Способ получения глюкозидов

 

О ri И С Л H и Е 4ОЬЗ46

ИЗОБРЕТЕНИЯ овз оаетских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 25Л1.1969 (№ 1306929/23-4)

Приоритет 27.II.1968, № 2845/68, Швейцария

М. Кл. С 07с 47j18

Государственный комитет

Савета Министраа СССР на делам изааретений и открытий

Опубликовано 05.Х1.1973. Бюллетень № 45

УД1 547.918.07(088.8) Дата опубликования описания 12,IV.1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Макс Кун, Камилла Келлер-Юслен, Жанн Ренц и

Альберт фон Вартбург (Швейцария) Иностранная фирма

«Сандос АГ>

t (Швейцария) Заявитель

« А a 1

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЛЮКОЗИДОВ

О сна

" Т цо I О

0

СООСН2

О

ОН

OR, ЗО

° ОН

Изобретеиие относится к способу получения

Новых глюкозидов, обладающих высокой физиологической активностью.

Известен способ получения алкилиденовых производных 4 -деметилэпиподофиллотоксинP-D-глюкозида взаимодействием глюкозида с карбонильным соединением общей формулы

К1К2С = О, где R> — водород, Ке — низший алкил, или с соответствующими ацеталями или кеталями в присутствии катализатора— кислот Льюиса.

Предлагаемый способ получения глюкозидов общей формулы где Ri — С вЂ” Са-алкил, состоит во взаимодействии 4 -бепзилоксикарбонил-4 деметилэпиподофиллотоксина с 4,6 =О-алкилиденглюкопиранозой общей формулы

4оь34ь

НС

Для защиты гидроксильных групп в глюкопирапозе применяют формильные группы, которые отщепляются в более мягких условиях. 10

Выход получаемого алкилиденового производного 4 -деметилэпиподофиллотоксин+Оглюкозида 72% (в известном способе 42%).

Высокий выход целевого продукта объясняется тем, что исключается стадия конденсации 15

4 -деметилэпиподофиллотоксин+О - глюкозида с карбональным соединением.

Реакцию обычно проводят при (— 15)— (— 25) С в дихлорэтане.

Защитные ацетильные группы от соединения 20

СН,О

0Ch

О

СООСН

I можно использовать ацетат цинка в метаноле и проводить затем гидрогенолиз соединения

О

ВО

О

ОСН>

О

СООСН2

СНО

СН О г ОСНОВ !

О !

СООСН, 45

60 где RI имеет вышеуказанное значение, с помощью едкого натра переводят в соль, кото.

65 рую в безводном инертном растворителе подгде R> — как указано выше; Rz — формил или ацетил, в присутствии эфирата трехфтористого бора в среде инертного органического растворителя с последующим отщеплением защитных групп известными приемами. отделяют предпочтительно путем обработки смесью ацетат цинка — ацетат натрия в смеси метанол — тетрагидрофуран с последующим гидрогенолизом в присутствии палладиевого катализатора для удаления карбобензоксигруппы.

Целесообразно гидрировать при невысоком давлении и температуре 20 — 40 С в присутствии 0,5 вес. % палладия на угле или на сульфате бария. В качестве растворителей лучше использовать спирты, например метанол или этанол, с добавкой 10 — 50 об. % ацетона.

Для удаления защитных формильных групп у соединений в присутствии палладиевого катализатора.

Полученную при взаимодействии алифатического альдегида с глюкозой в присутствии кислотного катализатора 4,6-0-алкилиденглюкопиранозу общей формулы

406346

R, О !!

О-С- О- СН2

ОВ2 вергают реакции обмена с бензилформиатом, полученное соединение общей формулы где R! — как указано выше, обрабатывают производными уксусной или муравьиной кислоты, например их ангидридом, в присутствии пиридина, образующиеся соединения общей формулы где R! и R> имеют вышеуказанное значение, подвергают гидрогенолизу в присутствии палладиевого катализатора в сухом ацетоне, Для гидрогенолитического отщепления бензилоксикарбонильной группы пригоден лишь свежеприготовленный палладий, полученный при восстановлении хлористого палладия (РйС1 ) .

Пример 1. 4 - Деметилэпиподофиллотоксин-P-D-этилиденглюкозид.

