.8) Опубликовано 27.1Х.1973. Бюллетень ¹ 3$

Дата опубликования описания 12.11.197-1

Авторы изобретения

Иностранцы

Золтан Туба и Мария Бор (Венгерская Народная Республика) Иностранное предприятие

«Рихтер Гедеон Вегешети Дьяр» (Венгерская Народная Республика) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 17-АЗАСТЕРОИДОВ

О

Nф

0а

R3

,,Л, ) 20

30 где R и R> имеют приведенные выше значения. в то время как R3 — группа

Изобретение относится к способу получения новых 17-азастероидов, являющихся исходными соединениями для получения важных физиологически активных веществ.

Известен способ получения 17-азастероидов, заключающийся в том, что восстанавливают соответствующие 17-аза-16-кетоандростановые производные комплексными гидридами металлов.

Применив известную реакцию — восстановление комплексными гидридами металлов, к другим исходным соединениям, авторы получают новые 17-азастероиды, являющиеся исходными соединениями для получения физиологически активных веществ.

Предлагают способ получения 17-азастероидов общей формулы 1 или Ia

В 31

Г

) я р.

Ф или их солей, где R — свободная или в виде кетального производного оксогруппа, водород или гидроксильная группа, свободная или защищенная с помощью сложного или простого эфира;

RI — водород или алкильная или оксиэтильная группа;

Rz — алкоксильиая группа, заключающийся в том, что соединение общей формулы II или

5 1I а: где R u R. имеют приведенные выше значения, R> — водород илп алкильная группа с 1 — 4 углеродныAIH BToixI 3!{IH, HJIH соединение общей формулы III или 111а

3, R -{ iû

Ща

399138, — СО=СН2 — Z, где Z — водород или окси- или ацетоксигруппа, восстанавливают в растворителе в атмосфере инертного газа, лучше при пропускании азота, комплексными гидридами металлов и полученный целевой продукт или алкилируют или переводят в соль известными приемами.

Получение новых основных 17-азастероидов формулы 1 или Ia по предлагаемому способу можно осуществлять разными путями.

Наиболее удобный способ состоит в том, что взаимодействию подвергают 17-аза-16-кетостероид формулы II или IIa в эфирном растворителе, например тетрагидрофуране, диоксане, или в ароматическом растворителе, например бензоле или толуоле, в атмосфере инертного газа, лучше при пропускании газообразного азота, с растворенным в бензоле алюмогидридом лития или бис-(2-метоксиэтокси) -алюмогидридом натрия.

Реакционную смесь нагревают несколько часов в атмосфере азота, лучше при температуре кипения, затем восстанавливающий реагент, взятый в избытке, разлагают известным способом, выпавший осадок гидроокиси лития или алюминия отфильтровывают и хорошо промывают. Фильтр ат выпаривают, полученный целевой продукт перекристаллизовывают или переводят в органическую или неорганическую соль и таким образом очищают.

Соединения общей формулы 1 или Iа, где

R — Н, метил ируют следующим образом.

После растворения их в муравьиной кислоте к- раствору добавляют формальдегид. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения (в зависимости от типа соединения несколько часов) и затем выпаривают до 1/5 объема. К остатку добавляют разбавленный раствор гидроокиси калия в метаноле, несколько минут кипятят с обратным холодильником и после отгонки метанола остаток растирают с водой, отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают.

По другому способу при получении новых соединений общей формулы 1 или Ia соединения общей формулы III или IIIa обрабатывают как в предыдущем случае, в аналогичных условиях восстанавливают комплексными гидридами металлов.

Исходные соединения общей формулы II u

Па получают следующим образом.

Замещенный в положении 3 16,17-диоксо16-оксимино-5а-андростан-. или 16,17-диоксо16-оксимино-эстра-1,3,5- (10) -триеновое производное растворяют в уксусной кислоте при температуре ниже ее кипения, добавляют к гомогенному раствору минеральную кислоту (лучше серную). Реакционную смесь выдерживают несколько часов при температуре от

20 до 100 С, в зависимости от чувствительности к температуре соответствующих оксиминовых производных, после чего уксуснокислый раствор образовавшегося 5m-андростана

16,17-секо-16,17-дикар боновой кислоты или эстранимидного производного по каплям до5

4 бавляют в воду. Выпавший продукт отфильтровывают, промывают и сушат.

Соединения можно также получать из 13,15секо-13-карбамоил-15-карбалкокси - 5а-андростан-или- эстрановых производных или 13,15секо-13-карбалкокси - 15-карбамоил-5а-андростан- или эстрановых производных путем замыкания кольца в щелочной среде.

