Патент ссср 414786

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

4I4786

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента— (51) М. Кл. С 07с 87/40

С 07с 15/28 (22) Заявлено 15.05.69 (21) 1330142/1486690/

/23-4 (32) Приоритет 16.05.68; 25.03.69 (31) 7284/68;

4480/69 (33) Ш вейцария

Государствеккык комитет

Совета Министров СССР по делам изооретеиий и открытий (53) 1 ДК 547 672 1 07 (088.8) Опубликовано 05.02.74. Бюллетень М 5

Дата опубликования описания 04.11.74. (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Макс Вильгельм (Швейцария) и Вальтер Рис (ФРГ) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ЗАМЕЩЕННЫХ

9-(АМИ НОАЛ КИЛ)-9,10-ДИ ГИДРО-9,10-ЭТА НОАНТРАЦЕНА ;(7 т

Z А — Х

А, В, Rg

10.В.1 ат

15 с ч

Изобретение относится к способу получения новых,яе описанных в литературе, этаноантраценов, которые обладают фармакологической активностью и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения этаноантраценов общей формулы где Х и Y — водород или хлор;

Z — водород или метил;

А — разветвленный или неразветвленный алкилен;

Ri и R — водород или низший алкил, или

R и R вместе с атомом азота и имино-, низшей алкилимино-, оксиалкилимино- или алканоилоксиалкилиминогруппой образуют насыщенный гетероциклический остаток; или R> и R> имеют различные значения, а Х, Y u

Z — водород и А — метилен, а также их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы где Х, Y u Z имеют вышеуказанные значения;

А, R и R 2 имеют те же значения, что и

А, R> и К соответственно, причем одна из групп карбонил, или R 2 — низший алкоксикарбонил, а А и R имеют те же значения, что и А и К2, или

R 1 и R g вместе с атомом азота и имино-, низшей алкилимино- и оксиалкилимино группой образуют насыщенный гетероциклический остаток, восстанавливают комплексными гидридами металлов в среде органического растворителя.

Предлагаемый способ получения N-замещенных 9-(аминоалкил) -9,10-дигидро-9,10-этаноантрацена с ядром общей формулы где в положении 12 находится свободная или ацилированная гидроксильная группа или ке414786

9,10-дигидро-9,10-этапоантрацепе, содержатогруппа, или их солей, состоит в том, что в щем в положении 12 свободную или ацилировапную гидроксильпую группу или кетогруппу, à B положении 9 аминоалкил с двойной связью, восстанавливают двойную связь известным способом, например муравьиной кислотой, комплексным гидридом металла или водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого, как платина, палладий или никель. Реакцию проводят предпочтительно в органическом растворителе, например в метаноле илп этаполе. В зависимости от условий реакции и характера исходных реагентов получают целевые продукты в свободном виде или в виде соли, которую можно переводить известным способом в свободное основание, например с помощью щелочных металлов или ионообменнпков. Из свободных оснований можно получить соли, используя органические или неорганические кислоты, такие, как галоидводородные, серная, фосфорная, азотная, муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, оксималеи овая, пировиноградная, фенилуксуспая, бензойная, п-аминобензойная, антраниловая, п-оксибензойная, салициловая, и-аминосалициловая, эмбоцовая, метан-, этан-, оксиэтан-, этилеп-, галоидбензол-, толуол- и нафталинсульфоновая, сульфаниловая, метионин, триптофан, лизин или аргинин.

В полученных соединениях свободную или ацилированную оксигруппу или кетогруппу в положении 12 можно переводить друг в друга известными способами.

Например, в полученных 12-оксисоединениях можно окислять Гидроксильную группу В кетогруппу, используя окислители, например соединения шестивалентного хрома, такие, как хромовая кислота или трехокись хрома— пиридин, гипогалогениты, такие, как трет-бутилгипохлорит, соли двухвалентной меди, такие, как сульфат меди, окись висмута, или, например, по методу Оппенауера, при обработке кетонами, такими, как ацетон, циклогексанон, или хинонами в присутствии соответствующих катализаторов, например солей металла, в частности солей алюминия и разветвленных низших алканолов, таких, как трет-бутилат, изопропилат или фенолят алюминия.