160 г 4 -бензилоксикарбонил-4 -деметилэпиподофиллотоксина растворяют при нагревании в 45 мл дихлорэтепа, охлаждают до 20 С, прибавляют 17,5 r 4,6-0-этилиден — 2,3-ди-Оацетил-P-D-глюкопирапозы, перемешивают при

20 С до растворения, охлаждают до — 18 С в отсутствие влаги, в течение 3 мин при перемешивании прикапывают в вязкий раствор

10,5 мл эфирата трехфтористого бора и перемешивают 40 мин при — 18 С. При охлаждении и перемешивании прибавляют по каплям смесь 10,5 мл абсолютного пиридина и 100 мл этиленхлорида, промывают 4 X 50 мл воды, высушивают органическую фазу над сульфатом натрия, выпаривают в вакууме и сушат остаток в высоком вакууме при 60 С. Сырой продукт растворяют в 60 мл горячего этанола, прикапывают раствор к 240 мл воды при перемешивании и охлаждении льдом, перемешивают 20 мин, отсасывают белый осадок, промыва!от его 50 мл смеси вода — этанол (4: 1) и сушат в высоком вакууме при 70 С.

После двухразовой перекристаллизации из метанола получают чистый 4 -бензилоксикарбонил-4 -деметилэпиподофиллотоксин-P-D — 2,3ди-О-ацетил4,6-0-этилиденглюкозид, т. пл, 230 С; (а) о = — 60,4 (с = 1,054, хлороформ), К раствору 18,6 г 4 -бензилоксикарбонил-4 деметилэпиподофиллотоксин-P-D-2,3- ди - О

6 ацетил-4,6-0-этилиденглюкозида в смеси

120 мл метанола и 30 мл абсолютного тетрагидрофурана прибавляют 2,2 r безводного ацетата цинка и 0,8 г безводного ацетата натрия, нагревают 4 час с обратным холодильником, отгоняют 20 мл растворителя, прибавляют 10 мл абсолютного тетрагидрофурана и нагревают 20 час. Концентрируют до 70—

80 мл, нагревают 7 час с обратным холодильником, прибавляют к раствору 2 мл уксусной кислоты, выпаривают в вакууме при 40"С, растворяют остаток в 150 мл хлороформа, промыва!От 4+20 мл Воды, сушат органическу!о фазу над сульфатом натрия, выпаривают в вакууме и хроматографируют остаток на силикагеле, элюируя хлороформом с 2 — 3% метанола. Сначала выделя!от неполностью деацетилированную массу, а затем фракцшо, состоящую из смеси 4 -бензилоксикарбонил4-деметилэпиподофиллотоксин-p-D - -этилиденглюкозида и 4-деметилэпиподофиллотоксин-р

D-этилиденглюкозида, Полученные фракции хроматографируют на пластинках с силикагелем, элюируя хлороформом с 3 to метанола.

Для проявления используют раствор 0,2% сульфата церия (IV) в 50% -ной уксусной кислоте и нагревают при 110 — 130 С. Для отщепления бензилоксикарбонильной группы растворяют фракцию в 100 мл смеси ачетон— этанол(1: 1) и гидрируют в присутствии 2 г палладиевого катализатора (5% палладия на угле) при 20 С и атмосферном давлении. После гидрогенолиза отфильтровывают катализатор, промывают его смесью ацетон — этанол (1: 1) и выпаривают фильтрат в вакууме.

Остаток перекристаллизовывают четыре раза из этанола, прибавляя этилацетат, и получают

4 -деметилэпиподофиллотоксин-р - D-этилиденглюкозид, т. пл. 253 — 255 С (после высушивания в высоком вакууме при 110 С). После кристаллизации из метанола т. пл. 236—

253 С; (я) D = — 111,0 (с=1,046, хлороформ) .

Для синтеза исходной 4,6-0-этилиден-2,3-диО-ацетил-р-0-глюкопиранозы к 102 мл 2 н. едкого натра, охлажденного до 0 С, прибавляют 41,6 г 4,6-0-этилиден-D-глюкопиранозы, перемешивают до растворения, прибавляют

1000 мл смеси этанол — эфир (3:2), перемешивают 15 мин при охлаждении льдом, фильтруют, промыва!от 200 мл этанола и 300 мл эфира, сушат в высоком вакууме при комнатной температуре и получают натриевую соль

4,6-0-этилиден-D-глюкопиранозы.

К суспензии 40 г натриевой соли 4,6-0-этилиден-D-глюкопиранозы в 750 мл абсолютного и не содержащего спирта хлороформа прибавляют 40 г 75%-ного бензилформиата, перемешивают 16 час в отсутствие влаги при 20 С, прибавляют 160 мл изопропанола, перемешивают 5 мин, прибавля!от 200 мл смеси хлороформ — изопропанол (4: 1) и промывают 3 )( 100 мл воды. После высушивания над сульфатом натрия органическую фазу выпарива!от в вакууме и экстрагируют остаток 3 Q 150 мл

406346

65 эфира. Нерастворимый в эфире остаток растворяют в 900 мл горячего этилацетата, концентрируют в слабом вакууме до 300 мл, дважды перекристаллизовывают из этилацетата и получают 4,6-0-этилиден- l-О-бензилоксикарбонил-р-D-глюкопиранозу в виде иголок, т. пл. 168 — 169 С; (а) о = — 27,7 (с =

1,044, хлороформ) .

