Способ получения производных 2,4-диамино-5-бензил пиримидина12

 

58I

ОПИС

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических. Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 21.10.71 (21) 1707802/23-4 (32) Приоритет 22.10.70; 16.04.71 (31) 50350;

9638/71 (33) Великобритания (51I) М. Кл. С 07(3 51/36

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР па делам изаоретений н открытий

Опубликовано 25.05.74. Бюллетень № 19 (53) УДК 547.853,3.07 (088.8) Дата опубликования описания 22.11.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Барбара Рот (США) Александр Стюарт и Томас Патерсон (Великобритания) Иностранная фирма

«Вэлкам Фаундэйшн Лимитед» (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2,4-ДИАМИ НО-5-БЕН3 ИЛ П И Р ИМИДИ НА

R ся

Q сн — с

R х,сн ПП

Y 4

Изобретение относится к области получения новых производных 2,4-диамино-5-бензилпиримидина, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности и обладают улучшенными свойствами по сравнению с соединениями подобного действия.

Отписывается способ получения соединений общей формулы 1

R нн, О «.QO )-юн„(д

R3

N в которой R и R являются одинаковыми или различными алкильными группами, содержащими от 2 до 4 углеродных атомов, à R представляет собой алкильную или алкоксильную группу, содержащую от 1 до 12 углеродных атомов, или их фармацевтически приемлемых солей.

Алкильными группами, содержащими от 2 до 4 углеродных атомов, являются этильная, н-.пропильная, изо-пропильная, н-бутильная, етор-бутильная, изо-бутильная и трет-бутильная группы и, следовательно, R u R могут представлять собой любую из этих групп, хотя предпочитаемой является этильная группа.

Рекомендуется также, чтобы заместители R и R были идентичными, особо рекомендуемыми являются 3,5-диэтильные производные.

Группа R предпочтительно содержит от 1 до

8 углеродных атомов (предпочтительнее or 1 до 4 углеродных атомов) . Рекомендуется, чтобы R предста|влял собой метоксильную, этоксильную, этильную, пропильную или бутильную группу. В другом варианте R может представлять собой метильную группу.

10 Особенно рекомендуемыми соединениями, обладающими наиболее ценными свойствами, являются 2,4-диамино-5- (3,4,5-триэтилбензил), 2,4-диамино-5 - (3,5-диэтил - 4 - метоксибензил)пиримидины.

15 Настоящее изобретение охватывает метод получения соединений, описываемых общей формулой I, включающий взаимодействие гуанидина с соединением, описываемым общей формулой II в которой R, R и R имеют значения, указан| ые для формулы 1.

В тех случаях, когда взятые вместе Х и Y

30 предста вляют собой дополнительную связь, 55

3

Z — группа NR4R, .которая является алифатической, гетероциклической или ароматической, предпочтительно группой анилино- или морфолино-, в которой символы Я4 и R не могут предста влять собой оба атом водорода, или алкоксильная, предпочтительно метоксильная или тиоалкильная группа.

Если Х вЂ” атом водорода, Y u Z представляют собой каждый алкоксильную группу, предпочтительно метоксильную, или совместно представляют собой алкилендиокоигруппу.

Это означает, что в том случае, когда Х— атом водорода, звено — CHYZ — диалкильная или алкилацеталевая группа, предпочтительно диметилацеталевая. При этом диалкилацеталевая группа имеет ациклическую структуру, в то время как алкиленацеталевая группа имеет циклическую структуру.

Реакция с гуанидином может быть осуществлена с использованием в качестве растворителя низшего алканола, например метанола, этанола или изопропанола, при повышенных температурах.

Особенно рекомендуется проводить реакцию при температуре кипения, но достаточные скоросги реакции достигают при снижении температур вплоть до комнатной.

Установлено, что реакция с гуаиидином соединений, описьгваемых формулой II, в которой Х и Y совместно представляют собой дополнительную связь, а Z — группу ИК4К, может быть также осуществлена, если гуанидин находится в форме карбоната в полярном апротонном растворителе, например в диметилсульфоксиде или гексаметилфосфорамиде. Однако, как правило, гуанидин употребляют в форме соли сильной кислоты, такой как гидрохлорид, в присутствии по меньшей мере эквивалента основания, достаточного для высвобождения гуанидина.

Соединения, описываемые формулой II, являются новыми.

В тех случаях, когда Х и Y оба представляют собой дополнительную связь, а Z — алкоксильную или алкилтиогруппу, соединение, описываемое формулой II, может быть, например, получено взаимодействием соотвегствующего бензальдегида с соответствующим

Р-замещенным пропионитрилом. При этом образуется смесь бензалевого и желаемого бензилового изомеро в. Если Z представляет собой группу МЯ4Я, соединение, описываемое формулой II, может быть приготовлено взаимодейс гвием соответствующего бензальдегида с р-аминопропионитрилом. Если Х представляет собой атом водорода, а Y u Z — алкоксильные группы или алкилендиоксигруппы, соединение, описываемое формулой II, может быть приготовлено взаимодействием соответствующего бензальдегида с р-алкоксизамещенным пропиояитрилом в присутствии алканола и алкоголята щелочного металла или путем восстановления соответствующего а-бензилиден-Р,Р-диалкокси-пропионитрила.

4

Пример 1. 3,4,5-триэтилбензойную кислоту этерифицируют для получения метильного производного кипячением с метанолом с обратным холодильником в присутствии находящегося в мета ноле хлористого водорода.

