Патент ссср 415873

Авторы патента:


 

(il) 4I5

ОПИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 07.04.70 (21) 1425236/1697745/ !

23-4 (32) Приоритет 08.04.69 (31) 5258/69 (ЗЗ) Швейцария

Опубликовано 15.02.74. Бюллетень № 6 (51) М. Кл. С 07d 39/00 (53) УДК 547.751.821.2. .07 (088.8) и открытий

Дата опубликования описания 07.04.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Антон Эбнетер, Жан-Мишель Бастиан и Фульвио Гадиент (Швейцария) (71) Заявитель

Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (4aRS, 5SR, 9bSR)- и (4aRS, 5SR, 9bRS)-1,3,4,4а,5,9b-ГЕКСА ГИДРО-5-ФЕН ИЛ-2Н-И НДЕ НО(1,2-с)-ПИРИДИНОВ

Изобретение относится к области получения новых производных пиридинового ряда, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности. Использование известной в органической химии реакции где R>, R2 и R — водород или R> представ- или низшая алкилгруппа и Ка представляет ляет собой водород, низшую алкил-, алкенил-, собой водород, хлор, бром, низшую алкил-, или алкинилгруппу, Ка — хлор, бром, фтор 20 алкилтио-, алкоксигруппу или трифторметил.

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений

Обозначение (4aRS, 5SR, 9bSR) (4aRS, 5SR, 9bRS)j (4aRS, 5SR, 9bRS) циклизации применительно к соединениям пиридинового ряда дает возможность получить (4aRS, 5SR, 9bSR) - и (4аЮ, 5SR, 9bRS) -1,3,4,4а,5,9b-гексагидро - 5 -фенил-2Ниндено- (1,2-с) -пиридины общей формулы

Положение атомов водорода

4a/9b транс 4а/5 транс

4a/9b цис 4а/5 транс

4а/9б цис 4а/5 цис

415873

Предлагаемый способ получения соединений обшей формулы 1 заключается в том, что соединения общей формулы Па, IIb, или IIc,л

Х вЂ” Х| ф

АЗ

R ч 1.|г1 гcv

П с абсолютным несколькими где R, R2 и К; имеют указанные выше значения, или смесь соединений IIb и Пс подвергают циклизации с помощью полифосфорной кислоты.

Циклнзаци|о проводят в даннох1 случае в инертном при реакционных условиях растворителе, например в циклическом углеводороде, таком как бепзол, толуол, ксилол илп тетралин, при те: пературах приблизительно

80 — 150 С в течение 1 — 10 час.

По предлагаемому способу получают смеси изомеров, причем, в зависимости от заместителей, преобладают (4aRS, 5SR, 9bSR)или (4aRS, 5Я, 9bRS) -соединения, которые могут быть разделены íà их отдельные изомеры, I1р и м ер 1. (4aRS, 5SR, 9bSR)-7хлор-5-ихлорфенил-1,3,4Аа,5,9b — гексагидро - 2-метил2Н-индено- (1,2-с)-пиридин.

4 г 4-и-хлорбензилиден-3-и-хлорфенил-1-метилпиперидина разогревают в 35 г полифосфорной кислоты в течение 4 час в масляной бане с температурой в 110 С. Затем реакционную смесь при перемсшивании наливают в смесь из 3 кг льда и 1500 мл метиленхлорида. После этого нейтрализуют смесь концентрированным натровым щелоком, отделяют органическую фазу и взбалтыванием извлекают водную фазу еще три раза, употребляя по 1000 мл метиленхлорида. Промывают органические экстракты водой, сушат их над сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении, Перегоняют маслянистый остаток в высоком вакууме, причем главная фракция превращается в масло при

195 — 200 С/0,01 торр.

Кристаллическая часть, полученная из ацетонитрила, представляет сооой смесь изомеров с т. пл. 95 — 110 C. С помощью фумаровой кислоты в этанолс получают из нее фумарат с т. пл. 224 — 225 С, и распределением этой соли между простым диэтиловым эфиром и 2У натровым щелоком, высушиванием эфирной фазы над сульфатом магния и удалением растворителя получают названное в заголовке соединение, которое плавппгся при

Зо

112 — 114 С после перекристаллизации из н-гексана.

Пример 2. (4aRS 5SR 9bRS) -7-хлор-5п-хлорфенил-1,3,4,4a,5,9b- гексагидро-2-метил2Н-индено- (1,2-c) -пиридин.