I(смеси 50 мл абсолютного пиридина и

50 мл уксусного ангидрида прибавляют 42,5 г

4,6-0-этилидеи-l-О-бензилоксикарбонил-P - Dглюкопиранозы, Fûäåðæèâàþò 15 час сначала при охла;:;дениц холодной водой, cl затем при 20"С. Пссле выпарив":.èè÷ в вакууме p,".створяют остаток в трех порциях бензола по

100 мл, выпаривают бензол в вакууме и закристаллизовывают остаток в 100 мл ацетона, прибавляя 30 мл эфира. При кристаллизации из смеси ацетон--эфир — пентан получают чистую 4,6-0-этилиден- l-О-бензилоксикарбоиил-2,3-0-ацетил+О-глюкопиранозу, т. пл.

161 С; (о.) o = — -46,1 (с = — 0,95, хлороформ).

500 мг PdClg растворяют в 50 мл воды, прибавляют 100 мл метанола, гидрируют при

20 С и атмосферном давлении, декантируют верхний слой раствора от осажденного палладия, тщательно освобождают палладий от кислоты, удалгиот метанол, промывая 3)(150 мл сухого ацетона. П лучеииый палладиевый катализатор суспендируют в 250 мл сухого ацетона, прибавляют 25,5 г 4,6-0-этилнлеи-1-0бензилоксикарбоиил-2,3-ди-О-аце l ил - P-0-глюкопирапозы и гидрируют 1 час при 20 С и атмосферном давлении. Отфильтрован к-",тализатор и промыв его 100 мл сухого ацетона, выпаривают фильтрат в вакууме прн 35 С (температуры бани), сушат остаток 1 час при

30 С в высоком вакууме, обрабатывают 50 мл диизопропилового эфира при 30 — 35 С и перекристаллизовыва от из смеси зцетсн — пеитан. Получа.от 4,6-О-э. илиден-2.3-ди-О-аиетил-P-D - глюкопиранозу, т. пл. 109 — 111 С; Ь = — 35,9 С (c---1,006, хлороформ).

Пример 2. 4 - Деметилэпиподофиллотоксин-P-D-этилиденглюкозид.

8,0 r бензилоксикарбонил-4 -деметилэпиподофиллотоксина растворяют при нагревании в 25 мл дихлорэтана, охлаждают до 20 С, прибавляют 7,00 г 4,6-0-этилиден-2,3-ди-Офор мил+В-глюкопиранозы и перемешивают до растворения. В отсутствие влаги охлаждают до — 15 С, при перемешивании в течение

2 мин прибавляют по каплям 5,5 мл эфирата трехфтористого бора, перемешивают 45 мин при (— 15) — (— 18) С и прибавляют по каплям смесь 5,5 мл абсолютного пиридина и

100 мл дихлорэтана. Промыв 4)(50 мл воды, сушат органическую фазу над сульфатом натрия, выпаривают в вакууме, обливают остаток 200 мл горячего метанола, прибавляют

1 г безводного ацетата цинка и нагревают

3 час с обратным холодильником; наблюдая образование кристаллического осадка. Реакционный раствор выпаривают вместе с осад5

40 ком в вакууме, остаток кратковременно сушат в высоком вакууме при 60 С и обрабатывают

100 мл хлороформа, 30 мл воды и 1 мл уксусной кислоты. Органическую фазу промывают

2 х, 50 мл воды, высушивают над сульфатом натрия, выпаривают в вакууме, сушат остаток в высоком вакууме при 60 С и обрабатывают 60 мл теплого этанола.

После отделения труднорастворимой фракции выпаривают фильтрат в вакууме, кристаллизуют остаток нз этилацетата, прибавляя пентан, растворяют кристаллизат в 50 мл хлороформа, фильтруют через 5 г силикагеля, промывают адсорбент дополнительно 50 мл хлороформа и объединенные фильтраты выпаривают в вакууме. После двухразовой кристаллизации остатка из изопропилацетата получают чистый 4 -бензилоксикарбонил-4 деметилэпиподофиллотоксин-P-D - этилиденглюкозид, т. пл. 156 — 157 С; (а) D = — 84,6 (с =

1,040, хлороформ).

