Патент ссср 433675

 

аида «- до=-т л аГрат ..1;, Ъ l ; СКАЙ бмблиотена МЬА

Союз Советски»

Социалистичвших

Ресаублик

ОП ИС

АНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ (») %3675

К ПАТЕНТУ (о1) Зависимый от патента

T т ° (22) Заявлено 02.07.70(21) 1.357869/23-4 (51) М. Кл.

С 07С 169/14 (32) Приоритет07.07.69(31) А 6474/69;

24.04. 70 А 3751/70 (33) Австрия . Опубликовано25.06.74.Бюллетень М 23 ! ю

Дата опубликования описания 06.01.76

Гасударстеенный маммтет

Сааета Мннистраа СССР аа дамм изебретений и аткрытнй (Р) УДК547.689.6. . 07 (088.8) Иностранцы

Геза Шрамм и Карл Шлегль (Австрия) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Эстеррайхише Штикштоффверке АГ (Австрия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АНДРОСТАНА

СН8 0Н сн,он

Изобретение относится к области получения новых производных андростана, обладающих физиологической активностью.

Известный способ получения аналогич: ных производных андростана заключается в окислении аминостероида, имеющего двой» ную связь в кольце, с последующим восстановлением полученного соединения.

Предлагаемыййспособ получения произ2 водных андростана основан на окислении амнностероида, содержащего двойную связь в кольце Е. При этом одновременно с рас крытием кольца, вводят в положение

20«ую гидроксильную группу. Новые производные андростана обладают ценными свойствами.

Спос1еб получения производных андроста на формулы I:

483675

С

% Н

АС=О С

I ьк т

H ипи С

СН сн он о

СООН

1 где Х-У-С-СН,-С = СН или-С-СН

2 2;

Н Н где Х-У имеют вышеуказанные значения,, 25 (Г

rH . Н

A-С = 0, С или С,, где Р, — атом

ОЯ ОЯ водорода, акриловый остаток алифатичеI ской, аралифатической либо ароматической 30 карбоновой кислоты или ее имониевые где А и Х-У имеют вышеуказанные зна1 чения, подвергают взаимодействию с моно- — или двухатомным спиртом и полученное .соединение восстанавливают комплексным гидридом алюминия в среде органического растворителя, преимущественно натрийди гидро-бис-(2-метоксиэтокси)аланатом, лучше при нагревании, предпочтительно при температуре .,кипения растворителя, С, выделением целевого продукта известными приемами.

В качестве растворителей Лли окислении используют в основном метанол и етаноп, 60 где P-алкил либо арил, или оба остатка

Р -этиленовая группа, при этом когда

А-С = О и Х-У - насыщенная связь, то

4-.-ый и 5-ыи атомы углерода связаны двой5 ной связью, заключается в том, что аминостероид формулы П: соли, окисляют перекисью водорода в среде органического растворителя, например низкоалифатического спирта, в присутствии водных растворов щелочей, преимущественно при 0-25 С с образованием о

20-оксисекосоланидановой кислоты форму- лы Щ а в качестве щелочей — гидрат окиси нат«; рия или калия.

Для разделения реакционной смеси после окисления рекомендуется сначала отогнать растворитель, а после удаления незначительных количеств фракций, нераст ь воримых в щелочи, посредством фильтра- ° ции или экстракции осадить С вЂ” оксисекосоланидановые кислоты с помощью подкисления преимущественно минеральной кислоты. Кислоты, полученные после фильтрации, при желании можно дополнительно очистить перекристаллизацией, 433675

Восстановление, согласно изобретению, можно проводить при комнатной,.либо повышенной температуре, однако большей .частью его ведут при температуре кипе ния растворителя, используемого в качестве реакционной среды. При этом температура ускоряет реакцию. Если в качестве исходного материала использовать соединение, которое в положении 3 имеет ацилированную группу -ОН, то во время вос- 10 становления отщепляется группа ацила или высвобождается оксигруппа. В качестве восстановителя наряду с гидридами литий- и натрийалюминия используют прежде всего натрийдигидро-бис-(2-ме- 15 токсиэтокси)аланат.

