Патент ссср 407450

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента ¹â€”

407450

Союз Советских

Социалистических

Республик

М.11л. С 07d 51/36

Заявлено 06.XI.1969 (№ 1375163/23-4) Приоритет 08.11.68; 28.02.69; 05.08.69; (31) № 16679/68, № 3039/69, ¹ 11857/69, Швейцария

Опубликовано 21.Х1.1973. Бюллетень № 46

Государственный комитет

Совета Министров СССР во делам изобретений и открытии

УДК, 547.853.7.07 (088.8) Дата опубликования описа1шя 21.10.74

Автор изобретения

Иностранец

Эдмонд Жерар Висс (Швейцария) Иностранная фирма «Вандер АГ» (Шзейцария) Заявитель ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИМИДИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ б

Z 11-(, COOa ив

«- -ссок !

Изобретение относится к области отолучения новых пиримидиновых производных, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами по оравненпю с известными а налогичными соединениями, Предлагают осно ванный на известной реакции способ получения пиримцдцновых,производных об1цей формулы 1 где Z — кислород или сера, R — алкил, в котором до 4 атомов водорода могут быть замещены атомами галоидов, B частности бромом, хлором илц фтором; алкенцл, алкоксиалкцл, циклоалкил, циклоалкилалкил, причем все заместители имеют максимально 9 атомов углерода, или их кислотно-аддитивных солей.

Способ заключается в том, что соединения общей формулы II где R п«меет указанные выше значения,;1 Х— сульфгидриловая группа, низшая алкцлтцогруппа, например метилтиогрупца, цлц в соответствующем случае актцвцрованцая заместителями аралкилтцогруппа, на пример и-ццтробензилтиогруппа, атом галоцда, преимущественно хлор, подвергают взацмодействшо с морфолином цлп тиоморфолиHoм с последующим выделением целевых соединений формулы I цзвестнымц приемами в свободном зиле цлц в внде солей. Взаимодействие соединений формулы 1 с морфолином или тцоморфолцном целесообразно осуществлять в инертном в условиях реакц1ш органическом растворителе, на15 пример бензоле, толуоле илц о1рецмуществецНо низшем алцфатическом сццртс в течение

3 — 15 час при температуре между комнатной (20 С) ц температурой кипения реакционной смеси. Особенно целесообразно «провсдеьн1е ре20 акции в течение 8 час при температуре кипения реакционной смеси.

Реакцию мож но проводить при тех же температурных 11 временных условиях также и

Оез р BOTIIOp11Тел я Одн око В ЭТОМ СЛУЧае цслс

25 соооразно использовать избыток морфолцца цл:I тцоморфолцна.

Если исходить цз соединений общей формулы II, где X стоит вместо галоцда, в целях получения свободных оснований îб1цей форму30 лы I pcclKII Illo следует проводить В прцсутст407450

5 !

О !

30 з5

50

65 простым эфиром. Полученный 2 4-диоксп-5-

-карбпзобутоксппиримидин 16 час нагревают ео 100 лл тионилхлорида с обратным хо,70дильни ком.

Т11о11илхлор11д отгоняют, остаток выливаюг на лед и экстрагируют простьгм эфиром. Эфирную фазу промывают водой до нейтральной реакции, высушивают сульфатс1м натрия и выпаривают в .вакууме. Образуется 2,4-дихлор-5-карбпзобутокси;1иримидин в .виде;кидкости с т. кип. 140 — 150 С/0,4 мм рт. ст.

Пример 3.24Бисмо рфолпно5карб и з оп р о и о к с и п и р и м и д и н.

Аналогично, примеру 1, однако исходя пз 2,4-дихлор-5-карбпзопропоксипирим,1дина, получают 2 4-бпсморфолино-5-карбизопропоксипиримпдин в виде масла.,Полученное масло растворяют в простом эфире, затем добавляют эфирный раствор пикриновой кислоты. Полученный после выпаривания реакционной смеси

î "Tàток кристаллизуют пз .водного метанола.

