Способ получения [оксо-.9-дигидро-6,9,4н--диоксино

 

ОП ИСАН ИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К flAYEHT3f

Союз Соввтских

Социалистических

Республик (11) 425395 (61) Зависимый от патента ¹c (22) Заявлено 05.08.71 (21}1692116/23-4 (51) М, Кл.

С 073, ЗЗ/48

С 07с6 99/04 (32) Приоритет 05.08.70 (31) 7028912 (33) Франция

Гасударстеенный немнтет

Сеаета Мнннстраа СССР ае делам нэееретеннй н открытий (53) УДК 547.831.07 (088.8) Опубликовано 25.04.74.Бюллетень № 15

°

Дата опубликования описания 14.08.75

Иностранец

Марсель Пессон (Франция) (72) Автор, изобретения

Иностранная фирма

"Лаборатуар Роже Беллон

Ф а я (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (ОКСО-9-ДИГИДРО-6,9,4Н-ДИОКСИНО (4,5-9 ) ХИНОЛИНО-8) -КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

ИЛИ ИХ ИЗОМЕРОЕà — ОКСО-10-ДИГИДРО-7,10,1Н 3ИОКСИНО (5е4» ) ) ХИНОЛИНО»9) -KAPBOHOBbIX КИСЛОТ

1 2

ОООН

СООТГ

Изобретение относится к получению новых хинолилкарбоновых кислот, которые мо-, гут найти применение в медицине.

Используя ряд известных в органической химии методов, например конденсацию замешенных анилинов с карбонильными соединениями, получают ряд новых соединений, обладаюших ценной биологической активностью.

Предлагается способ получения 1оксо-9дигидро-6,9,4Н-диоксино(4,5-ф ) хинолино-8) -карбоновых кислот общей формулы

i К О

,к или их изомеров оксо-10-дигидро-7,10, 1Н-диоксино (5,4- ) хинолино-9j -карбоновых кислот обшей формулы (Q); где R — низший алкил, имеюший не более

4 атомов углерода;

R - водород, метил, хлор;

К вЂ” водород, метил, или их солей, заключаюшийся в том, что амино-б-бензодиоксан-1,3 обшей формулы (Ш) 3

В ние подвергают взаимодействию со вторич ным амином общей формулы

1 R

s В ю,Г

1 тгде и Й, взятые отдельно, могут представлять собой низшие алкиловые радикалы, или @ и К", взятые вместе, могут образовывать с атомом азота, с которым они связаны, 5- или 6-членное ге- . терациклическое кольцо, которое может содержать второй гетероатом, с образованием соответствующегр диалкиламинового производного общей формулы (УЙ)

Г

/ ь И

R подвергают циклизации с помощью хлорокиси фосфора при нагревании с образованием

4Н-диоксино(4,5-ф ) хинолина в случае, З> если 8 представляет собой метил, находя-, щийся в 5-ом положении бензодиоксанового ядра общей формулы (У) l

СООС Н

Ж Я

СООТГ Яг, э. 2 или его изомера, производного 1Н äèîêсино f5,4-$ ) хинолина общей формулы (У1 )

0 OOC Hg в случае, если R — водород или метил, находящийся в 7-ом положении бензодиоксанового ядра. Полученное при этом соедине- 60

2 .,? ..... где 1 и имеют указанные значения и находятся в 5-ом или 8-ом положении ди оксанового ядра, кондейсируют с диэтиловым эфиром метиленмалоновой кислоты. Образующееся при этом соединение общей формулы (1У) С Н5ООС О® ЯБ l или его изомера общей формулы (УШ) 2 де 91, g, R, R имеют указанные значения.

Полученное соединение формулы У0 ил"

УШ кватернизуют соединением общей формулы

425395

83 3+ +X5 где ц — низший алкил, имеющий не более 4 атомов углерода, а Х - галоидная или эфирная группа, c . .образованием соединения общей фор мулы (1X) или его изомера общей формулы (Х) г

/! ° II где К R, R, R, Х имеют указанI Ц ные значения, с последующим гидролизом и омылением соединения формулы 1Х или Х гидроокисью щелочного металла в водном или водно-спщ» товом растворе с последующим подкислением и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известным способом.