Полученные имиды 16,17-секо-16,17-дикарбоновой кислоты переводят в соответствующие 16-оксо-17-аза-5а-андростан- или -эстрановые производные. Соединения растворяют в полярных растворителях и одновременно добавляют метанольный раствор брома или гипохлорита натрия и раствор алкоголята щелочного металла, предпочт ительно раствор метилата натрия. Через 30 мин растворитель отгоняют и остаток растирают с водой, отфильтровывают и после сушки кристаллизуют, Для получения соединений лактамного типа применяют также, например, 13,15-секо13-карбамоил-15-карбалкокси - 5с -андростанили -эстрановые производные, которые лучше растворять в метаноле при температуре кипения, а затем вести реакцию с тетраацетатом свинца. После о .деления свинцовой соли их переводят в 16-оксо-17-азаандростан- или

-эстрановые производные щелочным гидролизом.

Упомянутые 13,15-секо - 5а - андростан-илиэстрановые производные можно превратить по

Гофману в указанные выше лактамные производные.

Исходные соединения общей формулы IП или IIIa, применяемые для синтеза соединений общей формулы 1, Ia, получают следующим образом: замещенные в положении 3

17-азаандростан- или-эстран-1,3,5(10) -триеновое производное в щелочном растворе реагирует в условиях реакции Шоттен-Баумана с хлорацетилхлоридом или ацетилхлоридом.

После обработки реакционной смеси полученные 17-аза-20-оксо-21-хлор-5а-прегнаны или нрегнана-1,3,5(10)-триены растворяют в ацетоне и переводят в 17-аза-20-оксо-21-ацетокси5а-прегнан- или прегнан-1,3,5(10) -триеновые производные с помощью ацетата калия при температуре кипения. Щелочной гидролиз этого соединения дает соответствующее 21-оксипроизводное.

Пример 1. Зр-окси-17-аза-5а-андростан.

7,5 г алюмогидрида лития растворяют в

400 мл безводного диоксана и добавляют раствор 7,5 r Зр-окси-16-оксо-17-аза-5а-андростана в 400 мл безводного диоксана. Реакционную смесь кипятят 25 час в атмосфере азота и сильном перемешивании, охлаждают до 10 — 15 С и разлагают избыточный алюмогидрид натрия водой в атмосфере азота. Осадок (гидроокись алюминия и лития) отфильтровывают и промывают теплым диоксаном.

Объединенные фильтраты выпаривают в вакууме, остаток суспендируют в ацетоне и фильтруют. Получают 6,45 г (90 /О) Зр-окси17-аза-5и-андростана с т. п. 227 — 228 С, 399138

65

Температура плавления гидрохлорида этого основания составляет 324 — 325 С.

Найдено, /о. С 77,70; Н 11,40; N 5,22.

Вычислено,",..: С 77,92; Н 11,26; N 5,05.

Пример 2. 3 Этилендиокси-17-аза-5а-андростан. а) 20 r алю:.,;огидрида лития растворяют в

1000 мл безводного диоксана, затем добавляют рас;в=р 20 r 3-этилендиокси-17-аза-16-оксо-5а-андростана в 1000 мл диоксана. Реакционную смесь кипятят при сильном перемешивании в атмссф ре азота в течение 24 час, затем охлаждают до 10 — 15 С и разлагают избыточный алюмогидрид лития водой в атмосфере азота. Осадок отфильтровывают и промывают теплым диоксаном. Объединенные фильтраты выпаривают в вакууме, остаток суспендируют в эфире и фильтруют. Получают 17,5 г (90 /о) 3-этилендиокси-17-аза-5а-андростана с т. п. 138 — 140 С.

Найдено, /о. С 75,10; Н 10,55; N 4,50.

Вычислено, /о. С 75,19; Н 10,41; N 4,38. в) 1 г 3 - этилендиокси - 17-аза - 16-оксо-5ссандростана суспендируют в 100 мл абсолютного толуола и добавляют 10 мл безводного раствора бис- (2-метоксиэтокси) -алюмогидрида натрия. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании и пропускании азота 2 час при температуре 110 С, затем охлаждают до

10 С и разлагают избыточные реагенты. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают диоксаном. Объединенные растворы выпаривают в вакууме досуха, остаток суспендируют в эфире и отфильтровывают выпавший

3-этилендиокси-17-аза-5а - андростан. Выход составляет 0,87 r (90 /о), температура плавления 138 †1 С.

Пример 3. 17-Азаэстра-1,3,5(10) - триен3-метиловый эфир.

Реакцию ведут аналогично примерам 1 и 2, но исходя из 10 г l б-оксо-17-азаэстра-1,3,5 (10)триен-3-метилового эфира. Выход 8,9 г (94О/о); температура плавления 128 — 130 С.

Найдено, /о. С 79,80; Н 9,39; N 5,29.

Вычислено, о/о. С 79,66; Н 9,29; N 5,16.

Пример 4. 17-Аза - 21-оксипрегна - 1,3,5 (10) -триен-3-метиловый эфир.