Образуется пикрат 2,4-бисморфолино-5-карбизспропоксппиримидина с т. пл. 170 — 172 С.

Пример 4.24Бисморфолино5карбобутокспппримидин.

Аналогично примеру 3, однако исходя из 2,4-дпхлор-5-карбобутокси пирим11дина, получают

2,4-бисморфолпно-5-карбобутоксипиримидин и пз него путем введения в реакци1о с пикриновой кислотой 2,4-бисморфолицо-5-карбобутоксппиримидинпикрат с т. пл. 163 †1 С.

Пример 5. 2,4-Б и с м о р ф о л и н о-5-к а рб о-втор-бутоксип и р им иди п.

Аналогично примеру 3, однако исходя из

2.4-.дпхлор-5-карбо- .втор- бутокс11 пиримидина. получают 2,4-бисморфолино-5-карбо-втор-бутоксипиримпдин и из него путем введения в реакцию с пикриновой кислотой 2,4-бисморфолино-5-карбо-втор-бутокси пиримидинпикрат с т. пл. 158 — 160 С, Пример 6. 24 Б и с м о р ф о л и и о 5 к а рб о-т р е т-п е и т о к си п и р и ми д и н.

Аналогично примеру 3, однако исходя из

2,4- дихлор- 5-.карбо-трет-.пентоксипи римидина, получа:от 2,4-бисморфолино-5-кар бо-трет-,пентоксипиримиднн и из него .путем введения в реакцию с пикриновой кислотой 2,4-бисморфолпно-5-карбо-трет-пентоксппиримидинпикрат с т. пл. 163 — 166 С.

П р и ii е р 7. 2,4-Б и с м î ip ф о л и н о-5-к а рб о г е к с о к си и и р и м н д и и.

Аналогично примеру 3, исходя из 2,4-дихлор- 5- карбогексоксипиримидина,,получают

2,4-бисморфолино- 5- карбогексоксипиримидин и из него путем введения в реакцию с пикриновой кислотой 2,4-бисморфолино-5-карбогексоксипиримидинпикрат с т. пл. 121 — 125 C.

Пример 8. 2,4-Б и с м î ip ф о л и н о-5-к à .рбизопентоксипирпмидин.

Аналогично примеру 3. исходя из 2,4-дихлор-5-карбизопентокси, получают

2,4-бисморфо.7ино- 5- карбизопентоксипиримидин и из него путем введения в реакцию с пикр;1новой кислотой 2,4-бисморфолипо-5-карбизопентоксипиримндинпикрат с т. пл. 160—

164 C.

Пример 9. 24 Б и с м о р ф о л и н о 5 к а рб о э т о к с и п и р и м и д и н.

Аналогично. примеру 1, исходя пз 2„4-дихлор-5-кар5этоксипиримидииа, получают 2.4-бисморфолино-5-,карбэтокс1ип1ирим идп н с т. пл.

92 — 94 С, Пример 10. 24Бпс морфолпно5кар бо метоксппи pHм иди н.

Аналогично примеру 1, исходя из 2,4-дихлор-5-карбометоксипиримидина, получают 2,4-бпсморфолино- 5- карбометоксилиримидин с т. пл. 117 — 120 С.

Пример 11. 24-Бпс морфолппо-5-и а р б о и р о,п о к с и п и р и.м и д и н.

Аналогично примеру 1, исходя из 2,4-дихлор-5-карбспропоксипиримидина, получают

2,4-бпсморфолино-5-карбопропокси пиримидин с т. нл. 68 — 75 C.

Пример 12. 24-Бпс мор фолино-5-к а р б on e нH т T о o к K с o tи tп и .р и м и д и н.

Аналогично примеру 3, исходя из 2,4-диx7op-5-карбопентокспппримпдина, получают

2,4-бпсморфолпно- 5- карбопентоксипиримидин

;1 иэ него путем введения в реакцию с пикриновой кпа7отой 2,4-бисмо рфолино-5-карбопентоксипиримидпппикрат с т. пл. 156 — 159 C.

