Способ получения 2-
ОЛИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
ttt) 425393
Союа Советскии
Социалистически>
Республик (61) Зависимый от патента (22) 3 а явлено 24.11.70 (21) 1494560/1728034/
/23-4 (32) Приоритет 16.10.70 (31) P 2050814.9 (33) ФРГ
Опубликовано 25.04.74. Бюллетень № 15 (51) М. Кл. С 07d 5/30
С 07(j 51/46
С 076 63/18
Гасударственный камите1
Совета Министров СССР ао делам изооретений и открытий (53) УДК 547.722 5 (088.8)
547.859 (088.8)
547.735 (088.8) Дата опубликования описания 30.01.75 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Эберхард Войтун и Вольфганг Ройтер (ФРГ) Иностранная фирма
«Д-р Карл Томэ ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(5-НИТРО-2-ФУРИЛ)ТИЕНО(3,2-d) ПИРИМИДИНОВ () Ы
Предлагается способ получения .новых соединений — 2 - (5-нитро-2-фурил) тиеио (3,2-д)пиримидинов общей формулы 1 где R — аминогруппа, незамещенная или замещенная одним или двумя атомами хлора низшая алифатичеокая ациламиногруппа, моноалкиламиногруппа с неразветвленной или разветвленной цепью с 1 — 5 атомами углерода, аллиламиногруппа, цвклогексиламиногруппа, незамещенная или замещенная в кольце оксигруппой, диалкиламиногрупла с 1 — 4 атомами углерода, оксиалкиламиногруппа с неразвеъвленной или разветвленной цепью с
1 — 6 атомами углерода и с 1 — 5 оксигруппаи и, незамещенная или замещенная у атома азота алкильным радикалом с 1 — 4 атомами углерода и у алкиленового радикала фенильным радикалом, ди- (оксиалкил) аминогруппа с неразветвленной ил и разветвленной цвпыо с 1—
5 атомами углерода, алкоксиалкиламино- или ди-(алкоксиалкил) аминогруппа с 1 — 2 атомами углерода в алкоксирадикале и с 1 — 3 атомами углерода в алкиленовом радикале, свободная или диалкилированиая аминоалкиламиногруппа с 1 — 3 атомами углерода в алкиленовом или алкильном радикале, незамещенная или замещенная в алкиленовом радикале оксигруппой, N-ацетилалкилеидиаминогруппа с двумя или тремя атомам и углерода в алкиленовом радикале, анилиногруппа, незаме10 щенная или монозамещениая атомом хлора или метокси-, метильной или оксигруп пой в фенильном кольце, N-метиланилиногрупиа, фенилалкиламиногруппа с 1 — 2 атомами углерода в алкиленовом радикале или содержа15 щее атом азота и соединенное через этот атом с тиено-(3,24)пиримидиновым кольцом насыщенное 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может быть прервано гетероатомом кислорода, серы или
20 азота и/или может быть замещено алкильным радикалом или оксигруппой и которое, если оно прервано атомом азота, может быть замещено у этого атома оксиэтильной, формильной или карбэтоксигруппой, и, если оно пре25 рвано атомом серы, может быть у него окислено;
Rt — атом водорода или метильная группа, или их аддитивных солей с кислотами.
425393
Эти соединения обладают ценной ф изиологической активностью.
Способ основан на реакции получения нитрофуранов нитрованием с обменным разложением фуран-2-карбоновых кислот.
Предлагаемый с пособ заключается в том, что соединение общей формулы 2 где R и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с азотной кислотой или с ее солью в присутствии сильной минеральной .кислоты с выделением целевого продукта обычными приемами.
Реакцию обменного разложения проводят в присутствии сильной кислоты,,например концентрированной серной кислоты, которая одновременно служит растворителем, при температурах минус 20 — плюс 50 С, преимущественно при 0 — 20 С. Из солей азотной кислоты можно применять соли щелочных нли щелочноземельных металлов. Если, радикал К содержит свободные амино- или оксигруппы в исходном соединении, то их до реакции обменного разложения защищают, например,,ацилированием. По окончании реакции обменного разложения защитные группы можно снова отщеплять.
Соединения общей формулы 1 действием неорганических или органических кислот можно обычным методом переводить в их кислотно-аддитивные соли, В качестве кислот пригодны, например, соляная, бромистоводородная, серная, винная, адипиновая, фумаровая, малеиновая или лимонная кислота.
Исходные соединения формулы 2 получают, .например, путем реакции обменного разложения 5-карбалоксифуран-2-нитрила со сложным эфиром 3-аминотиофен-2-карбоновой кислоты, образовавшееся соединение галогенируют, например, хлорокисью фосфора, потом подвергают реакции обменного разложения с соответствующим амином формулы
R — H и затем омыляют в присутствии кислоты, например соляной.