Соединения, содержащие»»» -диоксановый цикл формулы П, очень удобно приготовить на основе хлорного производного формулы

У1, которое преобразуют воздействием вторичного жирного или гетероциклического амина Я

1 и NH

Я в где R R взятые отдельно, представляют 55 низшие алкиловые радикалы, а взятые вместе образуют с атомом азота, с которым они связаны, азотный гетероцикл с пятью ( или шестью цепочками, который может со- держать второй гетероатом, такой как пи-,, 60

6 перидин) в соответствующее третичное аминовое производное формулы У111. Для этого преобразования особенно желателен пиперидин. Полученный третичный амин формулы УНI затем кватернизуют в гетероциклический азот посредством галоидной соли алкила или алкилового эфира, предпочтительно нейтрального алкилового сульфата

1 или алкилового арилсульфоната RX (где Р яв. ляется низшим алкиловым радикалом, имею-, щим не более 4 атомов углерода, а Х вЂ” га,поидная группа или эфир).

Полученное таким образом производное хинолина Х обычно подвергают гидролизу и омылению гидратом щелочного металла в водном или водно-спиртовом растворе. После подкисления получают жедаемые произ- : водные формулы II с высоким выходом.

Третичные амины УШ обычно получают путем воздействия избытка (2,5-5 молей) . вторичного амина на галоидиое производное У1 в нейтральном растворе„ предпочтительно бензола или толуола; в течение

3-7 час при 80-100оС.

Кватернизацию третичных аминов УIН осуществляют предпочтительно с низшими алкиловыми сульфатами. Йействуют либо нагреванием до 80-100 в присутствии большого количества алкилирующего агента, используемого в качестве растворителя, либо в растворе в присутствии 2-5 молей алкилового сульфата.

Применение некоторьц биполярных апротонных растворителей, таких как диметилсульфоксид (ДМСО)» позволяетпроводить кватернизацию при обычной температуре.

Независимо от того, каким способом была проведена кватернизация, когда она закончена, полученная после реакции смесь выливается в воду, где растворяются четвертичные компоненты X. Избыток реактива и использованного растворителя удаляют путем извлечения с помощью раствори.теля, йе смешивающегося с водой. К водному раствору добавляют избыток щелочного гидрата (2-5 молей) и смесь нагрева,ют при орошении до полного разложения четвертичного аммония (1-5 час). После обработки животным углем и фильтрования раствор делается кислым при помощи сильной минеральной кислоты: осаждаюшаяся кислота Il отжимается, промывается водой и и перекристаллизовывается в соответствующем растворе.

Галоидные производные У1 получаются путем циклизации замешенных производных

»»»-бензодиоксанила этилового аминометилового малоната 1У. Когда h 2 представС14Н13 И О5

42

;ляет собой заместитель, отличный от Н (К вЂ” метил), и связан в положении 7 с., бензодиоксановым ядром, реакция приводит

2 только к получению производного 1Н диоксино (5,4-Д ) хинолина Уl.

Когда R — атом водорода, эта цикли зация теоретически может привести либо к

Hw- оксино (5,4- $ ) производному X ди хинолину Уl, либо к производному 4Н-диоксино (4,5-g ) хинолину У.

Однако на практике реакция направлена на образование производных 3 Нм-диоксино I! (5,4- $ )) хxиHнHо л инHа У 11, которые приводят к к кислотам П, Характер продукта циклизации может быть установлен путем изучения спектра RNM хлорных производных или соответствующих продуктов пиперидинового замещения, являющихся более стабильными, Наоборот, когда 12., состоит из заместителя иного, чем водород (1 =СН ), и свя-

I зан в положении 5 с бензодиоксановым яд,-) ром, циклизация приводит к производному

4Н-диоксино (4,5- р ) хинолину У. !

Пример 1.(йиметил-5,5-оксо-10-

-дигидро-7,10,1Hrn-диоксино (5,4- ф ) хинолин-9) -карбоновая ислота.