Изготовление названного в заголовке соединения проводят аналогично примеру . После отделения фумарата полностью сгущают маточный раствор фумарата при пониженíîм давлении и распределяют остаток между простым диэтиловым эфиром и "Л натровым щелоком. После высушивания и сгущения эфирной фазы перекристгллизозывают остаток из н-гексана, причем получают (4aRS, 5SR, 9bRS) -7- хлор-5-и-хлорфенил - 1,3,4,4а,5,9b-гексагидро-2-метил-2Н-индено - (1,2-с)-пирндин с т. пл. 122 — 125 С. Исходные продукты получают следующим образом, описанным ниже.

Пример 3. 4-и-Хлорбензилиден-3-и-хлорфенил-1-метилпиперидин (изготовление по примеру 4) разогревают в 180 г 90О О-ной метансульфокислоты в течение 15 мин в масляной бане с температурой 100 C.

После охлаждения до комнатной температуры наливают реакционную смесь на лед, доводят ее 5Х натровым щелоком до щелочной реакции и извлекают ее три раза взбалтыванием, употребляя 400 мл простого днэтилового эфира. После высушивания эфирного экстракта над сульфатом магния отгоняют растворитель полностью и прибавляют к маслянистому остатку вычисленное количество фумаровой кислоты. После охлаждения выкристаллизовывается названное в заголовке соединение как гидрогенфумарат с т. пл. 190 — 191 С.

Основание, которое употребляют при циклизации, получают распределением гидрогенфумарата между простым диэтиловым эфиром и 2У натровым щелоком.

Пример 4. 4- (и-хлор-к-гидроксибензил)3-и-хлорфенил-1-метилпиперидин (для примера 3).

a) 73 г магния наслаивают тетрагидрофураном и травят

415873

5 кристаллами йода. Затем прибавляют по каплям раствор 574 г и-хлорбромбензола в

12000 мл абсолютного тетрагидрофурана так быстро, чтобы реакция продолжалась.

Затем кипя1яг реакционную смесь еще полтора часа с обратным холодильником и при температуре флегмы прибавляют к возникшему раствору i риньяра раствор 169 г сложного эфира 1,2 3,6-тетрагидро-1-метилзоникотиновой кислоты в 500 мл абсолютного тетрагидрофурана. После этого разогревают реакционную смесь еще 75 мин с обратным холодилыником, затем охлаждают ее до 10 С и при перемешивании прибавляют ее к смеси 420 г хлорида аммония, 1000 мл воды, 1000 r льда и 1000 мл метиленхлорида. Определяют органическую фазу, и взбалтыванием извлекаюг водную фазу еще три газа с помощью 500 мл метиленхлорида. 11ромывают соединенные органические фазы водой, сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Перегоняют маслянистый остаток в высоком вакууме, причем

4-и-хлорбензоил-3-и - хлорфенил - 1-метилпиперидин превращается при температуре 220—

230 С/0,06 торр. Соединение, полученное в кристаллической форме из смеси метиленхлорида и пентана, имеет т. пл. 118 — 120 С. б) к раствору 104 r 4-и-хлорбензил-3-пхлорфенил-1-метилпиперидина в 700 мл этанола прибавляют по каплям в течение 30 мин раствор 22 г борогидрида натрия и 35 r едкого натра в 70 мл воды с тем, чтобы внутренняя температура не поднялась выше 40"С.

Перемешивают реакционную смесь 2 час при температуре 40 С и 3 час при 70 С, и после прибавления 100 мл метанола по каплям выгде Ri, R2 и R3 — имеют указанные выше значения, или смесь соединений ПЬ и IIc циклизуют с помощью полифосфорной кислоты с последующим выделением целевого продерживают еще 30 мин при 70 С. Затем сгущают реакционную смесь при пониженном давлении досуха и распределяют остаток между 1000 мл воды и 1000 мл метиленхло5 рида. Отделяют органическую фазу, и взбалтываиием извлекают водную фазу еще два раза с помощью 500 мл метиленхлорида. Сушат соединенные экстракты метиленхлорида над сульфатом магния, отгоняют раствори10 тель при пониженном давлении, и маслянистый остаток — сырой 4-(и-хлор-а-гидроксибензил) -З-и-хлорфенил-1-метилпиперидин, доводят из ацетона до кристаллизации. Получают продукт с т. пл. 140 — 142 С.

Предмет изобретения

Способ получения (4aRS, 5SR, 9bSR) - и (4аЮ, 5$g, 9bRS) -1,3,4,4а,5,9b-гексагидро-5фенил - 2Н - индено- (1,2-с) - пиридинов общей формулы

30 где Rt, R> и R> — водород или R< представляет собой водород, низшую алкил-, алкенил-, или алкинилгруппу, R2 — хлор, бром, фтор или низшая алкилгруппа и R3 представляег собой водород, хлор, бром, фтор или низшую

35 алкил-, алкилтио-, алкоксигруппу или трифторметил, отличающийся тем, что соединения общей формулы Па, ПЬ или Пс дукта в виде смеси (4aRS, 5М, 9bSR) - и (4aJ|, S, 5SR, 9bRS)-соединений или разделе40 нием последней на отдельные изомеры известными приемами.