Лля проведения реакции целесообразно .медленно вводить раствор восстанавливаемого соединения в растворителе, инертном по отношению к восстановителю, в 20 предлагаемый раствор восстановителя в том же самом растворителе. Если реакция сначала протекает слишком бурно, необходимо отвести излишнюю теплоту реакции охлаждением. Подходящими растворителями являются, например, диэтилэфир, диоксан, тетрагидрофуран и бензол.

Реакционную смесь можно разделить, как обычно: сначала разрушают восстановитель, добавляя воду; после разделения З0 появившихся при этом осадков можно получить спирт по формуле 1 выпариванием растворителя до сухого состояния. При этом продукты настолько чисты, что во многих случаях при дальнейшей обработке для по- 35 лучения препаратов не требуется никакой кристаллизации..

Если нужно получить соединения, где

А - группа С-О, необходимо брать соединения, у которых кетогруппа в положении 40

3 защищена посредством кетализации, для предотвращения .коррозии под действием восстановителя. Кетальгруппу"затем снова необходимо превращать в кетогруппу, что возможно, например, в результате воз- 45

t действия разбавленных кислот," Кеталиэация, например, возможна при замещении

1 одно-или двухатомными спиртами в органическом раствори еле, таком как бензол, в присутствии перхлоркислоты. Одновремен- @ но может происходить этерификация карбоксильной группы, прежде всего тогда, когда используют увеличение количества перхлоркислоты в качестве катализатора.

Исходные продукты являются новыми и получаются преимущественно тогда, когда стероиды, такие как демиссидин или сола- нидин, не имеющие двойной связи в положении 22, дегидрируют посредством обра- ботки ртутными солями, иэ полученной изомерной смеси отделяют труднорастворимую 22/g -имониевую соль фракционированной кристаллизацией из метанола легкорастворимой 16/ Я -имониевой соли, после чего эту 22/Й -имониевую соль в щелочной среде в присутствии смеси иэ воды и органического растворителя, смешиваемого с водой, превращают в соответствующие 22, 23-ненасыщенны аминостероиды и последние при нагревании до их точки плавления перегруппировывают в соответствующие аминостероиды, которые затем сублимируют и отгоняют.

Пример 1. В смесь 4 л метанола с 224 мл ЗОЪ-ной перекиси водорода и 224 мл 30%-ного едкого кали при помешивании добавляют 37,6 г соланид-5,20/22-диен-3 Р -ола. Затем в течение

30 час при комнатной температуре проводит реакцию и в вакууме отгоняют метанол. Выпаренный таким образом раствор разбавляют 1,25 л воды, а оставшиеся еще основные или нейтральные продукты удаляют экстракцией метиленхлоридом.

Из водной фазы после отгонки остатков последнего в вакууме 507О-ной серной кислотой осаждают 3 ф -оксиандрост-5-ен-(16ф, 17/-$) -1 -(2" ($ )-метил-3"-карбокси) пропил-4 (R ) -метил-4-ок сипирролидон-5 в виде тонкого осадка.

Затем проводят отсасывание, промывание водой для удаления кислоты и высушива,ние.

Выход продукта 61,27 от теории. После перекристаллизации иэ метанола воды кислота имеет т. пл. 242 С и Ia)2 о

= -64,3 (метанол). В

Раствор 1 г Зф -оксиандрост-5-ен, - t16 $, 17 P — Ь). -1 - (2 " (Я ) -метил3"-карбокси) пропил-4 (g )-метил 4 1

-оксипирролидона-5 в 50 мл або. тетрагидрофурана смешивают с 10 мл 70%-ного бенэольного раствора натрийгидро-бис-!

-(2-метоксиэтокси)аланата и смесь с обратным холодильником, нагревают 6 час.

Затем избыточный восстановитель разлагают осторожным добавлением воды, смесь соединяют с М $0, фильтруют и осадок промывают тетрагидрофураном. В результате выпаривания растворителя в вакууме получают 0,87 г 3 j3-оксиандрост-5-ен(16ф 171 Я-1 - (2 ($ )-метил-4-окси1бутил-4 (R )-метил-4 -оксипирро1 лидина в виде бесцветного, мелкокристаллического, хроматографически тонкослойного, почти однородного остатка, который дважды перекристаллиэовывают иэ уксусного эфира.