5 г 21-ацетата-21-окси-20-оксо-17-азапрегна1,3,5(10) -триен-3-метилового эфира растворяют в 300 мл безводного диоксана и добавляют к раствору 7,5 г алюмогидрида лития в

300 мл диоксана. Реакционную смесь кипятят при перемешивании в атмосфере азота в течение 5 час, затем охлаждают до 10 — 15 С и осторожно в атмосфере азота разлагают избыточный алюмогидрид лития водой. Выпавший желеобразный осадок отфильтровывают и промывают теплым диоксаном. Полученный продукт кристаллизуют из смеси эфир — гексан. Получают 3,6 г (85%) 17-аза-21-оксипрегна-1,3,5(10) -триен-3-метилового эфира с т. и. 85 — 90 С.

6

Найдено. /о. С 76,29; Н 9,35; N 4,61.

Вычислено, /о. С 76,15; Н 9,27; N 4,44.

Температура плавления гидрохлорида этого основания составляет 236 — 238 С.

Пример 5. 17-Азапрегна-1,3,5(10)-триен3-метиловый эфир.

4 г 17-аза-16-оксопрегна - 1,3,5(10)-триен-3метилового эфира растворяют в 700 мл безводного диоксана и добавляют 4 г алюмогидрида лития. Реакционную смесь кипятят в течение 20 час при пропускании азота, охлаждают до 10 — 15 С, и при пропускании азота осторожно разлагают избыточный алюмогидрид лития водой. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают теплым диоксаном.

Диоксановый раствор выпаривают в вакууме и высаживают солянокислым эфиром гидрохлорид из остатка. Получают 3,8 г (88,5 /о) гидрохлорида 17-аза-прегна-1,3,5(10) -триен-3метилового эфира с т. п. 242 — 245 С.

Найдено, /о. С 71,45; Н 8,78; N 4,30;

Сl 10,67.

Вычислено, /,: С 71,51; Н 8,63; N 4,17;

С1 10,55.

Пример 6. нан.

Реакцию .ведут, как в примере 5, но исходят из 3,5 r 3-этнлендиокси-17-аза-16-оксо-5апрегнана. Получают 2,6 г (82 /,) 3-этилендиокси-17-азапрегнана с т. пл. 117 — 119 С.

Найдено, /,: С 76,10; Н 10,85; К 4,15.

Вычислено, /о. С 76,03; Н 10,73; N 4,03.

Пример 7. 3-Этилендиокси-17 - аза-17-метил-5а-андростан.

Исходят из 2,5 г 3-этилендиокси — 17-аза-17метил-16-оксо-5а-андростана и реакцию ведут, как в примере 5. Получают 2 г (91О/о)

3-этилен-диокси - 17-аза-17-метил-5а - андростана с т. пл. 97 — 99 С.

Пример 8. 1,9 г 3 - этилендиокси - 17-аза5а-андростана растворяют в 20 мл 99О/О-ной муравьиной кислоты и добавляют 15 мл

36 -ного раствора формальдегида. Реакционную смесь нагревают при пропускании азота в течение 2,5 час при температуре кипения, затем добавляют 15 мл раствора формальдегида и кипятят еще 2,5 час. Затем муравьиную кислоту отгоняют, остаток кипятят в течение

20 мин с 85 мл 10 /о-ного метанольного раствора гидроокиси калия, метанол отгоняют, остаток обрабатывают водой и продукт экстрагируют эфиром. Эфирный раствор хорошо промывают водой, сушат над сульфатом натрия и после отгонки эфира остаток кристаллизуют из смеси эфир — гексан. Получают

1,3 r (75 /о) 3-оксо-17-аза-17-метил-5сс-андростана с т. пл. 95 — 97 С.

Найдено, /o.. С 78,80; Н 10,85; N 4,91.

Вычислено, /о. С 78,84; Н 10,80; N 4,84.

3-Этилендиокси-17 - азапрегПредмет изобретения

1. Способ получения 17-азастероидов общей формулы 1 или lа

399138

ТI т

З1

Nô

R1 о

Ф

Н 0

Составитель В. Пастухова

Техред T. Ускова

Редактор Л. Новожилова

Корректор Н. Стельмах

Заказ 3303/17 Изд. № 1976 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 или их солей, где R — свободная или в виде кетального производного оксогруппа, водород, или гидроксильная группа, свободная или защищенная с помощью простого или сложного эфира;

R — водород, алкильная или оксиэтильная группа;

R2 представляет собой алкоксильную группу, отличающийся тем, что соединение формулы П или 11а

8 где R и R> имеют приведенные выше значения, Кт — водород или алкильная группа с 1 — 4 углеродными атомами, или соединение формулы Ш или Ша

В

R н ш

Ща

15 где R и R2 имеют приведенные выше значения, а Кз — группа — СΠ— СН вЂ” Z, где Z — водород, окси- или ацетоксигруппа, подвергают в растворителе в атмосфере инертного газа восстановлению комплексными гидридами ме20 таллов и полученный целевой продукт или алкилируют или переводят в соль известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве восстановителя используют алюмо25 гидрид лития или бис- (2-метоксиэтокси) -алюмогидрид натрия.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что восстановление проводят в эфирном или ароматическом растворителе, например диоксане

30 или бензоле, при кипении растворителя.