Для проведения реакции можно использовать промежуточный продукт, выделенный на одной из стадий процесса.

Таким образом, 9-(кетоалкил)-9,10-дигидро-9,10-этаноантрацен, содержащий в положении

12 кетогруппу или свободную или ацилированную гидроксильную группу, можно обрабатывать первичным или вторичным амином в присутствии водорода или катализатора гидрогенизации, или N-незамещенный или N-монозамещенный 9- (аминоалкил) -9,10-дигидро-9,10-этаноантрацен со свободной или ацилированной гидроксильной группой или кетогруппой в положении 12 можно подвергать ре5

25 зо

65 акции обмена с альдегидом и1H кетоном в условиях, указанных выше.

Образующийся 9,10-дигидро-9,10-этаноантрацен, имеющий в положении 12 свободную или ацилированную гидроксильную группу или кетогруппу и в положении 9 аминоалкил с двойной связью, восстанавливают.

Поскольку новые соединения содержат по меньшей мере два асимметрических атома углерода, то можно полччить оптические антиподы или смеси изомеров, которые можно разделить па индивидуальные стереоизомеры (диастереоизомеры), например, путем хроматографирования и/или дробной кристаллизации.

Пример 1. 10 г 9- (оензилиминометил) -12-ацетокси-9,10-дигидро-9,10-этаноантрацена в

100 мл тетрагидрофурана прибавляют по каплям к суспензии 1,5 г алюмогидрида лития в

50 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре, кипятят 1 час, охлаждают,- прибавляют 10 мл воды в 10 л л тетрагидрофурана, фильтруют, упаривают фильтрат, перекристаллизовывают остаток из смеси этанол-гексан и получают 9-(бензиламинометил)-12-окси-9,10-дигидро-9,10-этаноантрацен, т. пл.

120 †1 С; т. пл. гидрохлорида 278 †2 С.

Для синтеза исходного 9- (бензилиминометил) - 12 - ацетокси - 9,10 - дигидро - 9,10- этаноантрацена 100 г 9-антральдегида нагревают

24 час в автоклаве при 200 С с 200 г винилацетата и 750 мл толуола, выпаривают растворитель и кристаллизуют остаток из этанола.

Получают 12-ацетокси-9,10-дигидро-9,10-эта о-9-антральдегида, т. пл. 138 — 140 С.

10 г 12-ацетокси-9,10-дигидро-9,10-этано-9-антральдегида кипятят с 7,3 г бензиламина в

50 мл бензола, выпаривают бензол и перекристаллизовывают остаток из смеси бензол-пентап, получая 9-(бензилиминометил) -12-ацетокси-9,10-дигидро-9,10-этаноантрацен, т. пл.

150 †1 С.

Пример 2. Раствор 9 г 9- (аминометил)-12-кето-9,10-дигидро-9,10-этаноантрацена и

9 мл ЗОО/О-ного водного раствора формальдегида в 75 мл муравьиной кислоты нагреваю

2 час до 90 С, прибавляют 5 н. едкий натр до щелочной реакции и экстрагируют метиленхлоридом. После высушивания экстракта и выпаривания растворителя выделяют 9-(диметиламинометил) — 12 - кето - 9,10 — дигидро-9,10-этаноантрацен, т. пл. 149 †1 С; т. пл. гидрохлорида 238 †2 С.

