Способ получения р-арил-2-аминоалкоксистиролов

Авторы патента:

C07C217/62 - через углеродные цепи, состоящие не менее чем из трех атомов углерода, расположенных между аминогруппами и шестичленным ароматическим кольцом или конденсированной циклической системой, содержащей такое кольцо

428597

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ

К ПАТЕНТУ

Сыз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патентавЂ” (51) М. Кл. С 07с 01.28 (22) Заявлено 28.07.70 (21) 1466963/1701179/23-4 (32) Приоритет 05.08.69 (31) P 1939809.5 (33) ФРГ

Опубликовано 15.05.74. Бюллетень ¹ 18

Дата опубликования описания 07.05.75

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.233.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Эрих Мюллер, Роланд Майер и Вилли Дидерен (ФРГ) Иностранная фирма

«Д-р Карл Томэ ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

Р-АРИЛ-2-AMH НОАЛКОКСИСТИРОЛОВ

R, с=с

AÃ 1

Изобретение относится к способу получе,ния новых р-арил-2-аминоалкоксистиролов, которые обладают фармакологической активностью и могут, найти применение в фармацевтической промышленности.

Получение этих соединений основано на известной реакции Виттига, согласно которой при взаимодействии алкилиденфосфоранов с карбонильньгми,соединениями получают различные замещенные этиленовые производные.

Использование этой реакции в данном способе позволяет получить новые не описанные ранее соединения, обладающие фармакологи-. ческой активностью.

В соответствии с изобретением получают новые Р-арил-2-аминоалкоксистиролы общей формулы 1 хно

О-СН- СН-(C11, ) вЂ” N

I и В

Rg B или,их соли с неорганическими и органическими кислотами.

В формуле 1 Ar обозначает фениловый радикал, 2-, или 3-, или 4-пцридиловый радикал, который может быть замещен,низшей алкильной группой, 2-хинолиловый или 2-пиразнниловый радикал, который может быть замещен низшим алкнлом, 2-бензимндазолильный радикал, который может быть замещен атомом

5 галогена, низшим алкилом или трифторметильной группой, 2-фурил- или 2-тиениловый ,радикал, 5-изоксазолиловый радикал, который .может быть замещен низшим алкильным или фенильным радикалом, 5- (1,2,4-оксадиа10 золил) -радикал, замещенный при неооходимости .низшим алкилом;

R,, R2, R4 и Кз, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают атомы водорода или низшие алкильные,радикалы;

R3 вЂ” атом водорода, низшая алкоксигруппа;

Ко и Кт, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают атомы водорода

20 или низшие алкил-, алкенил-, оксиалкил-, алкоксиалкиловые или аралкиловые радикалы, причем радикалы Я6 и Кт вместе с находящимся между ними атомом азота могут ооразовывать насыщенное моноциклическое, гетероцнкличеакое 5 вЂ” 7-членное кольцо, которое может содержать атом кислорода или атом азота, n вЂ” число 0 или 1.

Согласно изобретению новые соединения

ЗО формулы 1 получают путем реакции обменно428597 го разложения эфира фосфоновой кислоты общей формулы II г 6

10 в которой радикалы R2 вЂ” R7 и и имеют указанные значения и Rq низший алкильный радикал, с альдегидом илн,кетонсм общей формулы III

Ar вЂ” С = О в которой Ar u Rl имеют указанные значения, в присутствии основания при т»ромежуточном образовании карбаниона соединения формулы II. В качестве оснавания применяют гидриды щелочного металла.

Реакцию проводят в растворителе; в качестве растворителя используют высококипящие простые эфиры, например диоксан. Реакцию обменного разложения можно проводить и в содержащем воду растворителе, например смеси метанола и воды в присутствии неорганического основания.

Целесообразно сначала к эфиру фосфоновой кислоты общей формулы I I .п рибавлять гидрид щелочного металла. После окончания вь»деления водорода без предварительного выделения образовавшегося при этом карбаниона к соединению формулы II добавляют альдегид или кетон формулы I II. Реакцию проводят при слегка повышенных температурах между 30 и 60 С. 40

Соединения формулы 1 образуются в в иде смеси их цис- и транс-изомеров. Если радикалы R, и Rq являются атомами водорода, то преимущественно образуются транс-соединения. Цис- и транс-соединения могут быть раз- 45 делены путем фракционной кристаллизации.

Соединения формулы 1 могут быть переведены в соли с помощью неорганических или органических кислот. В качестве кислот используются соляная, бромистоводородная, 50 серная, фосфорная, винная, п-ToJl).о;»сульфоновая кислоты.

