Способ получения третичных аминокислот

 

вватек",нс .-- : . ческая бкбп.-ое 4L®т ..)А

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К и ЫЕит

Союз Советских

Социалистических

Республик

4О6350

Зависимыи от патента №вЂ”

М. Кл. С 07d 29/24

С 07(1 27/04

С 07(1 87/28

С 07d ol/64

С 07(1 31/34

УДК 547.583.5.07 (088.8) Заявлено 25.111.1969 (№ 13!4908 1494327 23-4)

Приоритет 27.111.1968. ¹ 716347, США

Опублггковано 05.Х1.1973. Бюллетень ¹ 45

Дата опубликования описания 15.Й .1974 йеударстввннв1й комитет

Совета Миниетрое СССР оо делам изобрвтений н открытий

Ф. ЯИностранцы

Рихард Виллиам Джеймс Карней и Джордж де Стивенс (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

< Ци ба- Гей ги А Г» (Швейцария) Аьторы изобретения

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРЕТИЧНЫХ АМИНОКИСЛОТ

ИЛИ ИХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ, АМИДОВ, ТИОАМИДОВ, НИТРИЛОВ ИЛИ СОЛЕЙ

1 2

1 1

А 1-111- С- 1г

С00Н

Л М вЂ” 7h- CH-СООН

З1

Изобретение относится к способу получения физиологически активных соединений, которые могут найти, применение в фармацевтическойй пр акти ке.

Основанный на известной реакции пиролитического декарбоксилирования производных малоновой кислоты предлагаемый способ получения третичных аминокислот общей формулы где R, — водород, низший алкил, циклоалкил или циклоалкил — низший алкил;

Ph — замещенный или пезамещенный фенилен;

А — незамещепный илн замещенный на окси-, слон(ноэтерифицированную окси- или оксогруппу алкил или алкенилен, аза-, окса- или тиоал,килен, причем два имеющихся гетероатома отделены друг от друга по меньшей мере одним атомом углерода, или их сложных эфиров, а мидов, тиоамидов, 11итрилов или солей зак ючается в том, что соедиления оощей формулы где 1(,, Ph,и А имеют вышеуказанные значения;

R2 — карбокси-, карбалкокси-, г(ЯрбЯм11до-, тиокарбамидо- или цианогруппа, пиролитическн декарбоксплируют с последующим выделением целевого продукта или переведением

era в соль известным способом.

11 р,и м е р 1. Смесь 3,6 г сложного диэтилового эфира а-циклопро11ил-с(- (4-пиперидинофеш1л)-малоновой кислоты, 50 з1.1 этанола и 40 ль1 25О/о -ного раствора едкого патра кипятят 4 час с обратным холодильником, выПа РИВаЮГ В ВаКУУМЕ, ПОДКИСЛЯ1От ОСтатОК

50О/о -ной серной кислотой, кипятят 4 сас, вылива1от на лед, доводят рН до 5,5 раствором едкого патра и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают водой, сушат, выпаривают, перекристаллизовьввают остаток,из метанола и получают а-.циклопропил-а- (4 - пиперидинофенил)-уксусную кислоту, т. пл, 149 †.151 С.

Аналогично получают 3-хлор-4-морфолпнофенилацетонитрил, т. пл. 124 — 126 С (петролейный эфир); 3-хлор-4-пиперидинофенилаце406850

Предмет изобретения

ГДЕ К1

25 водород, низший алкил, циклоалкил или циклоалкил — низший алкил; замещенный или незамещенный фенилен; незамощенный или замещенный на окси-, сложноэтерифицированную окси- или оксогруп1пу алкилен .или алкенилен, аза-, окса- или тиоалп<илен, пр,ичем два имеющихся гетероатома отделены друг от друга по меньшей мере одним атомом углерода, или их сложных эфиров, амлдов, н итрилов или солей, отлйчпюи1ийся тем, что соединение общей формулы

30

40

R1

А N- Ph- С- Вт

"0OH где R1, R2

Составитель С. Дашкевич

Текред 3. Тараненко

Редактор Т. Шарганова

Корректор Л. царькова

Заказ 209/9 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 5К-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип Харьк. фил. пред. сПатент» тонитрил, т. пл. 55 — 56 С; амид 4-пиперидинофенилуксусной кислоты, т. пл. 172 — 175 С (этанол); морфолид 4-пиперидинофенилтиоу1ксусной кислоты, т. пл. 156 — 158 С (этанол); морфолид 4 — пирролидинофенилтиоуксусной кислоты, т. пл. 168 171 С (этанол); морфолид 4-,морфолинофенилуксусной кислоты, т. пл, 164 — 166 С (ацетон); метиловый эфир 4-пиперидинофенилуксусной кислоты, Rf 0,61 (тонкослойная хроматография на силикагеле, элюент бензол-ацетон, 9: 1); метиловый эфир 3пчиперидинофенилуксусной кислоты; т. кип.