Получение исходных веществ.
Пример 1. 2- (5-Карбметокси-2-фурил)4-окситиено (3,2-d) пиримидин.
1,8 г (0,01 моль) сложного метилового эфира 5-карбметоксифуран-2 - иминокарбоновой кислоты (получен из 5-карбметоксифуран-2карбонитрила, метанола и соляной кислоты; т. пл. 82 — 83 С) и 1,7 г (0,11 моль) сложного метилового эфира 3-аминотиофен-2-карбоновой кислоты хорошо перемешивают и нагревают до 150 — 160 С в течение 4 час. По истечении некоторого времени кристаллическое вещество начинает выделяться из прозрачного расплава. Ilo окончании реакции содержимое колбы полностью отверждается.
З0
З5
4
Образовавшийся продукт растирают с эфиром, отсасывают и перекристаллизовывают из диметнлформамида, т. пл. 300 С, выход 1,6 г (58 /о от теоретического) .
Найдено, /о. С 52,03; Н 2,99; N 10,26, СЬН81х1 0(Ь (276,28) .
Вычислено, /о.. С 52,16; Н 2,92; N 10,14.
Пример 2. 2-(5-Карбметокси-2-фурил)-4хлор.тиено(3,2- )пиримидин.
2,8 г (0,01 моль) 2- (5-карбметокси-2-фу,рил) -4-окситиено(3,2-д)пиримидина и 20 мл хлорокиси фосфора нагревают в течение
1,5 час с обратным холодильником. Происходит полное растворение. Избьггочную хлорокись фосфора отгоняют иод вакуумом и остаток разлагают в ледяной воде. Кристаллический продукт отсасывают на путче, сушат и перекристаллизовывают из смеси,диметилформамида и этанола, т. пл. 234 — 235 С, выход 2,1 г (71% от теоретического).
Найдено, /о. С 50,00: Н 2,41; N 16,18;
Cl 11,91.
С gHgC1NgOgS (294,73)
Вычислено, /о. С 48,90; Н 2,38; N 16,29;
Cl 12,03.
Пример 3. 2- (5-Карбокси-2-фурил) -4-морфолинотиено(3,2-д)пиримидин.
2,9 г (0,01 моль) 2- (5-карбметокси-2-фурил) -4-хлортиено(3,2-0)пиримидина и 20 мл морфолина нагревают до 100 С в течение
1 час. После охлаждения реакционный,раствор перемешивают с водой, осажденный 2-(5карбоксиморфолидо-2-фурил) -4 - морфолинотиено(3,2-д)пиримидин отсасывают на нутче, промывают водой и перекристаллизовывают из этанола, т. пл. 225 — 227 С, выход 2,9 г (72 /о от теоретического) .
2,9 r (0,007 моль) 2- (5-карбоксиморфолидо-2-фурил) -4 - морфолинотнено(3,2-д)пиримидина и 15 мл концентрированной соляной кислоты нагревают в течение 2 час с обратным холодильником, Массу охлаждают, перемешивают с тем же самым количеством воды, осажденный продукт отсасывают на нутче, промывают небольшим количеством ледяной воды и перекристаллизовывают из метанола, т. пл. 295 С (разложение), выход 1,8 г (78О/о от теоретическо D).
Найдено, о/о. С 54,31; Н 4,07; N 12,84.
