Патент ссср 403176

 

ОПИСАНИЕ 403l76

ИЗОЬЕЯтИНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 27.Х.1971 (¹ 1709795/23-4)

Приоритет 29.Х.1970, № P 2053080.7, ФРГ

М. Кл. С 07i3 49/36

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР ао делам изобретений и открытий

Опубликовано 19.Х.1973. Бюллетень № 42

УДК 547.781.07. (088.8) Дата опубликования описания 12.14 .1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Вильфрид Драбер, Хельмут Тиммлер, Карл Хейнц Бюхель и Манфред Племпель (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Байер АГ» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

ДГ 1 15

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ЗАМЕЩЕННЫХ ИМИДАЗОЛОВ л

2 ОН

Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения соединений, аналогичных по своеи структуре описанным в предлагаемом способе производным N-замещенных имидазолов. Однако способ получения последних в литературе не описан, несмотря на то что они обладают высокой биологической активностью, отличающейся от активности известных соединений.

В настоящем изобретении описывается способ получения N-замещенных имидазолов общей формулы где Х вЂ” прямая связь, кислород, сера, группа — СНе — СНе или группа — СН=СН, Y— водород, галоген, Z — алкильная, алкенильная, алкинильная, незамещенная или замещенная циклоалкильная группа, или их солей, который заключается в том, что спирт общей формулы

10 где Х, Y u Z имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с тионил-бис-имидазолом формулы

В формулах I u I I Х предпочтительно означает прямую связь, — СН2 — СНе — или — СН = СН-группы.

2О Y — галоген: фтор, хлор, бром и йод.

Алкильные радикалы Z содержат от 1 до

10 предпочтительно 1 — б; 1 — 4 атомов углерода. Они могут быть неразветвленными или разветвленными. Циклоалкильные радикалы

25 содержат от 3 до 10, предпочтительно от 3 до

6 атомов углерода. Они могут быть замещены одним или несколькими, предпочтительно 1

403176 или 2 алкильными радикалами с 1 — 4 атомов углерода, предпочтительно метилом.

Алкинильные и алкенильные радикалы 2 содержат от 2 до 10, предпочтительно от 2 до

6, в особенности 2 или 3 атома углерода и содержат одну или несколько, предпочтительно 1 или 2, в особенности одну двойную или тройную связь. Ненасыщенная связь может находиться или непосредственно у соединенного с имидазольным кольцом С-атома или быть отделенной от него посредством одного или нескольких С-атомов. Алкенильные и алкинильные радикалы Z могут быть неразветвленными или разветвленными.

В качестве солей соединений формулы 1 применяют предпочтительно соли с физиологически переносимыми кислотами. Примерами таких кислот являются галогенводородные кислоты, например бромистоводородная и хлористоводородная кислоты, в особенности хлористоводородная кислота, фосфорные кислоты, сульфокислоты, например 1,5-пафталиндисульфокислота, моно- и бифункциональные карбоновые кислоты, например уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, сорбиновая кислота, а также оксикислоты— лимонная кислота, салициловая кислота и молочная кислота.

Спирты формулы II и тионил-бис-имидазол, применяемые в предлагаемом способе, известны или могут быть получены обычными методами.

В качестве растворителей применяют все инертные органические растворители. К ним принадлежат предпочтительно ароматические углеводороды — бензол или толуол, эфир, как например диэтиловый эфир и тетрагидрофуран, галоидозамещенные углеводороды, как например дихлорметан и хлороформ, а также низшие алкиловые питрилы, как например ацетонитрил. Наиболее пригодны такие растворители, как низшие алкилнитрилы, в особенности ацетонитрил или эфир, в особенности тетр агидрофуран.

Температуры реакции можно варьировать в широких границах. Обычно работают при температурах — 10 — 120 С предпочтительно 20—

85 С.

При проведении предлагаемого способа на

1 моль спирта II берут -1 моль тионил-бисимидазола III. Чтобы достичь быстрого протекания реакции, целесообразно применять избыток от 0,1 до 1 моля тионил-бис-имидазола

III на каждый моль спирта II. Однако реакцию можно успешно провести и при других молярных соотношениях. Обработку и выделение соединений в свободном виде или в виде их солей проводят обычными методами.

П р имер 1. 19,6 г (0,1 моля) 9-окси-9-метилфлуорена при комнатной температуре разбавляют раствором 0,13 моля тионил-бис-имидазола в 200 мл ацетонитрила. Затем оставляют стоять в течение 1 часа и за 3 часа нагревают до кипения. Затем упаривают, остаток разбавляют водой и растворяют в эфире.

Таблица 1

Х

Прямая связь

Прямая связь — сн,— сн, Прямая связь

Н

Н

Н

Н

CI

Cl

Н

Н

Н сн н=с,н„сн,=

СН,=CH СН, (СН3)ЯСН— с,н,— с,н, сн,— — сн;— сн,—

СН,=CH СН, 20

Э

25 — CH=CH— — CH,— СН, 30 Эфирную фракцию отделяют, высушивают, упаривают до -150 мл и разбавляют н-пентаном; 9-метил-9-имидазолил-флуорен выпадает в форме бесцветных иголок. Его отсасывают, промывают смесью эфира с пентаном и высу35 ш ив ают.

