Способ получения производных 4-имино-1,4- дигидропиридинов

 

, Ц..фф.Ц Е,1ц 41587 2

ОП И

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалиетииеских

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 076 29/40 (22) Заявлено 04.07.69 (21) 1345010/23-4 (32) Приоритет 05.07.68 (31) 742500 (33) США

Опубликовано 15.02.74. Бюллетень № 6

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР (53) УДК 547.822.1.07 (088.8) Дата опубликования описания 14.05.75 (72) Автор изобретения

Иностранец

Джон Биин Бикинг (США) Иностранная фирма

«Мерк энд Компани, Инкорпорейтед» (США) (72) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪ|Х 4-ИМИНО-1,4ДИГИДРОПИРИДИНОВ

R, 81

N N

В В., zemepo — N

15

4 1 5

Изобретение относится к области получения производных 4-имино-1,4-дигидропиридинов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Используя известную реакцию алкилирования применительно к соединениям пиридинового ряда, получают новые производные

4-имино-1,4-дигидропиридинов, обладающие высокой физиологической активностью.

Предлагается способ получения производных 4-имино-1,4 - дигидропиридинов общей формулы

rae R4 и R5 представляют собой каждый водород или низший алкил, А — R6 или Re HZ, где Ко — водород, низший алкил или фенил, HZ — кислота, образующая соль, гетерогруппа структуры где R, Rz u Rz имеют те же значения, что

R4 и Кз, Кз имеет те же значения, что R6.

Способ заключается в том, что 4-аминопиридин формулы

Х, г Кнв6

10 где R, R5 и Кз имеют указанные значения, подвергают конденсации при нагревании с соединением формулы

20 где R>, R>, R3 и R> имеют указанные значения, а Х вЂ” галоген, сульфонил, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил, низший алкоксил, фенокси, бензилокси, три-низшая алкил ам мониевая

25 соль или нитрогруппа.

Реакцию желательно осуществлять в присутствии полярного органического растворителя, например ацетонитрила, низших алканолов, например метанола, бутанола, этано30 ла или в присутствии диоксана, диметил415872

3 формамида и/или диметилсульфоксида. Реакцию можно проводить без растворителя или же в избытке одного из реагентов. Реакция легче идет при нагреве примерно до 60 ——

200 С, проводится в обычных реакционных сосудах или при температурах, превьш а1ощих точку кипения реакционной смеси, или в целях сокращения продолжительности реакции — в автоклаве. Реакция завершается за время от одного часа до нескольких суток в зависимости от реактивности исходных материалов и применяемых температур и давлений, Продукты кристаллизуются из горячей реакционной смеси или кристаллический продукт может быть получен путем охлаждения реакционной смеси; кристаллизацию можно также облегчить добавлением в охлажденную смесь простого эфира.

Если продукт при охлаждении не кристаллизуется, то реакционную среду удаляют испарением или дистилляцией. Полученный продукт может быть очищен путем перекристаллизации из соответствующего растворителя, желательно спирта. Если в качестве

2-Х-заместителя используется не галоид или три-низшая алкиламммониевая галоидная соль, то галоидводородную соль образуют добавки после обработки реакционной смеси (с целью выделения конечного проду <та) соответствующей кислоты.

Продукт, полученный в виде галоидводородной соли, может быть преобразован в свободное основание с помощью известных методов нейтрализации. Свободное основание может быть переведено в соль путем добавления кислоты отдельно или с подходящим растворителем, например алканолом. Галоидводородная соль может быть заменена любой другой солью кислоты путем известного использования анионообменных смол, реакции обмена или любым другим хорошо известным способом.

Пример 1. 1-(2 - Пиримидинил) -4-имипо1,4-дигидропиридингидрохлорид.

Смесь 14,12 г (0,15 моль) 4-аминопиридина, 17,18 r (0,15 моль) 2-хлорпиримидина и

80 мл абсолютного этанола нагревают с де-, флегмацией при размешивании в течение

1 час. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры. Полученное твердое белое соединение собирают и высушивают. В результате получается 26,59 г (86%) 1-(2-пиримидинил)-4 - имино - 1,4 - дигидропиридингидрохлорида с т. пл. 308 — 309 С. Кристаллизацией из метанола:получают,продукт в виде белых призм с т. пл. 310 — 312 С.

: Вычислено, %: С 51,81; Н 4,35; N 26,85.

С9Н9С1И4.

Найдено, %: С 51,70; Н 4,25; N 26,97.