105 — 115 С/0,05 м и; гидрохлорид 3-хлор-4пнрролидинофенилуксусной 1кислоты, т. пл.

194 — 196 С (метанол-эфир); 4-1пирролидинофенилуксусную кислоту, т. пл. 138 †1 С; морфолид 4-N-гексаметиленаминофенилтиоуксусной кислоты, т. пл. 127 — 129 С (метанол); морфолид 4-гептаметиленаминофенилтиоу1ксусной кислоты, т. пл, 122 — 124 С; амид и-(4-пиперидинофенил) -пропионовой кислоты, т. пл.

165 — 167 С; морфолид 4- (4-метилпипер азино)феиилтиоуксусной кислоты, т. пл. 208 — 211 С (ацетон); 4-пиперидинофенилацетонитрил, т.пл, 64 — 67 С (гексан); 4- (3-,пиридин-1-ил) -фенилуксусную кислоту, т. пл. 162 — 165 С (этанол); гидрохлорид этилового эфира а- (4-пиперидинофен ил) -Р-циклопроиилпропионовой кислоты, т. пл. 149 †1 С (ацетонитрил); этиловый эфир а-(4-(2-оксопирролидино)-фенилуксусной кислоты, т. кип. 171 †1 С/0,15 и,и; т. пл. 63—

65 С; этиловый эфир 4-(2,5-диоксопирролидино)-фенилуксусной кислоты, т. пл. 118 †1 С (бензол); морфолид 4-(4-окси пиперидино)-фенилтиоуксусной кислоты, т. пл. 170 †1 С (метанол); этиловый эфир 4-(2,6-диоксопиперидино)-фенилуксусной кислоты, т, пл. 147 †1 C (этанол-эфир); этиловый эфир о.-(4-(2-оксопирролидино) -фенил)-пропионовой кислоты, т. кип.

180 — 185 С/0,15 л.и, т. пл. 42 — 44 С; этиловый эфир а-(4- (3-пирролин-1-ил) -фенил)-Р-циклопропилпропионовой кислоты, т. пл. 56 — 58 С (гексан); этиловый эфир ñ -.(4- (3-пирролин-2-ил)фенил)-изомасляной кислоты, т. кип. 98 С!

0,22 мм; этиловый эфир 4-(2,5-диоксо-3-пирроIHH-1-ил)-фенилуксусной кислоты, т. пл. 77

79 С (ц иклогексан); этиловый эфир-ññ-(4- (2,5диоксо-3-пир ролин - 1-ил) - фенил)-лропионовой кислоты, т. пл. 87 — 89 С (циклогексан).

Пример 2. После обработки концентрированного эфирного раствора 2,33 г а-(4-пилеридинофенил)-пропионовой кислоты 0,45 г этиламина получают соответствующую аминную соль, т. пл, 167 — 170 С (этанол-эфир), Подобным образом получают амннные соли при взаимодействии а- (4-пиперидинофенил) -,п1ропионовой кислоты с этаноламином (0,61 г), т. пл. 109 — 112 С (этанол-эфир); 2диметиламиноэтанолом (0,89 г), т. пл. 73 — 75 С (этанол-эфир); н-гексиламином (1,01 г), т. пл.

136 — 138 С (этилацетат); пиррол идином (0,71 г), т.,пл. 127 — 129 С (этилацетат); пи1перидином (0,85 г), т. пл. 143 — 145 С (этила10 цетат), и морфолином (0,87 г), т. пл. 117—

120 С (этилацетат) .

Способ получения третичных аминокислот общей формулы

Ph и Л имеют вышеуказанные значения; — карбокси-, карбалкокси-, карбамидо-, тиокарбамидо- или цианогрунпа, пиролитически декарбоксилируют с последующим выделением целевого продукта или переведением его в соль известным способом.