I(раствору 5,0 г 4 -бензилоксикарбонил.4 деметилэпидофиллотоксин-P-D - этилиденглюкознда в 100 vë смеси ацетон — этанол (1: 1) прибавляют 0,5 г палладиевого катализатора (5% палладич на угле) и гидрируют при

20 С и атмосферном давлении. По окончании гидрогенолиза отделяют катализатор, промывают смесью ацетон — этанол (1: 1) и выпаривают фильтрат в вакууме. После двухразовой кристаллизации остатка из смеси ацетон — этилацетат получают чистый 4 -деметилэпиподофиллотоксин-р-0 - этилиденглюкозид с земи же констаи "ами, ч;о и у соединения, полученного в прим ре 1. .Для синтеза исходной 4,6-0-этилидеи-2,3-диО-формнл-р-D-глюкопиранозы в течение 20—

30 мин в 48 мл уксусного ангидрида при перемешивании и охлаждении льдом в отсутствии влаги прикапывают 38 мл безводной муравьиной кислоты, причем температура не должна превышать 25 С, и выдерживают

4 час при 20 С.

Аналогично при гидрировании, как описано выше, 24,0 г 4,6-0-этилиден-l-О-бензилоксикар бонил-2,3-ди-О-формил+П вЂ” глюкопи ранозы, получают 4,6-0-этилидеи-2,3-ди-О-формилр-D-глюкопиранозу, которi ю кристал IHBvtoT из смеси сухой ацетон — эфир — не пан и затем два раза из смеси сухой ацетон — эфир.

Двойнач т. пл. 109 — 114 Cil 35 — 137 С; ()о = — 37,9 (c=!,052, хлороформ).

Аналогично примерам 1 и 2 получают

4 -деметилэпиподофиллотоксин-Р- D - пропилиденглюкозид, бесцветные кристаллы, т. пл.

178 — 182 С; (а) o = — 107,2 (c=--0,558, хлороформ);

4 -деметилэпиподофиллотоксин-P - D — бути

2.2 лиденглюкозид, т. пл. 170 — 176 С; (а) с — 100,1 (c = 0,754, хлороформ);

4 -деметилэпиподофиллотоксин-P- D — изобу24 тнлиденглюкозид, т. пл. 181 — 185 С; (а) о

=96,9 (с = 0,722, хлороформ);

406346

10

О

0Rz

О осн

СНБО

ОН Составитель В. Пастухова

Редактор Т. Шаргаиова Техред Е. Борисова Корректор Е. Хмелева

Заказ 658/6 Изд. № 407 Тирани 523 Подписное

ЦНР!ИПИ Государственного комситета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Типография, пр. Сапунова, Я

4 -деметилэпиподофиллотоксин-P - D - пивалилиденглюкозид, двойная т. пл. 162 †1 С/

/173 — 177 С; (а) и = — 96,5 (с = 0,775, хлороформ);

4 -деметилэпиподофиллотоксин+О - пентилгг иденглюкозид, т. пл. 234 — 251 С; (а) и — 101,9 (с = 0,710, хлороформ);

4 -деметилэпиподофиллотоксин+О- (2 - метилпентилиден) -глюкозид, т. пл. 143 — 150 С;

IRj I3 = — 100,9 С (с = 1,004, хлороформ);

4 -деметилэпиподофиллотоксин — $ - -D-гексилгз иденглюкозид, т. пл. 219 — 238 С; (а) и — 158,3 (с = 0,757, пир идин) .

Предмет изобретения

Способ получения глюкозидов общей формулы где R! — С! — С1-алкил, отличающийся тем, что 4 -бензилоксикарбонил-4 -деметилэпиподофиллотоксин подвергают взаимодействию с 4,6-0-алкилиденглюкопиранозой общей формулы где К! имеет вышеуказанное значение; Кг— формил или ацетил, в присутствии эфирата трехфтористого бора в среде инертного орга20 нического растворителя с последующим отщеплением защитных групп и целевой продукт выделяют известными приемами.

2. Способ п. 1, отличающийся тем, что за25 щитные ацетильные группы отщепляют с помощью смеси ацетат цинка — ацетат натрия в смеси метанол — тетрагидрофуран с последующим удалением карбобензоксигруппы при гидрогенолизе в присутствии палладиево40 ro катализатора.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что защитные формильные группы отщепляют с помощью ацетата цинка в метаноле с после45 дующим удалением ка рбобензоксигруппы при гидрогенолизе в присутствии палладиевого катализатора.