Заменив 2-хлорпиримидин, использованный в примере, эквимолекулярным количеством

2-хлор-5-метилпиримидина или 2-хлор-4-этилпиримидина получают соответственно 1- (5метил-2-пиримидинил)-4-имино - 1,4 - дигидропиридингидрохлорид и 1- (4-этил-2-пиримидинил) -4-имино-1,4- дигидропиридингидрохлорид.

Лналогично заменив 4-аминопиридин эквимолекулярным количеством 4-анилинпиридина и 2 - метил - 4 - аминопиридина, получают количеством диэтилового эфира, фильтруют в течение 15 мин и отделяют в вакууме.

Полученную таким образом смесь 14,71 г (0,15 моль) 2- фторпиримидина, 14,12 г (0,15 моль) 4-аминопиридина и 80 мл абсо45 лютного метанола нагревают с дефлегмацией и при размешивании в течение 6 час охлаж50

60 дают до комнатной температуры и собранное сухое вещество высушивают. Черновую фтористую соль растворяют в минимальном количестве воды, пропускают через анионит в С1 — -форме. Элюат концентрируют досуха в вакууме и остаток кристаллизуют из метанола с образованием 1- (2-пиримидинил) -4-имино-1,4 - дигидропиридингидрохлорида.

Пример 10. 1- (2 - Пиримидинил) -4-имино-1,4-дигидропиридингидрохлорид.

Смесь 14,12 г (0,15 моль) 4-аминопиридина, 24,02 г (0,15 моль) 2 - сульфопиризина и

100 мл абсолютного этанола нагревают с дефлегмацией при размешивании в течение

2 час, охлаждают потом до комнатной температуры и полученное вещество отфильтровы1- (2-пиримидинил) -4 - фениламино-1,4-дигидропиридингидрохлорид и 1- (2-пиримидинил)2-метил-4 - имино-1,4 - дигидропиридингидрохлорид.

10 Применив 2-хлорпиримидин и 4-аминопиридин, указанные в приведенной далее таблице, дополнительно получают 1- (2-пиримидинил) -4 — имино-1,4 - дигидропиридингидрохлорид с указанными в таблице заместителя15 ми R>, Rg, Ra, R.,,Rg u Rg.

Пример 8. 1- (2-Пиразинил) -4-имино-1,4дигидропиридингидрохлорид.

Раствор 3,8 г (0,04 моль) 4-аминопиридина и 4,6 г (0,04 моль) 2-хлорпиразина в 20 мл

Z0 этанола кипятят с обратным холодильником в течение 65 час. Затем раствор резко охлаждают для кристаллизации продукта. После кристаллизации из этанола получают 3,6 r (43%) 1- (2-пиразинил) -4-имино-1,4-дигидро25 пиридингидрохлорида с т. пл. 260,5 †2,5 С.

Вычислено, %: С 51,80; Н 4,35; N 26,85.

С,Н,N„HC1.

Найдено, %: С 52,00; Н 4,31; N 26,80.

Заменив 2-хлорпиразин эквимолекулярным

30 количеством 5-метил-2-хлорпиразина, получают 1- (5-метил-2-пиразинил) -4-имино-1,4-дигидропиридингидрохлорид. Смесь дефлегмируют в течение 15 мин, потом дистиллируют в вакууме.

55 Пример 9. 1- (2-Пиримидинил) -4-имино1,4-дигидропиридипгидрохлорид.

Смесь 17,18 г (0,15 моль) 2-хлорпиримидина и 30 г (0,275 моль) четырехфтористой серы нагревают в сосуде из нержавеющей ста40 ли в течение 3 час при температуре 50—

100 С. Смесь охлаждают, выливают и промывают в полиэтиленовом сосуде с достаточным

К, R4 — К Я к,, -с1+ тт,; т1не,— е,; .,т — ъ кк, нс1

N М

В 4, P5 R 4, 5! о, N, от, вычисле- вычислено/найдено но/найдено

Точк а плавления (разложения), С

С, ч вычислено/найдено

Ra

Пример

R, 25,16

25,02

23,67

23,76

25,16

25,30

23,67

23,49

18,75

17,96*

25,16

25,27

4,98

4,95

5,54

5,34

4,98

4,62

5,54

5,87

5,06

5,11

4,98

5,03

53,94

53,95

55,81

55,61

53,94

53,80

55,81

55,87

64,32

62,98

53,94

53,73

Н 279 280

Н сН3!