1

28,65 r амино-6-метил-8-бензодиоксан-1,3 и 41,34 r этилового этоксиМетиленмалоната нагревают в течение 30 мин при о !

120 С. После охлаждения твердое вещество размалывают и помешают в петролейный эфир, затем отжимают и высушивают. Получают (метил-8вр -бензодиоксанил-6)-этио ловый аминометиленмалонат с т. пл.138 С

: и весом 56,6 г (97% от теоретического).

В 56,6 г этого тонко размолотого вещества добавляют при перемешивании 566 см хлорокиси фосфора. Смесь подогревают в течение 6 час при орошении. Большую часть РОС 8 3 удаляют в водяной бане в

3 вакууме, а остаток растворяют в 500 см хлороформа. Раствор выливают на 500 r толченого льда и смесь перемешивают в течение 30 мин. Органическую фазу отделяют декантированием, снова перемешива- ют в течение 10 мин с 500 см 10%-ного раствора Afa СО, декантируют, промывают насыщенным раствором ЭаС6 и высушивают на Ра 50 в присутствии животного жира. После фильтрования и выпаривания растворителя твердый остаток, перекристаллизованный из 500 см цикло3 гексана, дает 39 г (75% от теоретическо-" го),метил-5-карбэтокси- -9-хлор-10, 1 Нпг

-диоксино (5э4- f ) хинолина с т. пл.

122-124 С, Вынислено, %." 58 5$;H 4,58; Я 4,48

С H С6 МО

Найдено, %: C 58,43;:, H 4,51; Й 4,48.

39 r этого хлорного производного и д

32,4 r пиперидина, растворенного в 400см

10, толуола, нагревают в течение 6 час при орошении. Продукт реакции изолируют так . же, как в предыдущем примере, После двух ! перекристаллизаций в гексане получено 24 r ! (53% от теоретического) метил-5-карб—

15 этокси-9-пиперидино-1 О, 1 Н га-диоксино (5,4- $ ) хинолина с т. пл. 115-116 С.

Вычислено, %: С 67,39; Н 6,79; И7,86, 20 24 2 4 ю

Найдено, %: С 67,20; Н 6,89; t47 83.

Спектр в, М, 9 -дейтерированном хлороформе подтверждает эту структуру:

25, ароматический протон Н 6 = 7,75 ppw, СН аром. 0 =2,38 рр дъ. Имеет место ! ! спаривание между ароматическим СН и !

Н 0 /1Н :, это спаривание аллилового зо! типа соответствует структуре СН /1/ б

j = 5,5 рр"! СН /3/б = 5,35 рр уп.

7,12 г указанного третичного амина во взвеси в 30 см llMCO и 2,95 г нейт, рального метилового сульфата перемешивао ют в течение 2,5 час при 50 С. После охлаждения и добавления 106 см воды смесь экстрагируют при помощи диэтилового .эфира. Водный раствор с добавлени40 ем 7 г поташа подогревают в течение

1,5 час при орошении, обрабатывают животным углем, фильтруют и подкисляют кислотой НС . Осадок отжимают и по45, лучают после промывки в воде и спирте 5, 1 1 г (P 2 Э% от теоретического) метил-5,7-оксо-10-дигидро-7, 1 О, 1 Н, -диоксино (5,4- P ) хинолино-9g -карбоновой кислоты, очищенной путем перекри50 сталлизации в диметилформамиде, с т. пл. выше 260 С.

Вычислено, %: С 61,09, Н 4,76; $5,09.

Найдено, %: С 60,46; Н 4,87; 95,10.

Пример 2. (Хлора--5-метил-7-окси-10-дигидро-7,1 0,1Низ-диоксино (5,4425395

Вынислено, %: С 54,01; Н 5„10; N3,94.

ВСЕ

Найдено, %: С 52,56; Н 3,56; 54,55.

Пример 3. 1Диметил-6,7-оксо -10-дигидро-7,10,1Hpl1 — диоксина.(5,4-ф ) i хинолино-9J -карбоновая кислота.

Вычислено, %::С 51,26; Н 3,38; g4 27.

