Способ получения ацильных ксилидидов

 

О П С-А Н-И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ («) 4I9023

Союз Советских

Социалистических

Реслублик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07с 87/56

С 07с 103/30 (22) Заявлено 15.12.71 (21) 1726195/23-4 (32) Приоритет 22.12.70; 19.06.71 (31) 100777;

164022 (33) США

Опубликовано 05.03.74. Бюллетень № 9

Госудвротвенный комитвт

6оввта Министров СССР дв двлви изоорвтвний и открытий (53) УДК 547.233 07 (088.8) Дата опубликования описания 13.01.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Герберт Дж. Ф. Адамс, Джорж Х. Кронберг и Бертил Х. Такман (США) Иностранная фирма

<Астра Фармасьютикал Продактс Инк.» (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦИЛЬНЫХ КСИЛИДИДОВ сн-, о и

1чН вЂ” С вЂ” СН вЂ” т

I сн,г

h.

10

Изобретение относится к способу получения соединений общей формулы сн

/ 2 б ЪН-С вЂ” Сн-1 г

Ц Въ о я

Где К) — этил, пропил или бутил; К и R3— метил, этил, пропил или бутил или R2 и Re вместе представляют собой тетраметилен, причем R«R2 и Rs вместе содержат не менее шести атомов углерода, которые обладают физиологической активностью и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения аналога указанного соединения следующей формулы сн3 сн. сн хн- с- сн -N сн сн

0 физиологическая активность которого в организме быстро уменьшается.

Предлагаемый способ получения ацильных ксилидидов указанной формулы заключается во взаимодействии соединений общей формулы где R, имеет вышеуказанные значения; Y— бром или йод, с амином общей формулы где Re и R3 — как указано выше или Rs — водород, с последующим алкилированием обра15 зовавшегося вещества и выделением целевого продукта в виде рацемата или отдельных стереоизомеров в свободной форме или в форме соли.

Пример 1. а- (Диэтиламино) -н-бутиро-2,620 ксилидид. а-Бром-н-бутирил-2,6 - ксилидид (0,0148 моль), диэтиламин (0,044 моль) и безводный бензол (25 мл) нагревают 15 час при 100 С в автоклаве, охлаждают, отфильтровывают

25 бромистый диэтиламмоний и экстрагируют бензольный раствор ЗХ25 мл 1 М соляной кислоты. Экстракт промывают 25 мл эфира, добавляют 7 М едкий натр до рН 10 и экстра419023 гируют 4)(25 мл эфира. Эфирный экстракт сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, упаривают в вакууме и получают а-(диэтиламино) - н-бутиро - 2,6 - ксилидид (0,00499 моль; 33,7%) в виде воскообразного твердого вещества. Основание переводят в хлоргидрат эфирным раствором хлористого водорода, перекристаллизовывают его три раза из смеси абсолютный этанол — эфир; т. пл.

224,5 — 226 С (разл.) .

Вычислено, %: С 64,3; Н 9,11; N 9,37.

С вНгтС1%0.

Найдено, %: С 64,4; Н 9,12; N 9,39.

ИК-спектр гидрохлорида (КВг), см — : 3175 (S, амид NH); 2980 и 2938 (S, СНЗ и СН );

2577 (S, NH+), 2490 (S, NH+); 1685 (S, амид I); 1599 (W, фенил); 1530 (S, амид II);

1479 (S); 1232 (S, амид Ш); 787 (S, 3 смежных атома водорода фенила вне плоскости).

ЯМР-спектр основания (дейтерохлороформ), 6: 1,10 (t, 9Н, СН вЂ” СНЗ); 1,60 — 2,10 (т, 2Н, СНСН СНз); 2,18 (S, 6Н, фенил—

СН,); 2,68 (q, 4H, N — CH,CH,); 3,25 (t, 1H, СОСН); 6,98 (S, ЗН, фенил); 8,73 (S, широкий 1Н, NHCO). Ha хроматограмме присутствует только один пик.

Пример 2. а- (н-Пропиламино) -н-бутиро2,6-ксилидид. н-Пропиламин (67,9 r, 1,15 моль) и а-йодн-бутирил-2,6-ксилидид (121,5 r, 0,383 моль) смешивают с безводным бензолом (1220 мл), нагревают 8 час с обратным холодильником, отделяют от светло-желтого раствора желтый осадок, промывают его эфиром, светло-желтый фильтрат и промывную жидкость объединяют, упаривают и обрабатывают остаток

1 М соляной кислотой (380 мл). Нерастворившееся вещество отфильтровывают, промывают эфиром, экстрагируют фильтрат эфиром, отделяют осадок и присоединяют к ранее полученному нерастворившемуся в соляной кислоте веществу (общий вес 156,2 r). Затем твердое вещество нагревают в безводном бензоле с обратным холодильником, отфильтровывают и промывают горячим бензолом и эфиром.

Кислый фильтрат (после экстракции эфиром) и твердое вещество объединяют, подщелачивают 7 М едким натром, выделяющееся основание экстрагируют эфиром, сушат экстракт над безводным сульфатом натрия, фильтруют, упаривают и получают 93 г частично затвердевающего остатка каштанового цвета.

Этот остаток растворяют в 80 мл эфира, прибавляют 200 мл фосфатного буфера до рН

7,3 и при рН 7,3 буферный раствор экстрагируют 3)(80 мл эфира.

Из эфирных экстрактов выделяют 79, 2 г продукта, содержащего главным образом цецелевой продукт.