Выход 18,9 r, 77% от теории. Т. пл. 139 С.

Исходное соединение 9-окси-9-метилфлуорен получают из флуоренона в метилмагнийиодида по известному методу.

40 П р им е р 2. К 238 г (0 1 моля) 9-окси-9бутилфлуорену прибавляют при комнатной температуре раствор 0,13 моля тионил-бисимидазола в 150 мл тетрагидрофуране. После стояния в течение 1 часа нагревают до ки45 пения 3 часа, упаривают и разбавляют водой.

Осадок растворяют в эфире, эфирный раствор промывают встряхиванием с водой и высушивают над сульфа1ом натрия. Затем обра50 батывают сухим хлористым водородом. Сиропообразный остаток отделяют и растворяют в воде. После фильтрования через активированный уголь подщелачивают раствором едкого натра, растворяют в эфире, высушивают и

55 упаривают. После обработки маслянистого остатка петролейным эфиром происходит кристаллизация. Получают 6,0 г (21% от теории)

9-бутил-9-имидазолилфлуорена в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 108 С, 60 Исходный продукт 9-окси-9-бутилфлуорен получают следующим образом: 36,0 г (0,2 моля) флуоренона помегцают в 200 мл эфира; при температуре — 5 С медленно добавляют

0,4 моля н-бутилмагнийбромида. Затем смесь

65 размешивают в течение ночи при комнатной

403)I76

Таблица 2

С„>

Т. вл. С

Х"

Z " примера

ОН сн (CH3) Прямая связь

125 50

С,Н„, 2!5 (гидрохлорид)

130 „55

133

188

168

С,Н,СН, н=СзН, СН3

СН,— СН=

=СН, CI

С(H

Н

7

9

11 — СН=СН— — СН,— СН, 60 температуре и разбавляют разбавленной соляной кислотой. После высушивания и упаривания эфирной вытяжки остается красное масло, которое кристаллизуется после добавления небольшого количества и-пентана и растирания. Получают 31,2 г продукта (66 jo теории) с т. пл. 125 С.

Пример 3. В 22,4 r ((00,1 моля) 5-окси-5метил- (a,d) -дибензоциклогептана добавляют раствор 0,15 моля тионил-бис-имидазола в ацетонитриле и кипятят до прекращения выделения газа. Затем разбавляют ледяной водой. Твердый маслянистый осадок растворяют в хлороформе. После высушивания и упаривания получают желтое масло, которое кристаллизуется после разбавления небольшим количеством смеси эфира и пентана. После перекристаллизации из промывного бензина получают 5-метил-5-имидазолил- (a,d) -дибензоциклогептан в виде бесцветных иголок с т. пл. 159 С.

Выход: 11,1 г (41% от теории) .

Применяемый, KQK исходныи продукт 5-окси-5-метил- (а,d) -дибснзоциклогеп ан получают известным способом.

Пример 4. 38,5 г 9-окси-9-аллилфлуорен растворяют в 175 мл ацетонитрила и при комнатной температуре добавляют раствор тионил-бис-имидазола, получаемый при взаимодействии 70,5 г имидазола с 18,4 мл тиопилхлорида в 350 мл ацетонитрила. После стояния в течение ночи нагревают до кипения в течение 1 часа. Оставшийся после отгokIKH остаток смешивают с полой и растворяют в эфире уксусной кпсло1ы, После отгонки эфира уксусной кислоты оставшийся маслянистый остаток обрабатывают раствором соляной кис5 лоты в эфире для получения гидрохлорида.

9-аллил-9- пмидазолил - флуоренгидрохлорид после перекристаллизацип из смеси эфира уксусной кислоты и метиленхлорида имеет т. пл.

175 С.

10 Выход 39 г (72% от теории).

Применяемое как исходное вещество 9-окси9-аллилфлуорен получают следующим образом.

В 36 г (0,2 моля) флуоренона, растворен15 ного в 200 мл эфира медленно добавляют

0,4 моля аллилмагнийбромида прп температуре 0 С. После размешпвапия в течение ночи при комнатной температуре разлагают смесью соляной кислоты с ледяной водой, Получают

20 38,5 г (86% теории) бесцветных кристаллов с т. пл. 11 С.

Аналогично примерам 1 — 4 получают приведенные в табл. сое„;инения.

Предмет изобретения

Способ получения Х-замещенпых имидазолов общей формулы где Х вЂ” прямая связь, кислород, сера, группа — СН вЂ” CH или грiппа — СН=CH, Y — водород, галоген, 40 Z — алкильная, алкенильная, алкинильная, пезамсщепная плп замешенная циклоалкпльнлл Группа; отличающийся аем, по спирт общей формулы

45 где Х, Y и 7 пме|от указанные значения, подвергают взаимодейса впю с тионпл-бис-имидазолом формулы с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известным способом.