Способ получения производных изохинолина

 

(ii) 4!7942

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советсюе

Социапистических

Республик (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07d 35/30

С 07с1 35/42 (22) Заявлено 10.04.70 (21) 1429100/1637447/

/23-4 (32) Приоритет 10.03.70 (31) Р2011126.6 (33) ФРГ

Опубликовано 28.02.74. Бюллетень № 8

Государственны и комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.833.9.07 (088.8) Дата опубликования описания 08.12.74 (72) Авторы изобретения Иностранцы

Эберхард Куттер, Герхарт Грисс, Вольфганг Грелль и Манфред Клеманн (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Д-р Карл Томэ, ГмбХ» (Федеративная Республика Германии) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОХИНОЛИНА

О

1!

Y NH — Rg, N-СН =CH SOò — NHв

В

4 о П

Изобретение относится к способу получения новых производных изохинолина, обладающих физиологической активностью.

Известен способ получения бензолсульфомочевины взаимодействием соответствующего бензолсульфамида с галогенидами.

Основываясь на известной реакции получают новые активные соединения.

Предлагаемый способ получения производных изохинолина формулы 1 где R> — атом водорода, брома или алкоксигруппа, содержащая 1 — 4 атома углерода;

Ке — циклогексил или адамантил-1, или их солей, заключается в том, что сульфонамид формулы II где R имеет вышеуказанные значения, или его соль, подвергают реакции с соединением формулы I I I где Ке — имеет вышеуказанное значение;

Y — атом галогена, окси- или меркапто10 группа, замещенная любым образом алкилом, аралкилом или арилом.

Целевой продукт выделяют в свободном виде или переводят его в соль известным способом. Реакцию обычно проводят в среде орга15 нического растворителя в присутствии неорганического основания, например карбоната калия, или органического основания, например трет-бутилата калия, при температуре от 0 до

200 С.

20 Пример 1. N-Циклогексил-N -{4-(2-1,2,3, 4-тетрагидро - 1,3-диоксо — 4,4-диметил) -изохинолин- (2) -этил) - бензолсульфонил} -мочевина.

4,9 г натриевой соли 4- (2- (1,2,3,4-тетрагидро-1,3-диоксо - 4,4-диметил) - изохинолил - (2)—

25 этил)-бензолсульфонамида интенсивно перемешивают с 4,3 r этоксикарбонилциклогексиламида (т. пл. 57 С) и 1,8 г карбоната калия и в течение 1 час нагревают до температуры

130 — 140 С. Затем охлажденный расплав поЗО дают в 1 н. соляную кислоту, и осажденный

417942 сырой продукт отфильтровывают. Для дальнейшей очистки перекристаллпзовывают из метанола; т. пл. 179 — 181 С.

Пример 2. N-Циклогексил-N -(4-(2-(7метокси-1,2,3,4 - тетрагидро-1,3- диоксо-4,4-диметил) - изохпполил - (2) -этил) -бснзолсульфонил)-мочевина.

Получают из натриевой соли 4-(2-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро - 1,3-диоксо-4,4-диметил)изохинолил- (2) -этил) -бензолсульфонамида и этоксикарбонилциклогексиламида аналогично примеру 1; т. пл. 180 — 182 С.

Пример 3. N-Циклогексил-N -(4-(2-(7метокси-1,2,3,4 - тетрагидро-1,3-диоксо-4,4-диметил) - изохинолил- (2) -этил) -бензолсульфонил)-мочевина.

7,6 г натриевой соли 4-(2-(7-метокси-1,2,3,4тетрагидро — 1,3-диоксо-4,4-диметил)-изохинолил-(2)-этил)-бензолсульфонамида интенсивно перемешивают с 7,5 r этилтиокарбонилциклогексиламида (т. пл. 67 С) и 3 г карбоната калия и в течение 1 час нагревают до температуры 90 †1 С, причем образуется этилмеркаптан. Охлажденный расплав выливают в 1 н. соляную кислоту, осажденный сырой продукт очищают кристаллизацией из метанола и метилэтилкетона; т. пл. 180 †1 С.

Пример 4. N-Циклогексил-N -(4-(2-(7метокси-1,2,3,4 - тетрагидро-1,3-диоксо-4,4-диметил) -изохинолил - (2) -этил) -бензолсульфонил) -мочевина.

16,1 г 4- (2- (7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1,3диоксо-4,4 — диметил) - изохинолил- (2) -этил)бензолсульфонамида и 4,5 г трет-бутилата калия растворяют в 100 мл абсолютного диметилформамида и с 7,5 r этилтиокарбонилциклогексиламида растворенными в 50 мл диметилформамида оставляют стоять в течение

16 час при 0 С. Из реакционного раствора осаждают сульфонилмочевину при помощи разбавленной соляной кислотой и очищают путем кристаллизации из метанола и метилэтилкетона; т. пл. 180 — 182 С.

Пример 5. N-Циклогексил-N -(4-(2-(7метокси-1,2,3,4 - тетрагидро-1,3-диоксо-4,4-диметил) -изохинолил — (2) - этил) -бензолсульфонил)-мочевина.

4,2 г натриевой соли 4-(2-(7-метокси-1,2,3,4тетрагидро-1,3 - диоксо-4,4-диметил)-изохинолил-(2)-этил)-бензолсульфонамида в 80 мл абсолютного диметилформамида с 1,6 г хлор ангидрида циклогексиламинокарбаминовой кислоты в 10 мл диметилформамида и оставляют стоять в течение 16 час при 0 С. Затем из реакционного раствора осаждают сульфонилмочевину при помощи разбавленной соляной кислоты и очищают путем кристаллизации из метанола и метилэтилкетона; т. пл.