340

СНз

Н сН3

СНз 296, 5 — 297, 5

СНз 289, 5 — 290, 5

СНЗ

Н 269,5 †2,5

С,Н., Н сН3

300 — 302 т Подтверждает структуру. Образец содержал ттзопрспттловый спирт от растворения. вают. Остаток, содержащий 1- (2-пиримидинил) -4-имино-1,4 - дигидропиридинолсульфит растворяют в минимальном количестве воды и пропускают через анионит в Cl — -форме.

Элюат концентрируют досуха и остаток 35 дважды кристаллизуют из метанола в вид. белых призм 1- (2-пиримидинил) -4-имино-!,4дигидропиридингидрохлорида.

Пример 11. 1- (2-Пиримидинил) -4-имино1,4-дигидропиридингидрохлорид, 40

Эквимолекулярные количества 2-метилтиопиримидина и 4-аминопиримидина смен ивают с этанолом и выдерживают при 100 С в течение 16 час. После охлаждения реакционной смеси добавляют хлористоводородттмто 45 кислоту, осаждающую продукт, которып фильтруют и высушивают.

В указанном процессе тот же продукт получают, заменив 2-метилтиопиримидин другими 2-низшими алкилтиопиримидинами. 50

Пример 12. 1- (2-Пиримидин лл) -4-имино1,4-дигидропиримидингидрохлорид.

2 - Метилтиопиримидин обрабатьтвато

30%-ной перекисью водорода в муравьиной кислоте при комнатной температув-. с целью 55 получения 2 - метилсульфонилпирлмидина.

Этот состав смешивают с 4-аминопиридином в диметилсульфоксиде и выдерживают при

130 С в течение 1 час. После охлаждения реакциояную смесь обрабатывают хдористово- 60 дородной кислотой с целью осаждения продукта в виде белого твердого вещества.

Для получения того же конечного продукта можно аналогичным способом преобразовать и заместить другие 2-низшие алкилтио- 65 пиримидины 2-низшими алкилсульфонилпиримидинами.

Пример 13, 1- (2-Пттрттзтттдттнттл) -4-имино1,4-дигидропиридингидрохлорпд, 2-Метттлтиопттрттзтттдттн и 30 /о-ную перекись водорода сме -iHBBIoT в ацетоне и выдерживают в течение 3 час для образования 2-метилсульфинилппридина. Полученный продукт отделяют от реакционной смеси и смешивают с эквимолекулярным количеством 4-аминопиридипа и диметилформамида и нагревают в течение 3 час прп !60 С. После охлаждения реакционной смеси и добавления хлористоводородной кислоты продукт отделяют и собирают ".. виде белого твердого вещества.

Аналогичны..: образозт можно окттслять другие 2-низшие алт<илтиопиримидины до соответствующих 2-низших алкилсульфпнилпиримидинов с целью замещения и получения того же конечного продукта.

Используя гместо 2-низших алкилтиоппримпдинов примеров 11 — 13

4-метил-2-низпптй алкилтпопиримидин, 4,6-диметил-2-низший алкилтпопиримидин и

4-метил-6-фенил-2-низпшй алкилтиопиримидин и применяя методы. описанные в примерах 11 †!3, получают. соответственно

1-(4-метил-2 - пиримидпнил) - 4-имино-1,4дигт дропирилингидрохлорид, 1-(4,6-диметил - 2 - пиримидинил)-4-имино1,4-диги чропиридингидрохлорид и

1- (4-метил-6 - фенил — 2 — пиримидинил) -4имино-1,4-дигидропиридингидрохлорид.

Заменив в примерах 11 — 13 пиридиновый реагент 4- (метиламино) -пиридином и 3-ме415872 гетеро†тил-4-аминопиридином, получают соответственно

1-(2-пиримидинил)-4 — метиламино - 1,4-дигидропиридингидрохлорид и

1-(2-пиримидинил)-3-метил - 4 - имино-1,4дигидропиридингидрохлорид.

Пример 14. 1- (2-Пиримидинил) -4-имино1,4-дигидропиридингидрохлорид.

Смесь 14,12 г (0,15 моль) 4-аминопиридина и 16,52 г (0,15 моль) 2-метоксипиримидина в

80 мл абсолютного метанола нагревают в автоклаве в течение 18 час при температуре

150 С. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, подкисляют 2н. хлористоводородной кислотой до рН 4 и концентрируют путем удаления этанола. Концентрат экстрагируют простым эфиром, а водную фазу концентрируют досуха при пониженном давлении.

После нагревания остатка с этанолом с обратным холодильником смесь охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают сырой продукт. Рекристаллизацией из»етанола получают требуемый продукт.