CggH Вычислено, о/о.. С 54,37; Н 3,96; N 12,68. Получение целевых веществ. П р н м е р 4. 4-Морфолино- 2- (5-нитро-2-фур ил) тиено(3,2-д)пир и мидин. 3,3 г (0,01 моль) 2- (5-карбокси-2-фурил) -4морфолинотиено(3,2-д)пиримидина растворяют в 15 мл концентрированной серной кислоты. К смеси добавляют, сильно перемешивая, охлажденный до 0 С раствор 0,85 г (0,01 моль) нитрата натрия в 15 мл ссрной кислоты и оставляют на 2 час при 20 С. Реакционную смесь выливают на лед и нейтрализуют твердым бикарбонатом натрия. Экстрагируют четыре раза хлороформом, промывают соединенные экстракты водой, сушат над сульфа425393 N Н00С0 R) 45 60 том натрия, растворитель о.гоняют в вакууме и оста о < псрекристаллизовываю г нз диметилформамида, т, пл. 218 — 219 С, выход 0,9 г (27% от теоретического). Найдено, % С 50,71; Н 3,69; N 16,74, С)411 гМ(,О.,S (332,34) . Вычислено, %: С 50,60; Н 3,64; N 16,87. Аналогично получают следующие соединения: 4-Мстнламино - 2-(5-нитро-2 — фурил) тиено (3,2-сЦпирнмидин из 2-(5-карбокси-2 - фурил)4-метиламинотиено (3,2-1)пиримидина, нитрата натрия и серной кислоты, т. пл. 263 — 264 С (этапол/дпмстплформамид); - 1- (2-Метоксиэтиламино) - 2- (5 - нитро-2-фурил) тиено13,2-д)пиримидин из 2- (5-карбокси2 - фурил) — 4 - (2 - метоксиэтиламино) тиено (3,2-д)пиримидина, нитрата натрия и серной кислоты, т. пл. 151 — 152 С (метанол); 4- (2-оксипропиламино) -2- (5 - нитро-2 - фурил) тиено(3,2-И)пиримидин из 2- (5-карбокси2-фурил) -4 - (2-оксипропиламино) тиено(3,2-d) пиримидина, нитрата натрия и серной кислоты, т. пл. 192 — 193 С (этанол); 4- (2-оксиэтиламино) -2 - (5-нитро-2 - фурил) тиено(3,2-д)пиримидин из 2- (5-карбокси-2-фурил)-4 - (2 - оксиэтиламино)тиено(3,2-д)пиримидина, нитрата натрия и серной кислоты, т. пл. 174 — 175 С (этанол); 4- (2,3-оксипропиламино) -2 - (5-нитро-2-фурил) тиено(3,2-д)пиримидин из 2- (5-карбокси2-фурил) -4 - (2,3 — диоксипропиламино) тиено (3,2-д)пиримидина, нитрата натрия и серной кислоты, т..пл. 179 — 180 С (метанол); 4-амино-2 - (5-нитро - 2-фурил)тиено(3,2-d) пиримидин,из 4-амино-2- (5-карбокси-2-фурил) -тиено(3,2-д)пиримидина, нитрата натрия и серной кислоты, т. пл.) 300 С (диметилфор мамид) . Предмет изобретения 1. Способ получения 2- (5-нитро-2-фурил)тиено(3,2-д)пиримидинов общей формулы где R — аминогруппа, незамещенная или замещенная 1 или 2 атомами хлора низшая алифатическая ациламиногруппа, моноалкиламиногруппа с неразветвленной или разветвленной цепью с 1 — 5 атомами углерода, аллиламиногруппа, циклогексиламиногруппа, незамещенная или замещенная в кольце оксигруппой, диалкиламиногруппа с 1 — 4 атомами углерода, оксиалкиламиногруппа с неразветвленной или разветвленной цепью с 1 — 6 атомами углерода и с 1 — 5 оксигруппами, незамещенная или замещенная у атома 35 азота алкильным радикалом с 1 — 4 атомами углерода и у алкиленового радикала фенильпым радикалом, ди- (оксиалкил) аминогруппа с неразветвленной или разветвленной цепью с 1 — 5 атомами углерода, алкоксиалкиламиноили ди- (алкоксиалкил) аминогруппа с 1 — 2 атомами углерода в алкоксирадикале и с 1 — 3 атомами углерода в алкиленовом радикале, свободная или диалкилированная аминоалкиламиногруппа с 1 — 3 атомами углерода в алкиленовом или алкильном радикале, незамещенная или замещенная в алкиленовом радикале оксигруппой, N-ацетилалкилендиаминогруппа с 2 — 3 атомами углерода в алкиленовом радикале, анилиногруппа, незамещенная или монозамещенпая атомом хлора или метокси-, метильной или оксигруппой в фенильном кольце, N-метиланилиногруппа, фенилалкиламиногруппа с 1 — 2 атомами углерода в алкиленовом радикале или содержащее атом азота и соединенное посредством этого атома с тиено (3,2-d) пиримидиновым кольцом насыщенное 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может быть прервано гетероатомом кислорода, серы или азота и/или может быть За.т1ещено алкильным радикалом или оксигруппой и которое в случае, если оно прервано атомом азота, может быть замещено у этого атома оксиэтпльпой, формильной или карбэтокспгруш.ой, и в случае, если оно прервано атомом серы, может быть у него окислено; RI — атом водорода или метильная группа, или их аддитивных солей с кислотами, отл и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы где R è RI имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с азотной кислотой или с ее солью в присутствии сильной минеральной кислоты при минус 20 — плюс 50 С с предварительной защитой свободных амино- или оксигрупп в исходном соединении и выделяют целевой продукт или отщепляют защитные группы, или переводят его в аддитивные соли с кислотами обычными приемами. 2. Способ llo I. 1, отличающийся тем, что свободныс амино- или оксигруппы в исходном соединении предварительно защищают ацилированием. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что исходное соединение подвергают взаимодействию с азотной кислотой пли с ее солями со щелочными или щелочноземельными металлами в присутствии концентрированной серной кислоты.