180 †1 С.

Пример 6. N-Циклогексил-N -(4-(2-(7метокси-1,2,3,4-тетрагидро - 1,3-диоксо-4,4-диметил)-изохинолил - (2)-этил)-бензолсульфонил)-мочевина.

2 г натриевой соли 4-(2-(7-метокси-1,2,3,4тетрагидро-1,3 - диоксо-4,4-диметил)-изохино10

65 лил-(2)-этил)-бензолсульфопамида и 0,56 г циклогексилмочевины интенсивно перемешивают и в течение 15 мин нагревают до 200 С.

Охлажденный расплав вносят в разбавленную соляную кислоту, а осажденный продукт перекристаллизовывают из метанола и метилэтилкетона; т. пл. 180 — 182 С.

10,5 г N-циклогексил-N -(4-(2-(7-метокси1,2,3,4,-тетрагидро - 1,3-диоксо-4,4-диметил)— изохинолил -(2) - этил)-бензолсульфонил)-мочевины растворяют в 500 мл ацетона и при температуре — 5 С медленно прибавляют по каплям стехиометрическое количество этилата натрия, растворенного в 20 мл этанола. Получают 10,1 г (91 (p от теоретического) натриевой соли N-циклогексил-N -14- (2- (7-метокси1,2,3,4-тетрагидро — 1,3-диоксо - 4,4-диметил)изохинолил - (2) -этил) -бензолсульфонил) -мочевины в виде бесцветных кристаллов, которые спекаются при температуре свыше 160 С.

Лналогично примерам 1 — 6 получены соединения:

N-адамантил- (1) -N -(4- (2- (7 - метокси-1,2,3, 4-тетрагидро-1,3-диоксо - 4,4-диметил) - изохинолил- (2) -этил) - бензолсульфонил) -мочевина; точка плавления соли натрия 235 — 238 С;

N-циклогексил-N - (4- (2- (7-метокси - 1,2,3,4тетр агидро-1,3-диоксо-4,4-диметил) - изохинолил- (2) -этил) - бензолсульфонил) — мочевина; т. пл. 90 С; точка плавления соли натрия

175 С;

N- адам антил- (1) -И (4- (2- (7-этокси — 1,2,3,4тетрагидро-1,3-диоксо-4,4-диметил) — изохинолил- (2) -этил) - бензолсульфонил) - мочевина; т. пл. 107 С; точка плавления соли натрия

225 С.

N-циклогексил - N -(4-(2 - (7-изо - пропокси1,2,3,4 - тетрагидро-1,3 - диоксо — 4,4-диметил)изохинолил-(2)-этил) - бензолсульфонил)-мочевина; т. пл. 124 С; точка плавления соли натрия 183"С;

N-циклогексил-N -(4-(2 -(7-н - бутокси-1,2,3, 4-тетрагидро-1,3 - диоксо-4,4-диметил) - изохинолил-(2)-этил)-бензолсульфонил) — мочевина; т. пл. 95 С; точка плавления соли натрия

225 С;

N-адам антил- (1) -N - (4- (2- (7 - бром - 1,2,3,4тетрагидро-1,3-диоксо-4,4 - диметил)-изохинолил-(2) -этил)-бензолсульфонил) - мочевина; т. пл. 119 С (метанол); точка плавления соли натрия 226 С (разложение);

К-циклогексил-N - (4- (2- (7 - хлор-1,2,3,4-тетрагидро-1,3-диоксо-4,4-диметил) - изохинолил12)-этил) - бензолсульфонил)-мочевина; т. пл.

177=С (метанол);

N - адамантил- (1) -N -(4-(2- (1,2,3 4-тетрагидро-1,3 - диоксо-4,4-диметил) - изохинолил- (2)— эти I) - бензолсульфонил) - мочевина; т. пл.

199 C (метанол); точка плавления соли натрия 232 — 235 С (разложение);

N-адамантил - (1)-N -(4-(2 - (7-хлор-1,2,3,4тетрагидро-1,3-диоксо - 4,4-диметил) -изохинолил- (2) -этил) — бензолсульфонил) - мочевина; т, пл. 184 С (этанол);

417942

0 и

Z-с-кн а< 1а

СН-„СН ь

Составитель Г. Жукова

Редактор Л. Герасимова Техред Г. Васильева Корректор Т. Добровольская

Чаказ 2396/2 Изд. № 1525 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

N — циклогексил-N - {4- (2- (7-бром-1,2,3,4-тетрагидро-1,3-диоксо-4,4-диметил) - изохинолил(2)-этил) - бензолсульфонил}-мочевина; т. пл.

179 С (этанол).

Предмет изобретения

1. Способ получения производных изохинолина формулы 1

СНъ СН

0 О

11

-СНо- СН2 802- Н вЂ” С вЂ” 1Н вЂ” г

О I где Ri — атом водорода, хлора, брома или алкоксигруппа, содержащая 1 — 4 атома углерода;

Кз — циклогексил или адамантил-1, или их солей, отличающийся тем, что, сульфонамид формулы II где Р, имеет вышеуказанные значения, или ш о соль, подвергают реакции с соединением ф ор мул ы 111

1О где К2 имеет вышеуказанные значения;

Y — атом галогена амина- или меркаптогруппа, замещенная любым образом замещенным алкилом, аралкилом или арилом, с выделением целевого продукта в свободном виде или переводом его в соли известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцшо проводят в среде органического растворителя в присутствии неорганического или третичного органического основания.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве неорганического основания применяют карбонат калия, а в качестве органического основания трет-бутилат калия.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят при 0 †2 С.