Для синтеза исходного 9-(аминометил)-12-кето-9,10-дигидро-9,10-этаноантрацена 50 г

12 - ацетокси - 9,10 - дигидро - 9,10 — этано - 9-антральдегида гидрируют в 1200 мл этанола, в котором растворено 10 г аммиака, в присутствии б г никеля Ренея при давлении водорода

25 атм и температуре 100 С. Через 17 час отфильтровывают катализатор, упаривают фильтрат досуха, растворяют остаток в хлороформе, взбалтывают по очереди с 1 н. серной кислотой, 1 н. едким натром и водой, упаривают растворитель и выделяют 9-(ацетиламино414786

9 10-дигидро-9,10-этаноантрацен, т. пл. 132—

135 С, т. пл. метансульфоната 168 — 170 С.

П р и и е р 6. Аналогично примеру 1 получают:

9 - (Этиламинометил) - 12 - окси - 9,10 - дигидро-9,10-этаноантрацен, т. пл. 142 С, т. пл. гидрохлорида 246 С;

9 - (Диэтиламинометил) — 12 - окси - 9,10-дигидро-9,10-этапоантрацен, т. пл. 114 — 116 С, т. пл. гпдрохлорпда 239 †2 С;

9 - (Диметиламинометил) - 12 — окси - 9,10

-дигидро-9,10-этаноантрацен, т. пл. 150 †1 С, т. пл. метансульфоната 213 †2 С;

9 - (у-Метилампнопропил) - 12 - окси - 9,10-дигидро-9,10-этаноантрацен, т. пл. 132 †1 С; т. пл. метансульфоната 168 †1 С;

Гидрохлорид 9-(у-диметиламинопропил)-12-окси-9,10-дигидро-9,10-этаноантрацена;

Дигидрохлорпд - 9 - у-((iX -(p-оксиметил)- пиперазино) - пропил) — 12 - окси - 9,10 - дигидро-9,10-этаноантрацена;

Метансульфонат 9- (у-морфолинопропил) -12-окси-9,10-дигидро-9,10-этаноантрацена;

9 - (у-Пирролидинопропил) — 12 - окси — 9,10-дигидро-9,10-этаноантрацен;

Метансульфонат 9-(у-пиперидинопропил)12-окси-9,10-дигидро-9,10-этаноантрацена;

9 - (Диметпламинометил) — 12 - метил - 12-окси-9,10-дигидро-9,10-этаноантрацен;

2,6 - Дпхлор - 9 — (диметиламинометил) -12- окси - 9,10 - дигидро - 9,10 - этаноантрацен.

П р и и е р 7. Окислением соответствующих

12-оксисоединенпй получают:

Метансульфонат 9-(у-метиламинопропил)—

-12-кето-9,10-дигпдро-9,10-этаноантр ацена;

9 - (Этилампнометил) - 12 - кето - 9,10 - дпгидро-9,10-этаноантрацен, вязкое масло;

Гидрохлорид 9- (бензиламинометил) -12-кето-9,10-дигидро-9,10-этаноантрацена;

Гидрохлорид 9- (у-диметиламинопропил) -12-кето-9,10-дигидро-9,10-этаноантрацена;

Метансульфонат 2,6-дихлор-9-(диметилампнометил) - 12 - кето — 9,10 - дигидро -9,10- этаноантрацена;

9 - (Диэтиламинометил) - 12 - кето - 9,10-дпгидро-9,10-этапоантрацен.

10 !

50

2 (z) ь

5 Ю

65 ноантрацен, т. пл. 166 — 168 С (уксусный эфир — простой эфир).

К раствору 50 г 9-(ацетиламинометил)-12— окси - 9,10 - дигидро - 9,10 — этаноантрацена в 500 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют по каплям при перемешивании и при комнатной температуре 13 г хромовой кислоты в

25 мл воды, через 7 час прибавляют 1200 мл воды и 700 мл 10 н. едкого натра и экстрагируют метиленхло ридом. После высушив ания экстракта и выпаривания растворителя получают 9-(ацетиламинометил) -12-кето-9,10-дигидро-9,10-эта но антра цен, т. пл. 193 — 195 C (этанол).