67 /о-ную (по весу) суспенз ию (1 г) гидрида натрия в минеральном масле, диметилсульфон (3,8 г) и диметилсульфоксид (18 мл) нагревают до 55 С в течение 1 час при перемешивании. После охлаждения реакционной смеси до 50 С прибавляют метил-3,4,5-триэтилбензоат (4,6 г) и смесь нагревают в течение 1,5 час при 60 С.

Смесь выливают на лед и подкисляют для получения сырого метил-3,4,5-триэтилбензоилметилсульфона (5,5 г), плавящегося при 125—

126 С после перекристаллизации из эта иола.

Шлам сырого метил-3,4,5-гриэтилбензоилметилсульфона (4,5 г) и этаноле (3 мл) и воде (10 мл) перемешивают при комнатной температу ре, при этом прибавляют в течение примерно 15 мин боргидрид натрия (0,2 г) в воде (4 мл). Реакционную смесь перемешивают дополнительно 1,5 час, охлаждают до температуры +2 С, фильтруют и собранное твердое вещество промывают ледяной водой для получения сырого метил-g-окси-(3,4,5-триэтилфенил)-этилеульфона (3,7 г). Этот продукт плавится при 101 †1 С после перекристаллизации из эгилацетата. Смесь метил р-оксиР- (3,4,5-триэтилфенил) -этилсульфона (2,83 г), р-анилинопропионитрила (1,65 г), диметилсульфоксида (4 мл) и трет-бутилата калия (1,13 г) в трет-бутаноле (8,3 мл) нагревают при 48 С в течение 1,5 час и затем выливают в ледяную воду для получения а-3,4,5-триэтилбензил Р-анилиноакрилонитрила (3,7 г), плавящегося при 154 — 156 С после перекристаллизации из этанола.

Смесь а- (3,4,5-триэтилбензил) -P-анилиноакрилонитрила (3,2 r), гидрохлорида гуанидина (2,9 г) и метилата натрия (22 г) в этаноле (40 мл) нагревают при твмпературе кипения с обратным холодильником в течение 25 час.

Примерно 1/3 растворителя удаляют за счет выкипания, а реакционную смесь охлаждают.

Полученный твердый продукт выделяют фильтрованием и первкриоталлизовывают из ацетона. При этом получают 2,4-д иамино-5- (3,4,5триэтилбензил) -пиримидин (1,1 г), плавящийся при 175 — 176 Ñ.

П р и м е:р 2. 3,4,5-триэтилбензойную кислоту обрабатывают избытком хлористого тионила и затем восстана вливают в условиях реакции Розенмунда до 3,4,5-триэтилбензальдегида. Альдегид конденсируют с р-метоксипропионитрилом в среде метанола, содержащего избыток метилата натрия для получения а-(3,4,5-триэтилбензил) -P P-диметокси-пропионитрила. Последний нагревают при темпеоатуре кипения с обратным холодильником с гид рохлоридом гуанидина в метанольном растворе метилата натрия для получения 2,4-диамино-5-(3,4,5-триэтилбензил) -пиримидина.

429581

R 11Н2

0 <%+Q у-ив,,(zj

113

Составитель Л. Пиняева

Техред 3. Тараненко

Редактор Т. Загребельная

Корректор А. Степанова

Заказ 2774/15 Изд. № 858 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4,5

Типография, пр. Сапунова, 2

Пр и мер 3. 3,4,5-триэтилбензальдегид конденсируют с Р-анилинопропионитрилом в диметилсульфоксиде, содержащем трет-бутилат калия, в среде трет-бутанола при температуре около 55 С в течение примерно 2 час для получения а- (3,4,5-триэтилбензил) -P-аяилиноакрилонитрила, который превращают в 2,4-диамино-5- (3,4,5-триэтилбензил) -пиримидин, как это описано в примере 1.

Пример 4. и-Метилацетофенон алкилируют бромистым этилом в условиях реакции

Фриделя-Крафтса для получения 4-метил-3,5диэтилацетофенона, Последний окисляют до

4-метил-3,5-диэтилбензойной кислоты гипохлоритом натрия. Кислоту этерифицируют в условиях реакции Фишера. Сложный эфир превращают в 5- (4-метил-3,5-диэтилбензил) -2,4диаминопиримиди н в соответствии со способами, описанными в примере 1.

Предмет изобретения

1. Способ получения производных 2,4-диамино-5-бензилпиримидина общей формулы I где R и R представляют собой одинаковые или различные алкильные группы, каждая из которых содержит от 2 до 4 углеродных атомов, и в которой К представляет собой алкильную или алкоксильную группу, содержащую от 1 до 12 углеродных атомов, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

1 CN

Q сн — с

5 Rú CH (Il

Y L где R, R и Кз имеют указан ные значения, а Х и Y совместно представляют собой допол10 нительную связь, если Z — группа NR»R, т. е. алифатическая, гетероциклическая или ароматическая аминогруппа, в которой R» и R не могут представлять собой одновременно атомы водорода, или Z — алкоксильная или ал15 килтиогруппа, если же Х представляет собой атом водорода, то Y u Z каждый представляет собой алкоксильную пруппу или совместно представляют собой алкилендиоксигруппу, подвергают взаимодей|ствию с гуанидином с

20 последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известными приемами.

2. Способ по п. 1, отл и ч а ющийся тем, 25 что процесс проводят в присутствии раствори1еля, например алканола, содержащего от 1 до 4 атомов углерода.

Приоритет по признакам;

30 22.10.70 — R, R — одинаковые или различные алкильные группы, каждая из которых содержит от 2 до 4 углеродных атомов; R -— алкильная группа, содержащая от 1 до 12 углеродных атомов;

35 16.04.71 — R — алкоксильная группа, содержащая от 1 до 12 углеродных атомов.