Пример 13. 24-Бис морфолино-5-к а р б о-т p e т-б у т о к с и п и:р и м и д и н.

Аналогично примеру 3, исходя из 2,4-дихлор-5-карбо-трет-бутоксипиримидпна, получают

2„4- бисмор фолино- 5-кар бо-трет-бутоксипиримидин и из него путем введения в реакцию с пикриновой кислотой 2,4-бпсморфолино-5-карбо-трет-буTOKo;tппримпдинпикрат с т. пл. 188--191 С.

Пример 14. 24Бпс морфолпно-5-карбононоксипиримидин.

Аналогично примеру 1, исходя из 2,4-дпхлор-5-карбононоксипиримидина, получают

2,4-бисмафолпно-5-карбононоксипиримидин в виде недпстпллирующегося масла.

Пример 15. 24Бпс морфолпно-5-к а р б о г е 11 т о к с и и и р и м и д и н.

Аналогично примеру 1, исходя из 2,4-дихлор-5-карбогептокснцпримидина, получают

2,4-б1ис мор фо7п tlo-5-кар богептоксипирим иди н в виде педистпллпрующегося масла.

Пример 16. 24Бис морфолино-5-кар бокто к сип и р им иди н.

Лналог11 чно примеру 1, исходя из 2,4-дихлор-5-карбоктоксипиримидина, получают 2,4бисморфолино-5-карбоктоксипиримндин в виде недистиллирующегося м асл а.

Пример 17. 24Бис морфолпно-5-ка р 6 о ц11клогексоксиппримпдпп.

Ана7oги»1o примеру 1, исходя пз 2,4-дихлор-5-карбоциклогексокси ппрпмидина, получают

2,4-бисморфолино- 5- карбоциклогексоксипиримпдпн с т. пл. 91 — 96 С.

407450

Пример 18. 24 Б и с м о р ф о л и н о-5-ка р б а лл ил о к си п и р и мидии.

Аналогично, примеру 1, исходя из 2,4-днхлор-5-карбаллилоксипиримидина, получают 2„4-бисморфолино-5-карбаллилоксипиримидин с т. пл. 81,5 — 83,5 С.

Пример 19. 24 Б и с м о р ф ол и н о 5-к а р б о ц t t к л о п е н т о к с и,п и р и м и д и н.

Аналогично примеру 1, исходя из 2,4-дихлор-5-карбоциклапентоксипиримидина, получают

2,4-бисморфолино-5-карбациклапентоксипиримндин в виде недистиллирующегося масла.

Метансульфонат этого основания плавится прн 167 — 168 С.

Пример 20. 24Бис морфолино-5-:к a tp б о ц и к л î t e п т о к с и п и |р и и и д и н, Аналогично,примеру 1, исходя из 2,4-дихлор-5-карбоциклогаптоксипиримидина с т. пл.

90 — 94 С.

Пример 21. 24 Б и с м о р ф ол и н о-5-к а р б о-(п е н т и л-(3)-о к с и)-п и р и м и д и н.

Аналогично .примеру 8, исходя из 2,4-дихлор-5-карбо- (пентил- (3) -окси) - пиримидина, получают 2,4- бисморфолино-5-.карбо- (пентил- (3)-окси)чпиримидин и из него путем в ведения в реакцию с пикриновой кислотой 2,4-бнсморфолино-5-.карбо- (пентил- (3) -окси) — ппримидпнппкрат с т. пл. 167 — 169 С.

Пример 22. 24Бнс морфолино5-циклогек сил м стиле н оксикарбочилпиримидин.

Аналогично примеру 1, исходя пз 2,4-днхлор-5-циклогексилметиленоксикарбонплппрнмидина, получают 2,4-бисморфолнно-5-цнклогексилметиленоксикарбонилпиримпдин с т. пл, 95 — 99 С.

