Способ получения производных нитрофурил (или тиенил) амидина

 

1н1 42ll88

ОП ИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 18.06.71 (21) 1677748/23-4 (51) М. 1хл. С 07d 5, 22

С 07d 39/10

С 07d 63/12

С 07d 51, 04 (32) Приоритет 20.06.70 (31) P 2030581.1 (33) ФРГ

Опубликовано 25.03.74. Бюллетень № 11

Гасударственный номитет

Совета Министров СССР по делам изооретений и открытий (53) УДК 547.722.5 732. .07 (088.8) Дата опубликования описания 11.09.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Херберт Бергер, Руди Галл, Макс Тил, Вольфганг

Фемель и Винфриде Зауер (ФРГ) Иностранная фирма

«Бери гер Маннхайм ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

НИТРОФУРИЛ (ИЛИ ТИЕНИЛ) АМИДИНА разовывать 5- или 6-членные кольца, которые могут дополнительно еще содержать один или два атома азота, кислорода или серы;

Х вЂ” атом кислорода или,серы;

Het — системы нафтиридина или симм-триазоло (4,3-b) пиридазина, которые могут быть замещены низшим алкилом, ампногруппой или оксигруппой, или их солей.

1О Способ получения соединений формулы 1 заключается в том, что соединение общей формулы II

15 где Х и Не1 имеют указанные значения, или его соль подвергают взаимодействию с

20 амидосоединснисм формулы 111

-Hi

0=C-Х

Rг

25 где R — R имеют указанные значения, или с его реакциоппоопособпым производпым с,последующим выделением целевых соединений

Изобретение относится к:получению производных амидина, которые обладают лекарственными,свойствами и могут,найти:примене.ние в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения производны.; иитрофурил (или тиепил) амидина, в которых гетероциклом является пиридазин или хиполин.

Одна ко для получения производных нитрофурил (или тиенил) амидинов, имеющих в качестве гетероциклической части ядра нафтиридина .и симм-триазоло (4,3-b) |пиридази,на, этот способ применяется впервые, хотя эти,соединения обладают повышенной биологической активностью по,сравнению с аналогичными соединениями.

Предлагается способ получения производных нитрофурил (или тиенил) — амидипа общей фор,мулы 1

ХЗ, ОгК Х СН=ГН вЂ” Het — N= С -К

Т г где R> — R3 — водород, низший алкил, низший алкоксиалкил или низший алкилмеркаптоалкил,,причем также два остаточка вместе с атомами, с которыми опи связаны, могут обЛ

ОгК Х СН=СН- Кет -М Н

421188

10 известными приемами в свободном виде или в виде солей.

При;взаимодейст вии амида III с аминогетероциклом I I рекомендуется добавлять водоотнимающее средство, например хлорокись фосфора. В качестве реакционпоспособных производных амидов имеются,в виду тиоамиды, ацетали, имипоэфиры, тиоиминоэфиры и нитрилы, Тиоамиды замещаются в теплом спирте, ацетат — в инертных растворителях, таких как диоксан или диметилформамид.

Имино- или тиоиминоэфиры, а также нитрилы подвергают реакции в раоплаве или в горячем растворе. Соединения II могут быть применены та кже е виде, солей, предпочтительно в виде гидрохлоридов .или толуолсульфонатов.

N-моноалкилированные амиды III можно пре,вратить при помощи пятихлористого фосфора в имидохлорид.

Фармаколог ически совместимые соли получают, на|пример, путем нейтрализации свободных аминогрупп соединений формулы I npu помощи нетоксичных неорганических или органических кислот. Для этого пригодны кислоты: соляная, серная, фосфорная, бромистоводородная, уксусная, молочная, лимонная, малеино вая, малоновая, янтарная или алкилсульфоновые кислоты.

Пример 1. 2- (2- (5-Нитро-2-фурил) -винил)-7 - (диметиламинометилепамино) - 1,8,н а ф тир иди н.