50 г 9- (ацетиламинометил) -12-кето-9,10-дигидро-9,10-этаноантрацена кипятят 24 час с 400 мл 2 н. соляной кислоты, фильтруют в горячем состоянии, к фильтрату прибавляют едкий натр, экстрагируют осадок метиленхлоридом, сушат, выпаривают экстракт и получают

9 - (аминометил) - 12 - кето - 9,10 - дигидро-9,10-этаноантрацен, т. пл. гидрохлорида

268 С.

Пример 3. К раствору 48 г 9-(ацетиламинометил) - 12 - окси - 9,10 - дигидро - 9,10—

-этаноантрацена в 80 мл безводной муравьиной кислоты прибавляют 5 мл 30%-ного формалина и нагревают 3 час до 90 С. Затем прибавляют 300 мл воды и экстрагируют кислый раствор простым эфиром. К водной фазе прибавляют 10 н. едкий натр до щелочной реакции, экстрагируют метиленхлоридом, высушивают экстракт, выпаривают и выделяют 9-(диметиламинометил) - 12 - ацетокси - 9,10 - дигидро-9,10-этаноаптрацен, т. пл. 166 †1 С.

Пример 4. Аналогично примеру 1 при восстановлении 9- (циклопропилиминометил) -12- ацетокси - 9,10 - дигидро - 9,10 - этаноантрацена (получают при взаимодействии 12-ацетокси - 9,10 - дигидро - 9,10 — этано - 9 - антральдегида с циклопропиламином) или 9- (циклопропиламипометил) - 12 - окси - 9,10 - дигидро-9,10-этаноантрацена (получают из 12-окси— 9,10 - дигидро - 9,10 - этака - 9 - антральдегида и циклопропиламина) с помощью алюмогидрида лития получают 9-(циклопропиламинометил) - 12 — окси - 9,10 - дигидро - 9,10- этаноаптрацен, его гидрохлорид или метансульфонат.

При каталитическом восстановлении 9-(циклопропилиминометил) - 12 - ацетокси - 9,10-дигидро-9,10-этаноантрацена получают 9(циклопропиламинометил) - 12 - ацетокси

-9,10-дигидро-9,10-этаноантрацен, его гидрохлорид или метансульфонат.

Пример 5. 5,6 г 9-(3-метиламино-1-пропенил) - 12 - окси - 9,10 — дигидро - 9,10 - этаноантрацена гидрируют в 50 мл этанола в течение 3 час при давлении 20 ати и температуре

30 С в присутствии 1 г катализатора-палладия на угле (10%-ный). Отфильтровывают катализатор, упаривают фильтрат в вакууме и перекристаллизовывают остаток из изопропанола.

Получают 9- (3-метиламинопропил) -12-оксиПредмет изобретения

Способ получения N-замещенных 9- (аминоалкил) -9,10-дигидро-9,10-этаноантрацена с ядром общей формулы которые в поло>ке1 ип 12 имеют свободн ю или ацплированную гидроксильную группу или кетогруппу, пли их солей, отличающийся тем, что в 9,10-дигидро-9,10-этаноантрацене, имеющем в положении 12 свободную или ацилированную гидроксильную или кетогруппу, 414786

Составитель Т. Власова

Техред Е. Борисова

Редактор Т. Шарганова

Корректор Н. Аук

Заказ 235 Изд. № 451 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография Х 4 Союзполиграфпрома, Москва, 121019, ул. Маркса — Энгельса, 14 а в положении 9 аминоалкил с двойной связью, восстанавливают двойную связь известным способом, например муравьиной кислотой, комплексным гидридом металла или водородом в присутствии катализатора гидрирования, с последующим выделением целевого продукта известным способом в виде основания или соли, в виде рацемата или оптически активного изомера.

Приоритет по признакам:

16.05.68, когда ядро формулы 1 содержит в положении 12 свободную гидроксильную группу или кетогруппу.

25.03.69, когда ядро формулы 1 содержит в положении 12 ацилированную гидроксильную группу.