Пример 23. 24Бис морфолпно5-к а р.б и з о б у т и л е н о к с и п и р н м и д и и.

Аналогично примеру 1, исходя из 2,4-дпхлор-5-карбизобутиленаксипнримндпна, получают

2,4-бисморфолнно -5- карбнзобутнленоксппнримидин с т. пл. 68 — 70 С.

Пример 24. 24-Бис морфолино-5- к а р о о б у т а н- (2) — о к с и п и р и м и д пн.

Аналогично примеру 1, исходя из 2„4-днхлор-5-карбобутен (2) окснппрнмиднна, получают

2,4-бпсморфолино-5-карбобутен- (2) -оксиппрпмндпн в внде недистиллнрующегося масла.

Пример 25. 24Бнс морфолино-5- к а р б о- (2-м е т и л б у т î tx с и) —,п н р:и м и д и н, Аналогпч:но примеру 1, исходя из 2,4-дихлор-5-карбо- (2) метилбутокси) -пиримиднна, получают 2,4-бпсморфолпно-5-карбо- (2-метнлбуток:tt)-пирнмнднн с т. пл. 90 — 94 С.

Пример 26. 24Бис морфолпно5-к а р б о- (2-э т и л б у т о к с и) -IH и р и м и д и н.

Аналогично примеру 1, исходя пз 2,4-днхлор-5-ка рбо- (2-этилбутакси) - пи римидина, получают 2,4-бпсморфолино-5-карбо- (2-этилбутоксп)-пирнмндин с т. пл. 113 — 116 С.

Пример 27. 24-Бис морфолнно-5-к а р б о- (2,2-д и it е т и л п р о п о к с и) -п и р импдин.

Аналогично примеру 3, исходя нз 2,4-дихлор-5-карбо- (2,2-дпметплпропоксп) - ппримпдпна, 5 0

30 з5

8 получают 2,4-бисморфолино-5-карбо-(2,2-диметплпропокси)-пиримидин и пз него по введении в реакцию с пикриновой, кислотой 2,4-бисморфолино-5-карбо-(2,2-диметилпропокси)-пиримидин пнкрат с т. пл. 162 †1 С.

Пример 28. 24-Бис морфолцно-5-.

-к а р б о- (2-б р о м- 2- м е т и л и р о п о к с и)-II è р и м и д и н.

Аналогично примеру 1, исходя нз 2,4-дихлор

-5-карбо- (2-:бром-2-метилпропоксн) - пнримиднна, получают 2„4-,бисморфолино-5-карбо- (2-.

-бром-2-метплпропокси) -пиримидпн с т, пл.

86 — 94 С.

Пример 29. 24-Б и с м ар ф ол и но 5-карбо-(2,3-дибром-2-метилпропокс и)-и и р и м идин.

Аналогично примеру 1, исходя из 2,4-дихлор-5-карбо- (2,3-ди бром- 2-метнлпропоксн) -пиримндина, получают 2,4-бисморфолино-5-карбо- (2,3- дпбром-2-метилпропоксп) - пиримидин с т. пл. 102 — 110 С.

Пример 30. 24Бис морфолпно5-карбо-(1,3-дпхлоризопропоксп)-.пирнмидин.

Аналогично примеру 1, исходя из 2,4-дпхлор-5-кароо- (1,3-дихло ризопро покси) - пирпмидипа, получают 2,4-бисморфолпно-5-карбо- (1,3-дпхлоризопропоксп)-пиримпднн в виде нсдистпллпрующегося масла.

Пример»стноморфолино-5-к а р б и з о б у т о к с и и и р и м и д и н.

9,8 г 2,4-днхлор-5-ка р бизобутоксип иримидина растворяют в 90 ял абсолютного этанола, затем добавляют 10 г трпэтнламнна и 8,6 г тпоморфолина. Смесь 5 час нагревают с обратным холодильником и затем выпаривают досуха. Остаток растворяют в хлороформе и

5 раз промывают водой. Хлороформенный раствор высуIIIlIBBIoT сульфатом натрия и выпаривают. Остаток растворяют в простом эфире, затем добавляют эфир.tt ttl раствор пикриновой кислоты.