К 0,67 мл сухого N,N-диметилформамида в

3,5 мл сухого диоксана добавляют .при 25—

30 C 0,8 мл хлорокиси фосфора и продолжают перемешивание еще 1 час. Затем доба вляют 1 г 2- (2- (5-,нитро-2-фурил) -.винил) -7-амино-1,8-нафтиридина,,перемешивают в течение

5 час при комнатной температуре, затем выливают на,измельченный лед (50 г), после стояния через некоторое время отсасывают от перастворенной части жидкость, твердую часть промывают разбавленным:водным раствором аммиака .и затем водой. Полученный неочищенный продукт (0,93 г) кристаллизуют из

7 мл диметил формамида с применением активированного угля,,при этом получают 0,5 г желаемого вещества с т. пл. 210 — 212 С.

П р,и и е р 2. 3- (2- (5-Нитро-2-тиенил) -винил)-6- (диметиламинометилепамино) - симмтриазоло (4,3-b) пиридазин.

Если подвергать реакции 6-амино-3- (2- (5нитро-2-тиенил) - винил) — симм - триазоло (4,3-b) пиридазин с аддуктом диметилформамида-хлорокиси фосфора, то получают желаемое соединение, определенное бумажной хроматографией, в форме оранжево-желтых кристаллов с т. пл. 233 — 237 С.

Пример 3. 3-(2- (5-Нитро-2-фурил) -винил) -6- (диметиламинометиленамино) -,симмтриазоло - (4,3-b) - пиридазин.

А. Суспензию, состоящую из 0,5 г 6-амипо3- (2- (5-нитро-2-фурил) -винил) — симм - триазоло — (4,3-b) - пиридазина и 0,5 г диметилформамиддиэтилацеталя в 3 мл диметилформамила напревают в течение 1 часа до 100 С, 15

Зо

5О

65 затем охлаждают, отжимают желто- коричнева тые кристаллы и промывают диметилформамидом и метанолом. Получают 0,5 г (83 /о от теоретического) производного формамидина с т. пл. 297 — 199 С.

Б. Если, согласно примеру 1, подвергать реакции б-амино-3- (2- (5-нитро-2-фурил) -винил) -симм-триазоло (4,3-b) пиридазин с аддуктом диметилформамид — хло рокись фосфора, то также получают 3- (2- (5-нитро-2-фурил) -винил) - б - (диметиламинометиленамино) -симмтриазоло(4,3-b) пиридазин.

Пример 4. 3- (2- (5-Нитро-2-фурил) - винил) - 6 - ((диметиламинометил) - метиленамино)-симм-триазоло (4,3-b) пиридазин, Если описанные в примере 3 исходные материалы, согласно примеру 1, подвергать,реакции с аддуктом, полученным из диметилацетамида и хлорокиси фосфора, то получа ют 3-(2- (5-нитро-2-фурил) -винил) -6-((диме. тиламинометил) - метиленамино) - симмтриа золо- (4,3-b) -пиридазин в .виде оранжевых кри сталлов с т. пл. 278 — 282 С.

Пример 5 . 1-Метил-2-(3-(2- (5-нитро-2. фурил)-винил)-симмтриазоло-(4,3-b) - пири дазинил-б) вЂ,иминопирролидин.

2,08 мл 1-метил-2-пирролидона растворяю1 в 8,6 мл абс. диоксана и к раствору по кап лям в течение 1 часа доба вляют 1,92 мл хлор окиси фосфора и в течение часа перемешивают при 25 — 30 С. Затем добавляют суспензию из 2,7 г 6-амино-3- (2- (5-нитро-2-фурил)винил) -,симм-триазоло - (4, 3-b) — пиридазина в 6,2 мл абс. диоксана и перемешивают в течение 1,5 часа при 30 — 35 С. Затем выливают на лед, .нейтрализуют разбавленным, водным раствором аммиака .и отжимают выпавшие кристаллы. После промывки водой и метанолом и сушки получают 2,8 г целевого соединения, которое перекристаллизовывают из диметилформамида с добавкой угля. Оранжевожелтые кристаллы плавятся при 254 — 258 С.

П р,и м е р 6. 3- (2- (5-Нитро-2-фурил) -ви,нил) — 6 - ((диэтиламинометил) - метилен) амино-симм-триазоло- (4,3-6) -пиридазин.