Пример 1. 2,0 г гидрида натрия суспендируют в 50 мл абсолютного диоксана и при хорошем размешивании в течение 15 мин при

28 С вкапывают раствор из 6,3 г диэтилового эфира 2- (2-диметиламиноэтокси) -бензилфосфоновой кислоты; наблюдают умеренное выделение водорода. Размешивают еще в течение 1 час .и затем в течение 15 мин вводят по 5 каплям раствор 2,14 г пиридин-3-альдегида в

20 мл абсолютного диоксана, причем опять наблюдается выделение газа. После стояния в течение 5 вЂ” 10 час реакционный продукт разлагают льдом и экстрагируют хлороформом. После удаления дистилляцией раствори4 теля остается светло-коричневое масло. Его растворяют в этаноле и осаждают гидрохлорид эфирного раствора соляной кислотой, затем перекристаллизовывают. Получают 3,0 г (соответствует 44 /о тес»р и и) 3-(2- (2-ди м етиламиноэтокси) -cT»»plHJI)-пиридин - дигидрохлор ида в виде светло-желть»х кристаллов с т. пл.

238 С.

Пример 2. Из диэтилового эфира 2- (2диметиламиноэтокси) -бензилфосфоновой кислоты (т. кип. 140 вЂ” 148 С) и 2,7-нафтопиридин-2-альдегида получают 4-(2- (2-диметнламиноэтокси) -стирил) - 2,7-нафтопиридин - дигидрохлорид (т. пл. 197 С, выход 24 /о теории). !

Пример 3. Из диэтилового эфира 2-(2диметиламиноэтакси) -бензилфосфоновой кислоты (т. кип. 140 вЂ” 148 С) и пиридин-2-альдегида получают 2-(2- (2-диметила мин оэтокси)стирил) - пиридин - моногидрохлорид (т. пл.

183 С; выход 52 теории). Пример 4. Из диэтилового эфира 2-(2диметиламиноэтокси) -бензил фоофоновой кислоты (т. кип. 140 вЂ” 148 С) и хинолин-2-альдегида получают 2-(2- (2-диметиламиноэтокси)стирил) - хинолин - моногидрохлорид (т. пл.

188 С; выход 48 /о теории). Пример 5. Из диэтилового эфира 2- (2диметиламиноэтокси) -бензил фосфоновой кислоты (т. кип. 140 вЂ” 148 С) и бензальдегидa iполучают 2- (2-диметиламиноэтокси) -стильбенгидрохлорид (т. пл. 199 С; выход 61 теории).

Предмет изобретения

1. Способ получения Р-арил-2-аминоалкоксист»»ролов общей формулы 1

R»

С=С

АГ

R где Аг вЂ” фенил, 2-, 3- или 4-пиридиловый радикал, который может быть замещен низшим алкилом, 2-хинолиловый или 2-пиразиниловый радикал, который может быть замешен низшим алкилом, п»»римидиловый радикал, который может быть замещен,низшим алкилом, 2-бензимидазолильный радикал, который может быть замещен атомом галогена, низшим алкилом,или трифторметильной группой, 2фурил-, 2-тиениловый радикал, 5-изоксазоли ловый радикал, который может быть замешен низшим алкилом или фенилом, 5- (1,2,4-оксадиазолил) -радикал, который может быть замешен,низшим алкилом;

Rl К R4 R; вЂ” одвнако вь»е или различные вЂ” во доров или алкил;

Rq вЂ” водород .или алкокситруппа;

428597

R, 1

Ar вЂ” С =О, Составитель П. Сидякин

Техред Л. Акимова

Корректор И. Симкина

Редактор Е, Хорипа

Заказ 62/319 Изд. 1з"з 1582 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент»

Ка и R7 вЂ” одинаковые или различные вЂ”.водород, алкил-, алкенил-, оксиалкил-, алкоксиалкиловый или аралкиловый радикалы, причем радикалы R6 и Rz вместе с находящимся между ними атомом азота могут образовывать насыщенное моноциклическое, 5 вЂ” 7-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать атом кислорода, атом азота; и вЂ” число 0 или 1, отличающийся тем, что эфир фосфоновой кислоты общей формулы II пде P» вЂ” R> и и имеют указанные значения и

Rz вЂ” низший алкильный радикал, подвергают взаимодействию с альдегидом или кетоном общей формулы III

5 где Ar и R, имеют указанные значения, с по10 следующим .выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 30 вЂ” 60 С.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что

15 смесь цис- и транс-изомеров целевого продукта разделяют, например фракционной кристаллизацией.

Способ получения р-арил-2-аминоалкоксистиролов

Новые производные 3,3-дифенилпропиламинов, способы их получения (варианты) и содержащая их фармацевтическая композиция // 2199525

Способ получения простых ариловых эфиров // 2330012

Изобретение относится к способу получения соединений формулы (IV), включающему асимметричное эпоксидирование соединения формулы (I) агентом окисления в присутствии оптически активного соединения с образованием соединения формулы (II); добавление агента обрыва реакции, чтобы погасить любой избыток присутствующего агента окисления, где агентом обрыва реакции является три(С 1-С6)алкилфосфит; без выделения соединения формулы (II) взаимодействие реакционной смеси, включающей соединение формулы (II) и окисленный агент обрыва реакции, с соединением формулы (III) в присутствии основания и очистку соединения формулы (IV) кристаллизацией

Способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений // 2380355

Изобретение относится к улучшенному способу получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений общей формулы I, предназначенных для применения в качестве фармацевтических действующих веществ в лекарственных средствах и пригодных прежде всего для борьбы с болью

Высокочистые сложные 3,3-дифенилпропиламиномоноэфиры // 2394019

Изобретение относится к сложным 3,3-дифенилпропиламиномоноэфирам в виде высокочистых оснований, в частности к (R)-2-[3-(1,1-диизопропиламино)-1-фенилпропил]-4-(гидроксиметил)фенилизобутирату (фезотеродин), к их получению и применению в качестве лекарственных средств для трансдермального и трансмукозного введения

Фармацевтическая комбинация, включающая 3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол и нестероидный противовоспалительный препарат // 2465263

Гидрохлориды n- (арилалкил)-3- (2,4-диметоксифенил) -1- пропиламинов, проявляющие блокирующее действие на нейрональный и экстранейрональный захват катехоламинов // 944285

Изобретение относится к новым биологически активным химическим соединениям группы замещенных арилалкиламинов конкретно к гидрохлоридам N-(арилалкил)-3-(2,4-диметоксифенил)-1-пропиламинов, проявляющим блокирующее действие на нейрональный и экстранейрональный захват катехоламинов

Гидрохлориды n-(арилалкил)-3-(2,4,5-триметоксифенил)-1- пропиламинов, проявляющие блокирующее действие на нейрональный и экстранейрональный захват катехоламинов // 1069351

Изобретение относится к новым соединениям группы замещенных арилалкиламинов общей формулы: где CnH2n A r= -CH(CH3)CH2C6H5 I или -CH2CH2CH(C6H5)2 II, проявляющим блокирующее действие на захват катехоламинов

Соединения, представляющие собой стиролильные производные, для лечения офтальмических заболеваний и расстройств // 2494089

Изобретение относится к новым стирольным производным, имеющим структурную формулу (А) в виде геометрических изомеров или таутомеров, и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения могут быть использованы для лечения офтальмического заболевания или расстройства у субъекта, которые могут представлять собой возрастную дегенерацию желтого пятна или макулярную дистрофию Штаргардта. В структурной формуле (А) , R1 представляет собой водород; R2 представляет собой водород или C1-C6алкил; R3, R4, R5 и R6 являются одинаковыми или разными и независимо представляют собой водород, галоген, C1-C6алкил или -OR12; R7 представляет собой водород или C1-C6алкил; R8 представляет собой водород; R9 представляет собой водород, C1-6алкил или -C(=O)R13; R10 представляет собой водород или C1-C6алкил; Z представляет собой W-Y, где W представляет собой -C(R14)(R15)-; Y представляет собой -C(R16)(R17)-; каждый R12 независимо представляет собой водород или C1-C6алкил; каждый R13 независимо представляет собой C1-C6алкил; R14 и R15 являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из водорода, фторо, метила, этила, трифторметила, -OН, -OСН3 или -NH2; или R14 и R15 вместе образуют оксо; R16 и R17 являются одинаковыми или разными и независимо представляют собой водород, галоген, C1-C6алкил или -OR12. Значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения. 3 н. и 14 з.п. ф-лы, 14 табл., 143 пр.

Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний // 2541430

Настоящее изобретение относится к новым соединениям общей Формулы (А), их стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям, обладающим способностью ингибировать активность изомеразы, участвующей в зрительном цикле. Соединения ингибируют дегенерацию ретинальной клетки, в частности нейрональной клетки, такой как фоторецепторная клетка, в сетчатке пациента. Соединения могут найти применение для лечения офтальмологического заболевания или нарушения, такого как возрастная макулярная дегенерация или макулярная дистрофия Штаргардта. В общей формуле (А) Z представляет собой -С(R9)(R10)-C(R1)(R2)-; R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, С1-С5алкила, или -OR6; или R1 и R2 вместе образуют оксо; R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода; R5 выбран из а) С5-С15алкила, необязательно замещенного гидрокси, C1-C8алкокси; или б) С5-С10карбоциклилалкила, в котором карбоцикл является 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членным неароматическим карбоциклом, необязательно замещенным гидрокси, галогеном или R6CO2-; R9 и R10 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, С1-С5алкила, необязательно замещенного гидрокси, или -OR19; или R9 и R10 образуют оксо; или необязательно, R9 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или необязательно, R9 и R1 вместе образуют прямую связь, и R10 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи; R11 и R12 каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, -C(=O)R23 или -C(NH)NH2, R23 выбран из С1-С8алкила; R6, R19 и R34 независимо друг от друга являются водородом или C1-C8алкилом; каждый R33 является независимо выбранным из галогена, гидрокси, С1-С5карбоалкокси, C1-C8алкила, необязательно замещенного гидрокси; и n равно 0 или 1. 12 н. и 33 з.п. ф-лы, 11 ил., 11 табл., 206 пр.