С Н С ЖО

Амин, необходимый для этого синтеза (т. пл.) 120 С), был получен путем катаНайдено, %: © 51 44; Н 351 Ь4.42 литического восстановления нитро-6-метилl

26,24 r этого производного, содержа-:-7-бензодиоксана — 1,3 в присутствии никешего два атома хлора, растворенного в 45 ля Ренея.

250 см толуола с добавлением 21 г пи- 17 г малонового аминометилена и перидина, после прогревания в течение Зчас t140 см3 .. хлорокиси фосфора цодогревают

I при орошении дают 28,2 r (94% от теоре- в течение 5 час при орошении, После обычти еского) хлоро-5-карбетокси-9-пипери- ной обработки изолируют метил-6-хлородино-10 1Hm-диоксино-(5,4- k ) хиноли- -10-каРбэтокси-9,1НФ вЂ” диоксино (5,4- )

50 на с т. пл. 125 С, изолированного, как . хинолин,пеРекРисталлизоваиный из этилуказано в примере 2, и очищенного путем ацетата, с т. пл. 159 С. Выход-8,6 г. о, перекристаллиэации в этаноле.

Вычислено, %: С 58,54; Н 4,58;

Вычислено, %: С 60,56; Н 5,62; 7,43.

С Н С8 О

19 21 2 4 C5@О

Найдено, %: С 60,72; Н 5,85; 97,47. Найдено,%:C 58 62;Н 4 64 ф4 6 — . ) хннолино-9 -карбоновая кислота.

85, 1 r амино-6- хлоро-9-бензодиоксайа

-1,3 и 104 г этилового этоксиметиленмалоната прдогревают в течение 1 часа при

160 С в колбе объемом 500 см, снабжен- 5 о 3 ной нисходяшим холодильником (змеевиком), предназначенным для сбора спирта, образуюшегося при реакции. После охлаждения твердая масса перекристаллизовывается из этанола. Получают 152 r, или 93,5% от 10 теоретического, (хлоро-8 о -бензодиоксанил-

-6)-этилового аминометиленмалоната с т. пл. 145-146 С.

Найдено, %: С 54,40; Н 5,01; g4,02.

Амин, необходимый для этого синтеза (т. пл.-110-111оС), был приготовлен пу- 20 тем восстановления .нитро-6-хлоро-8-бензодиоксана-1,3.

71,1 г производного малонового аминометилена и 710 см хлорокиси фосфора по.— догревают в течение 18 час прй орошении.,р5

После удаления в вакууме POCf оста3 ток растворяют в 800 см 10%-ного раствора JVa СО . Хлороформовый раствор промывают водой, затем высушивают 30 (Ng5O ) в присутствии животного угля.

После фильтрования и выпаривания растворителя остаток перекристаллиэовывают в бензоле. Получают 35,04 г (53,8% от 35 теоретического) дихлоро-5, 1 0-карбэтокси-9,1Hm-диоксино (5,4-$ ) хинолина с т. пл. 163 С.

3 76 r пиперидинового производного

3 взвеШенного в 10 см QNCO, кватернио 3 эуется при 50-60 С 1,5 см диметилсульфата, как указано в предыдушем примере, Кватернизация проходит полностью в течение 1 часа. После охлаждения массу .

lзаливают 100 см воды, К водному раствору, экстрагированному 3х2,5 см диэтилового эфира, затем 50 см3 толуола, добавляют 3,4 г поташа и прогревают при орошении в течение 1 часа. Раствор подкисляют кислотой НС, образующийся осадок отжимают, промывают водой и высу шивают. Собирают 2,46 r (80% от теоре, тического) хлоро-5-метил-7-оксо-1 0-ди гидро-7,10,1Н -диоксино (5,4-f ) хи;нолино-9-карбоновой кислоты, очищенной путем перекристаллизации в ДМФ, с т. пл. 260оС.

Вы шслено, %: С 52,80; Н 3,41; Щ 4,74.

С Н C$0

Смесь из 12 г амино-6-метил-7-бензо- диоксана-1,3 и 16,2 г этилового этокси метиленмалоната подогревают в течение ,2 час при 110 С. После охлаждения масса перекристаллизовывается в этаноле. Получают 22 г (метил-7-бенэодиоксанпц— .-6)-этилового аминометиленмалоната с т. пл. 118оС

Вычислено, %: С 60 88 Н 6,31 114 18.