Полученный после выпаривания реакционной смеси пнкрат фильтруют с хлороформом черсз окись алюминия. Путем выпаривания хлороформснного раствора получают 2,4-бпстиоморфолнно-5-карбизобутоксппирнмпдин в виде масла, лающего при стоянии кристаллы с т. пл. 96 — 98 С.

Пример 32. 2 4-Б н с т и о м о р ф о л и и о-5- ка р ба цикл огексокспни рнмндпн, Анало гично примеру 31, исходя пз 2,4-днхлор-5-карбоциклогексоксипиримидпна, получа1от 2,4-бпстиоморфолино-5-карбоциклогексоксиппрнмидин с т. пл. 116 †1 С.

Пример 33. 2,4-Б и с т и о м о р ф о л и н о-5-к а р б и з о п е н т о к с и п и ри и и д и н.

Аналогично, примеру 31, исходя пз 2,.4-дпхлор-5-карбизапентокс пиримиднна, получают

2,4-бпстиоморфолино- 5- карбизопентоксшпирпмпдин с т. пл. 77 — 82 С.

Пример 34. 2,4-Б и с т н о м о р ф о л н н о-5-lx а р б о б у т î lx с и п и tp u iM .и д и н.

Аналогично примеру 31, исходя пз 2,4-.дихлор- 5- карбобутоксипиримидина, получают

407450 9

2,4-бистиоморфолино- 5- карбобутоксипиримидин с т. пл. 63 — 69 С.

Пример 35. 2;4-Б и с м о р ф о л и н о-5- (2-э т о к с и э т о к с и к а р б о .н и л) -,п и р и м иди н. 5

13 г 2,4-дихлор-5- (2-этоксиэтоксикарбоннл)-пирпмидина растворяют в 100 ил хлорофор»а, затем добавляют 18 г мор фолина. Реакционную смесь 6 час нагревают при 70 С, затем промывают водой, высушивают сульфатом 10 натрия и выпаривают в вакууме. Полученную вязкую жидкость фильтруют через окись алюминия; при этом получают 2,4-бисморфолино-5- (2-этоксиэтоксикарбонил) -ппрп мидии в виде недистпллирующегося масла. 15

Использованный в этом примере в качестве исходного соединения 2,4-дихлор-5- (2-этоксиэтоксикарбîHèë) -пиримидин можно получить следующим образом.

Раствор 10 г хлорида 2,4-дихлорурацил-5- 20

-карбоновой кислоты в 30 ял абсолютного бензола при,перемешивании и охлаждении льдом по каплям добавляют в смесь 4,3 г 2-этсксиэтанола, 7 г триэтиламина и 100 о11 г абсолютного бензола, после чего 25 мин нагревают до

85 С. Реакционную смесь затем оставляю г стоять 15 час при комнатной температуре, промывают водой„высушивают сульфатом натрия и выпаривают B вакууме. В качестве остатка получают 2,4-дихлор-5- (2-этоксиэтоксикарбочил) -пиримидин в виде желтоватой жидкости.

Пример 36. 2,4-Б и с и о р ф о л и н о-5-ка рбо- (2-метоксиэтокси)- пиримнди н. 35

Аналогично примеру 35, исходя из 2,4-дихлор-5-карбо- (2-метоксиэтокси)- пиримидина, получают 2,4-бисморфолпно-5-карбо-(2-метоксиэтокси)-пиримидин B виде .Иедистиллируtoщегося масла. 40

Пример 37. 2,4-Б и с м о р ф о л и н о-5-карбо- (2- изопропилоксиэтокси)пирпмидин.