Из буферного раствора при рН 11 после экстракции эфиром получают 6,3 г масла, состоящего главным образом из Р-замещенного лзомера.

П р и м ер 3. а-(и-Пропиламино)-н-бутиро2,6-ксилидид. а-Бром - н-бутирил - 2,6 - ксилидид (63,1 ммо Ib), н-пропиламин (254 ммоль), йодистыи натрий (63,1 ммоль) и абсолютный этанол (180 мл) кипятят 6,5 час с обратным холодильником, удаляют спирт в вакууме, смешивают остаток с 0,5 М соляной кислотой (200 мл), промывают суспензию 2 100 мл эфира, доводят рН до 11, используя 7 М раствор едкого патра, экстрагируют 3+100 мл эфира, сушат над безводным сульфатом натрия, выпаривают эфир и получают целевой продукт (51,0 ммоль, 81%). Гидрохлорид получают при обработке эфирным раствором хлористого водорода с прибавлением воды.

После перекристаллизации из смеси этанол— эфир т. пл. 199 — 199,5 С.

Найдено, %: С 72,5; Н 9,81; N 11,2.

С,БН„Х,О.

Вычислено, %: С 72,5; Н 9,74; N 11,3.

Пример 4. а- (N-Этил-н-пропиламино) -бутиро-2,6-ксилидид.

Смесь а- (н-Пропиламино) -н-бутиро-2,6-ксилидида (0,243 моль) и свежеперегнанного диэтилсульфата (1,6 моль) размешивают 5 час при 90 С, охлаждают, прибавляют воду (110 мл), перемешивают 15 мин, прибавляют

4 М соляную кислоту (110 мл), промывают эфиром (3 100 мл) и подщелачивают 7 М едким натром до рН 10 — 11. Выделяющееся основание экстрагируют эфиром (3)(100 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в абсолютном эфире (200 мл), прибавляют эфирный раствор хлористого водорода, отделяют осадок, промывают эфиром и перекристаллизовывают два раза из смесей абсолютный этанол — эфир и изопропа пол — изопропиловый эфир. Т. пл. 203 — 203,5 С. Выход 0,126 мол (52%).

Найдено, %: С 65,2; Н 9,29; С1 11,3.

C 8Í„С!1 !,О.

Вычислено, %: С 65,3; Н 9,34; С1 11,3.

ИК-спектр хлоргидрата (КВг), см — . 3175 (S, амид NH); 2970 и 2940 (S, СНз и СН );

2580 (S, NH+); 2505 (S, NH+); 1680 (S, амид

I); 1595 (W, фенил); 1531 (S, амид П); 1474 (S); 1227 (S, амид Ш); 778 (S, 3 смежных с фенилом атома водорода вне плоскости).

ЯМР-спектр основания (дейтерохлороформ), б: 1,06 (t, СН СНз); 1,26 (t, СН СНз) (9Н для двух триплетов), 1,58 — 2,48 (т, 4Н, СН CHg); 2,53 (S, 6Н, фенил СНЗ); 2,82 — 3,30 (т, 4Н, ХСН ); 3,72 (t, 1Н, СОСН), 7,98 (S, ЗН, фенил). На хроматограмме присутствует только один пик.

Пример 5. Рацемическую смесь а- (Nэтил-н-пропиламино) -н-бутиро - 2,6-ксилидида (9,73 г, 0,3519 моль) растворяют в смеси

L-винной кислоты (5,28 г, 0,3519 моль) и

19,5 мл воды при умеренном нагревании, филь руют, охлаждают и оставляют стоять при 4 С. Образовавшиеся кристаллы отделяют

419023

СН5 О

II

ЪН-i CH Y

I к, 10 г) г

НМ,, Rq

Составитель И. Гудкова

Текред Т. Миронова

Редактор T. Шарганова

Корректоры: А. Николаева и Л. Корогод

Заказ 73/8 Изд. Хе 733 Тираж 506 По дписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, K-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 в холодном состоянии. Маточник сгущают приблизительно до половины и выделяют дополнительное количество вещества. Продукт перекристаллизовывают из воды до (а) а—

= — 8.3 . Маточник подщелачивают 7 М раствором едкого натра и экстратируют эфиром.

Эфир выпаривают, остаток (3,18 г, 0,0115 моль) растворяют в смеси D-винной кислоты (1,73 r, 0,0115 моль) и 6,4 мл воды при нагревании. Из холодного раствора (4 С) выделяют кристаллы, которые перекристаллизовывают из воды до (а) 5 =+8,6 С. Полученные тартраты обрабатывают водным раствором едкого натра и выделяют основания с (а) Р =+34,1 и (а)" — 32,8 . Для хлоргидратов (ng =+6,2 и (а) 5 = — 6,2 после перекристаллизации из смеси абсолютный этанол — эфир. Т. пл. 184 — 185 С.

Предмет изобретения

Способ получения ацильных ксилидидов оощей формулы

i де К вЂ” этил, пропил, бутил; К2 и Кз — метил, этил, пропил или бутил, Rz вместе с Язв тетраметилен, причем Rl, R2 и R3 вместе содержат не менее шести атомов углерода, о тл и ч а ю щ и и ся тем, что соединения общей формулы

5 где R> — имеет вышеуказанные значения; Y—

15 бром или йод, обрабатывают соединением общей формулы где R и R — как указано выше или R3 — во25 дород, образующееся вещество алкилируют и выделяют целевой продукт в рацемической или оптически активной форме в свободном виде или в виде соли известным способом.

Приоритет по признакам:

30 22.12.70 при Y — бром, 19.06.71 при 1 — под.