С1 711., 1 ф О

Найдено, %: С 60,78; Н 6,08; Я 4,26.

1.1

5,8 r хлорного производного и 5,7см3 пиперидина, растворенных в 60 см3толуола, подогревают при орошении в течение

7 час. Продукт реакции изолируют, как описано в предыдущих примерах. Перекристаллизованный из изопропилоксида метил-6-пиперидино-1 О-карбэтокси-9,1 Н т-диоксино (5,4-$ ) хинолин имеет т. пл.

128 С, Выход-5,8 r.

Вычислено, %: С 67 39; Н 6 79;

+7,86.

20 24 2 4

Найдено, %: С 67,2Р; Н 6,62; И8,01.

3,56. r пиперидинового производного ! и 21 см диметилсульфата подогревают в течение 13 час в масляной бане при о

60-70 С и перемешивании. После охлаж-; дения смесь заливают 30 см воды, не3, растворимое вещество экстрагируют при, помощи диэтилового эфира. Водная фаза концентрируется в вакууме до половины своего объема и становится щелочной бла- . годаря добавлению (а CO . Легкое нерастворимое вещество экстрагируется при помощи бензола, Водный раствор с добавлением 2 г поташа подогревается при орошении. Подкисление кислотой НС1 дает осадок, который отжимается и кристаллизуется из дМфА.Полученная диметил6,7 -оксо-lО-дигидро-7, 1О,1 Нщдиоксино (5,4 — f ) — карбоновая кислота йредставляет собой белое твердое вещество с т. пл. выше 290 С. о

Вычислено, %: С 61,09; Н 4,76; /5,09.

14 13 5

Найдено, %: С 60,80и Н 4,80; 4,82.

Пример 4. (Диметил-5,6-оксо-9-дигидро-6,9,4Н-диокоиио (4,6- $ } хинолино-8j -карбоновая кислота.

6,3 г амино-6-метил-5-бензодиоксана-1,3 и 8,5 г этилового этоксиметиленмалоната подогревают в течение 2 час при

120-130 С. После охлаждения твердое вео щество перекристаллизовывается из этанола. Выход 12 r, т. пл.-110 С. о

Вычислено, %: С 60,88; Н 6,31;!Ч4,18.

17 21 6

Найдено, %: С 60,78; Н 6,40; М 4, 17, Необходимый для этого синтеза амино-6-метил-5-бензодиоксан-1,3 (т. пл. -126оС) был приготовлен путем каталитического восстановления при,помощи палладированного угля, амино-б-хлоро-8-бензодиоксана-1,3 (т. пл.-106-108 С), полученного в резульдр:."

5 тате каталитического восстановления, при помощи никеля Ренея, метил-5-нитро-6хлоро-8-бензодиоксана-l,3 (т. пл.-150 С). . Этот. последний был приготовлен путем конденсации формальдегида и окси-3-хлоро-41О -нитро-6-толуола в присутствии серной кисI лоты.

19 r малонового аминометилена подогревают в течение 6 час при орошении вме сте с 150 м хлорокиси фосфора. Продукт

И реакции изолируют, как в предыдущих при;мерах, и перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 10,7 r метил-5-карб.этокси-8-хлоро-9,4Н-диоксино (4,5- g ) хинолина с т. пл. 130оС.

20 Вычислено, %: С 58,54; Н 4,58; h/4,55; Сб 11,52.

С Н С8 Ю О

25 Найдено, %. С 58,15; Н 4,56; М4,77;

С д" 1 1,61.

12,2 r хлорного производного, 11,5см пиперидина и 150 см толуола подогрева,ют в течение 7 час при орошении. Образо, вавшийся третичный амин изолируется, как в предыдущих примерах, и перекристаллизовывается из изопропилоксида. Т. пл -105oC, выход-10 г.

Вычислено, %: С 67,39; Н 6,79; IV7,86.