Замещая 2-метоксипиримидин, использованный в примере 14 эквивалентным количеством других 2-низших алкоксипиримидинов, или 2-фенокси пиримидинов, или 2-бензилокси пиримидина, или других 2-фенил-низших алкоксипиримидинов получают тот же продукт.

Аналогичным образом, применив в способе, описанном в примере 14, 4-метил-2-метоксипиримидин, 4,6-диметил-2-метоксипиримидин и 4-метил-б-фенил-2-метоксипиримидин, получают те же продукты, что в примерах 2, 3 и б. Заменив 4- (метиламино) - пиридин и

3-метил-4-аминопиридин (пример 14), получают продукты, указанные в примерах 4 и 7.

Пример 15. 1- (2-Пиримидинил) -4-имино1,4-дигидропиридингидрохлорид.

К 17,18 г (0,15 моль) 2-хлорпиримидина в автоклаве добавляют равное IIo весу количество газообразного триметиламина. Смесь выдерживают при 100 С в течение 2 час, охлаждают, добавляют в нее воду и экстрагируют разбавленную смесь хлороформом. Водный слой фильтруют через диатомитовую землю и концентрируют досуха. В результате получают 2-пиримидинилтриметил — хлористый аммоний (1).

Аммониевую соль (1) нагревают с эквимолярным количеством 4-аминопиридина в течение 6 час при температуре 150 С. Смесь охлаждают до комнатной температуры, а твердое вещество дважды кристаллизуют из метанола с целью получения чистого 1-(2-пиримидинил)-4- имино - 1,4 - дигидропиридингидрохлорида.

Другие три низших алкиламина с такими же или иными алкилами можно использовать в предыдущем способе для получения соответствующих 2 - пиримидинил - три - низших алкиламмонийхлоридов, образующих при ука5

8 занной реакции с 4-аминопиридином тот же конечный продукт.

Замещая в примере 15 2-хлорпиримидин

4-метил-2-хлорпиримидином, 4,6 - диметил-2хлорпиримидином и 4 - метил-6-фенил-2-хлорпиримидином, получают такие же продукты, как в примерах 2, 3 и 6.

Заменив в примере 15 4- (метиламино) -пиридин и 3-метил-4-аминопиридин получают такие же продукты, как в примерах 4 и 7.

Пример 16. 1- (2-Пиримидинил) -4-имино1,4-дигидропиридингидрохлорид.

К 19,74 г (0,15 моль) 2-аминопиридингидрохлорида в 90 мл 40О О-ной фторборной кислоты медленно при размешивании добавляют 10,4 r (0,15 моль) нитрита натрия в 26 мл воды. Смесь выливают в раствор 31,21 г медного порошка в 312 мл воды, содержащий

156 г нитрита натрия.

Размешивание продолжают в течение 1 час при температуре окружающей среды. После добавления концентрированной хлористоводородной кислоты до получения рН-2 шлам экстрагируют этилацетатом. Эфирный экстракт 2-нитропиримидина высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая продукг,,перекристаллизованный из абсолютного этанола.

Заменив 2-хлорпиримидин в примере 1 эквивалентным количеством 2-нитропиримидина и осуществив операцию конденсации, описанную в примере 1, получают 1-(2-пиримидинил) -4-имино-1,4- дигидропиридингидрохлорид.

Заменив использованный выше 2-аминопи. ридин эквивалентным количеством 4-метил-2аминопиримидина, 4,6 - диметил-2-аминопиримидина и 4-метил-б-фенил-2-аминопиридина, получают продукты, аналогичные полученным в примерах 2, 3 и 6.

Пример 17. К 31,29 r (0,15 моль) 1- (2пиримидинил)-4 - имино - 1,4 - дигидропиридингидрохлорида, растворенного в минима Ibном количестве воды при 50 С, добавляют

150 мл 1н. метоксида натрия в метаноле.

Смесь отФильтровывают и к фильтрату добавляют 150 мл 1н. метанолового бромистого водорода. Смесь концентрируют кипячением с обратным холодильником для ускорения кристаллизации, концентрат охлаждают до

0 С и отфильтровывают. Твердый 1-(2-пиримидинил) -4 - имино — 1,4 — дигидропиридингидробромид отделяют фильтрованием и очищают рекристаллизацией из метанола.

Этим методом готовят соли лмтих кислот. заменяя бромистый водород любой другой солью.

Предмет изобретения

Способ получения производных 4-имино1,4-дигидропиридинов общей формулы