Если подвергать реакции описанные В примере 3 исходные материалы с аддуктом, полученньгм из N,N-диэтилацетамида и хлорокиси фосфора, согласно примеру 1, то получают целевое соединение .в виде желтоватых кристаллов, которые при 124 С окрашиваются в

|красный цвет и плавятся:при 175 — 178 С.

П р и м ер 7. 3-(2-(5-Нитро-2-фурил)-ви.нил) - 6 - ((диметиламинометоксиметил) - метилен) - амино - симм — триазоло - (4,3-b)-пиридазин.

В качестве адду кта применяют N,N-диметилметоксиацетамид — хлорокись фосфора, который подвергают реакции с исходным материалом, описанным е примере 3, согласно примеру 1. желтые кристаллы плавятся при

205 — 211 С.

Пример 8. 4- (2- (5-Нитро-2-фурил) -винил) -2-метил-7- (диметиламинометиленамино)1,8-нафтиридин.

421188

0= С -Я

1 В., Кь

Предмет изобретения

Составитель Ф. Михайлицын корректор А. Васильева

Редактор Н. Джарагетти

Техред 3. Тараненко

Заказ 2026г9 Изд. ¹ 618 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий

Москва, Ж-35, Раугиская наб., д. 4!5

Типография, пр. Сапунова, 2

Аналогично примеру ЗА получают, подвергая реакции 4- (2- (5-нитро-2-фурил) —.винил) -2метил-7-амино-1,8-,нафтиридин,с N, Хдиметилформамид диэтилацеталем указанное соединение .в виде желтоватых кристаллов, которые плавятся с разложением при 220 С.

Пример 9. Исходя из 3- (2- (5-нитро-2-фурил)-винил) - 6 - амино — симм - триазоло(4,3-b) -:пиридазина, получают способом, описанным в примере 5, при применении аддукта — ацетилпирролидин-хлорокиси фосфора:

3 - (2- (5-,нитро-2-фурил) -винил) - 6 - (1- (1пирролидинил) - этилиден) - амино - симмтриазоло - (4,3-b)-пиридазин с т. пл. 240—

243 С; -3 при применении аддукта — метил-2-ппперидон-хлорокиси фосфора — 1-метил-2- {3- (2- (5нитро-2-фурил) -BHHHJI) - симм - триазоло (4,3-о)-пиридазвнил 6} - им инопиперидин с т. пл. 246 — 248 С с разложением; при применении аддукта N,N-диэтилформамид-хлорокиси фосфора — 3-(2- (5-нитро-2-фурил) -винил) -6- (диэтиламинометилен) — аминосимм-триазоло-(4,3-b)-пиридазин с т. пл. 192—

196 С.

Аналогичным способом получают 3- (2- (5нитро-2-фурил) -винил) - 6 - пиперидинометилен - амино - симм - триазоло - (4,3-b) - пиридазин с т. пл. 212 — 214 С л 3-(2-(5-нитро-2фурил) -винил) - 6 - морфолинометиленампносимм-триазоло — (4,3-b) - пиридазин с т. пл.

214 †2 С.

Способ получения производных нитрофурил (или тиенил) амидина общей формулы где Ri — R3 — водород, низший алкил, низший алкоксналкил или низший алкилмеркаптоалкил, причем та кже два остатка вместе с атомами, с которыми они связаны, могут об10 разовать 5- пли 6-членные кольца, которые могут дополнительно еще содержать один пли два атома азота, кислорода или серы;

Х вЂ” атом кислорода или серы;

Het — системы нафтиридина или симмI5 триазоло - (4,3-b) - пиридазина, которые могут быть замещены низшим алкилом, аминогруппой или оксигруппой; или их солей, отличающ.ийся тем, что соединение формулы

25 где Х и Het имеют указанные значения, или его соль подвергают взаимодействию с амидом оощей формулы где К1 — Ra имеют указанные значения, или с его реакционноспособным производ35 ным с последующим выделением целевых соединений известными приемами в свободном виде или в виде солей.