С Н

20 24 2 4

Найдено, %: С 67,03; Н 7,00; Ь8,06.

3,56 г третичного основания и 21,4см3 нейтрального диметилсульфата подогревают в течение 7 час в масляной бане при 60о

70 С. Последующие операции ведут,как указано в примере 3. 1Диметил-5,5-оксо45 -9-дигидро-6,9,4Н-диоксино (4,5 — Я ) .хинолино-8) -карбоновая кислота, полученная путем щелочного.гидролиза четвертичного аммониевого компонента с последующим подкислением кислотой НС6, пере5О кристаллизовывается из ДМФА. Это твердое вещество с т. пл. 290 С. о

Вычислено, %: С 61,09; Н 4,76; ,5f 5,09.

С14 13 О5

Найдено, %: С 60,97; Н 4,87; /4,86.

425395

R О соос н

2 или его изомера, производного 1Нй1-диоксино (4,5-g ) хинолина обшей фор-

gg мулы (У1)!

I (C,QoC H я, 1

О

NH2

R2 где 1 и R имеют указанные значения

2 и. находятся в 5-ом или 6-ом положении диоксанового ядра, конденсируют с диэтиловым эфиром метиленмалоновой кислоты, образующееся при этом соединение обшей формулы (1У) (2H)QQ(: (:QQC Н

К С

Я ц

Пре дм ет изобретения

1. Способ получения 1, оксо-9-дигидроI

-6,9,4Н-диоксино (4,5-Я ) хинолино-8)-карбоновых кислот общей формулы (1 ) l

R, или их изомеров - 1. оксо-10-дигидро-7, 10,1Н-диоксино (5,4- «J ) хинолино-9Д-карбоновых кислот общей формулы (П)

3 где R — низший алкил, имеющий не более 4 атомов углерода;

К вЂ” водород, метил, хлор;

9 — водород, метил, или их солей, о т л и ч а ю щ и и с тем, что амино-б-бенэодиоксан-1,3 общей формулы (Ш) k4: подвергают циклизации с помощью хлорокиси фосфора при нагревании с образованием 4Н-диоксино (4.,5-g ) хинолина в случае, если 1 представляет собой метил, 5 находящийся в положении 5 бенэодиоксанового ядра общей формулы (У) в случае, если Р, означает водород или

:метил, находящийся в положении 7 бензодиоксанового ядра, полученное при этом соединение подвергают взаимодействию со вто-, I ,ричным амином общей формулы где R и Ц, взятые отдельно, могут

I ф

g) представлять собой ниэщие алкиловые радикалы, или К и К", взятые вместе, мо гут образовывать с атомом азота, с которым они связаны, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может д содержать второй гетероатом, с образованием соответствующего диалкиламинового производного общей фор-: мулы (УП) 425395

А..Р с

/ 1н и Я /

Я, Я

Ь

З соос,н

Соосгн5

15, СООС Н

СООС2Н, I

) 25

-За

Составитель Г. Мосина

Редактор Н.Джарагетти Техред И. gаpандащовa Корректор Л. Брахнина

Заказ Jl /g Иаа. J4 IЮЗ Тараи. Збр:

Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий

Москва, 113035, Раушская наб., 4

Предприятие сПатент», Москва, Г-59, Бережковская наб,, 24 или его иэомера общей формулы (У1И), где 3 Р, АР, й, Кй имеют указанные значения, полученное соединение формулы УП или

УШ кватерниэуют соединением общей формулы gg где R — низший алкил, имеющий не бо, лее 4 атомов углерода, а Х вЂ” галондная или эфирная группа, с образованием соединения обшей формулы (1Х) К Х

l или его изомера общей формулы (Х)

Р R

"а R X где Rl, К, R, 1, Х, имеют указанные значейия, с последующим гидролизом и омылени-. ем соединения формулы, 1Х или Х гидt

3О роокисью щелочного металла в водном ,цли водно-спйртовом растворе с последую- щим подкислением и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известным способом.

35 2. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что кватернизацию проводят с помощью диметилсульфата, в диполярном апротонном растворителе, например, в диметилсульфоксиде, при комнатной

49 температуре.