Аналогично примеру 35, исходя из 2,4-дихлор-5-карбо- (2-изопропилоксиэтокси) - пири- 45 мядкона, получают 2,4-бнеморфслино-5-карбо- (2-изопрс пилоксиэтокси) -пиримидин в виде недистиллирующегося масла.

Пример 38. 2;4-Б и с м о р ф о л и н о-5-5-к а р б о-(3-м ето ко и буто к с:и) - пи р имидин.

Аналогично примеру 35, нсходя из 2,4 дихлор-5-карбо-(3-метоксибутокси)1пиримидина, получают 2,4-бием орфолино-5-кар бо (3-метоксибутокси) -пиримидин в виде недистиллирующегося масла.

Пример 39. 2,4-Б и с ом о р ф о л и н о-5-к а р б о- (2 и-б у ток с и э т о к с ii)-и и р и и ид и н.

Аналогично примеру 35, исходя из 2,4-дихлор-5- карбо- (2-и- бутоксиэтокси) -;пиримидинао получают 2,4-бисморфолино-5-карбо- (2-н-бутоксиэтокси)-пирнмидин в виде недистиллирующегося масла.

П P и «р 40. 2,4-Б и " м. о р ф о л и н о-5 05 к а р б о- (1,3-д и м е т и л-3-м е т о к с и б у т о кс и)-п и р и и и д и н.

Аналогично примеру 35, е использованием

2,4-дихлор-5-карбо- (1,3-диметил-З-метоксибутокси) -пиримидина, получают 2,4-бисморфолино-5-кароо- (1,3-диметил- 3- метоксибутокси)- пиримпдин в виде недистиллирующегося масла.

Пример 41. 2 4-Б и с м о р ф о л и н о 5-к а р б о- (2-г е к с о к с и э т о к с и)-,п и р и м ид и н.

Аналогично примеру 35, исходя из 2,4-дихлор-5-карбо- (2-гексоксиэтокси) - пиримидин в впде недпстиллирующегося масла.

II р н м е р 42. 2,4-Б и с м о,р ф о л и н о-5-к а р б о- (1-метил- 2- м ет о к с иэ то кси)пиримидин.

Аналогично примеру 35, однако, исходя из

2,4-дпхлор-5-карбо- (1-метил-2-метоксиэтокси)ппрпмпдина, 1получают 2,4-бисморфолино-5.

-карбо-(1-метил-2-метоксиэтокси) -:пиримидин B виде недистпллирующегося масла.

Предмет изобретения

С пособ получения пиримидиновых производных формулы

Г -С 5 оооо где Z — кислород или сера, R — алкил„в котором до 4 атомо в водорода могут быть замещены атомами галоидс в, например бромом, хлором пли фтором; алкенил, алкокеиалкил, циклоалкнл, циклоалкилалкил, причем все заместители имеют максимально 9 атомов углерода, или .их кислотно-аддитиBHbix солей, отгичаюи1ийся тем, что соединения общей формулы х-с, " соотг

N где R имеют указанное выше значение, а Х— сульфгидриловая группа, низшая алкилтиогруппа, пли активированная в соответствую1цем случае заместителями аралкилтиогрунпа, или атом галоида, подвергают взаимодействию с морфолином или тиоморфолином с последующим выделением целевых соединений известными приемами в свободном виде II;IH в виде солей.

ПРИОРИТЕТ ПО ПРИЗНАКАМ:

08.11.08 Z-кислород, R-алкил, cîäeðæaùèé до 9 атомов утлеро да.

28.02.69 Z-кислород, R-алкоксиалкил, содержащий до 9 атомов углерода.

05.08.69 Z-кислород, R-алкил, в котором дс

4 ато 1ов Baäîðaëa замещены атомами галогепа, алкенп 7, цпклоалкил, циклоалкилалкил, црИ1ЕМ,,ВСЕ Н, ЕОдЕржат НЕ бОЛЕЕ 9 атОоМОВ углерода, Z-сера, а R имеет все вышеуказанные значения.