Патент ссср 415873 Патент ссср 415873 Патент ссср 415873 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области получения новых кислотных солей инденопиридинов, обладаюидих высокой фитологической активностью.Известны инденопиридины и их кислотные соли общей формулы (I), содержащие в положении «5» заместитель и полученные реакцией дегидратации соответствующих 5-оксисоединений.-CH-CH-CCH^VR^ Кз Riсогде RI — водород, низший алкил, С1, Вг илиF; R2—CN, —COORs; —CON (^R

Изобретение относится к новым высокоэффективным лигандам (агонистов, антагонистов, модуляторов и т.п.) никотиновых рецепторов - новым замещенные 1,2-дигидро[2,7]нафтиридинам общей формулы 1 в виде отдельных стереоизомеров, их рацемических или аддитивных смесей, или их фармацевтически приемлемым солям, N-оксидам или гидратам в которой: R1 и R2 независимо друг от друга представляют атом водорода, инертный заместитель, необязательно замещенный С1-С5алкил, или R1 и R2 вместе представляют полиметиленовую цепочку, включающую 2-5 необязательно замещенных метиленовых группы; R 3 и R4 независимо друг от друга представляют атом водорода, инертный заместитель, необязательно замещенный С1-С5алкил, необязательно замещенную C 1-6алкилоксикарбонильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу; R5, находящийся при атомах углерода пиридинового фрагмента, представляет: атом водорода, инертный заместитель, необязательно замещенный гидроксиС1-5 алкил, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную C1-6 алкилоксикарбонильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу; или R5, если он находится при атоме азота пиридинового фрагмента, образует пиридиниевую соль с фармакологически приемлемым анионом и представляет инертный заместитель

Изобретение относится к соединениям, представленным формулой (I): где R1 означает С1-С8алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей А; R2 означает C1-С6алкил или С1-С6алкоксиС1-С6алкил; R3 означает C1-С6алкил или C1-С6алкокси; или R2 и R3, взятые вместе с соседними атомами углерода, могут образовывать необязательно замещенное неароматическое 5-10-членное углеродное кольцо; R 4 означает водород; G означает группу, представленную формулой: или далее так, как указано в формуле изобретения, а также фармацевтической композиции, к применению этих соединений, а кроме того, к способу профилактики или лечения атопического дерматита

Изобретение относится к соединениям замещенного флуорена, а именно к соединению формулы (1), где R1 представляет собой NH2-группу или атом Br; R2 представляет собой водород или галоген; R3 выбран из следующей группы: кислород, иминоалкильная группа =N-алкил, где алкил C1-C12 (нормального и разветвленного строения), иминоарильная группа =N-арил, где арил: фенил, нафтил, иминогетероарильная группа =N-гетероарил, где гетероарил: пиридин, хинолин, фениламин

Изобретение относится к новым конденсированным соединениям индола формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям где кольцо А означает бензольное или тиофеновое кольцо; R1 означает С1-6алкил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбираемыми из -ОН, -О-С1-6алкила, аминогруппы, которая может быть замещенной одним или двумя С1-6алкилами; -O-С 1-6алкил; галоген; СN; 5-6-членный циклический амин; n равно 0-4 в случае, если кольцо А является бензольным кольцом, и означает 0-2 в случае, если кольцо А означает тиофеновое кольцо; R2 означает -Н, -С1-6алкил; R3 означает Н, -С1-6алкил, который может быть замещен фенилом, С3-6 циклоалкилом; R4 означает С1-6алкил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбираемыми из -ОН, -O-С1-6алкила, аминогруппы, которая может быть замещенной одним или двумя C1-6 алкилами, и 5-6-членного циклического амина; С3-6циклоалкил; фенил; или -ОН; X1 означает -СH2,-, -O-, -S-, -CH(R0)-; X2 означает -C(RA )(RB)-, -O-; X3 означает -C(RC )(RD)-; m равно 1-3; R0 означает -Н, или R0 вместе с R4 образует С3-5алкилен; R A, RB, RC и RD являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и означают -Н, C 1-6алкил; где в случае, если m равно 2 или 3, каждый R C и R0 могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, при условии, что 1-метил-4а-фенил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин, 4а-фенил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин и 2-(1,2,3,4,5,9b-гексагидро-4аН-индено [1,2-b]пиридин-4а-ил)-N,N-диметилэтанамин исключаются

© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2013-03-20T02:09:51
Наверх