В результате получают 0,58 г про433675

I дукта (62% от теории), это бесцветные иглы с т. пл. 142-144оС и (Д)

= -39,2 (метанол). Р

Пример 2. К смеси 3 2 л мета нола со 180 мл 30%-ной перекиси водорода 180 мл 25%-ного едкого кали при перемешивании добавляют 30 г 56-соланид-20 (22)-ен-3 -ола. Затем в течение

25 час при комнатной температуре проводят реакцию и в вакууме отгоняют метанол. Оставшийся раствор разбавляют

1 л воды. Существующие еше основные

1 или нейтральные продукты удаляют посредством экстракции метиленхлоридом. Из, водной фазы после отгонки остатков метиленхлорида в вакууме с помошью 50%-ной серной кислоты осаждают 3 -окси-54Ц

-андростан-(16Я, 17) - b -1 — (2 (S )-метил-3" -карбокси пропил-4 (Я ) -метил-4 -оксипирролидон-5 в виде зерни1 стого осадка. Затем этот осадок после отсасывания промывают. водой для удаления кислоты и высушивают.

Выход продукта 85% от теории. После перекристаллизации из метанола кислота о 23 умеет т. пл. 263 С и (д) 23 = -23,8 (метанол ) . З

Раствор 4 r ЗЯ-окси-50 -андростан-f16/, 17Я -Ь)-11--(2 ()-метил-3"-карбокси1 пропил-41 () метил-4 -оксипирролидон-5 в 160 мл абс. тетрагидрофурана и 240 мл абс. бензола медлеййо примешивают к кипящему раствору 85 мл

70%-ного бемольного раствора натрийдигидро-бис-(2-метоксиэтокси)аланата в

200 мл абс. бензола. Затем нагревание продолжают еще 1,5 час с обратным холодильником, разлагают избыточный восста- . новитель добавлением 30%-ного натрового щелока, отделяют органическую фазу, промывают ее водой, высушивают с помощью

ЯаС1 и отгоняют растворитель s вакууме. Получают 3 ф -окси-5ц-андростан(16ф 17р -Ь)-11 (2 ($ )-метил„4"

-окси) бутил-4 (R ) -метил-4 -оксипирролицин в виде бесцветного мелкокристаллического остатка.

После перекристаллизации из уксусного эфира выход продукта 3,2 г 85% от тео- . рии, это бесцветные иглы с т. пл. 164.—

167 С и (gg = -S,9 (метанол).

Пример 3. Раствор 0,8 r Зф-оксиандрост-5-9н-фбф, 17Р -ь1-1 -(2 ( (S )-метил-3"-карбокси| пропил-4 -()-метил-4 -оксипирролидон-5, полученного

1 1 по примеру 1 в смеси 36 мл абс. тетра-. гидрофурана и 24 мл абс бензола добавляют в виде капель при помешивании; к кипящему раствору 10 hei 70%-ного бензольизобретени

Предмет

1. Способ получения производных анд ростана формулы :

Сн Он

I I где Х-У-С-СН, -C= СН или -С-СН

2 I

Н Н

SS А,--. С--О, С", С или С,, 0 OH OH где Ц вЂ” алкил, либо арил или оба остат-! ка g — этиленовая группа, при этом, «огда А-С=О и Х-У - насьпценная связь, то

4-ый и 5-ый атомы углерода связаны двойной связью,, отличающийся тем, что аминостероид формулы II

45 где Х-У имеют вышеуказанные значения;

1 Н -Н

А — С=0, С или С, где

ОР Og

8 ного раствора натрийдигидро-бис-(2-метоксиэтокси)аланата в 20 мл або. бензола, После 2 час нагревания с обратным холодильником смесь перерабатывают, как в примере 2. Получают 0,67 г сырого продукта.

После перекристаллизации из уксусного эфира выход Зф -оксиандрост-5-ен-)16P, 17$ -Ь)-1 -(2" (S )-метил-4".-окси1бу10 тил-4 (R )-метил-4 -оксипирролидина

i 1

0,55 r (73% от теории), т. пл. --14546оС и . 20 = 40 Oî (метанол) Ь

433675

Сн, Он

Составители Г жукова аРагетти ек Ред Н Ханеев

Корректор JLKomaa

Заказ /ф4. ) Изд. И фЩ

ТиРаж @06

Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 113035, Раушская наб., 4

Предприятие «Патент>, Москва, Г-59, Бережковская иаб., 24

Я вЂ” атом водорода, акриловый остаток„ ! алифатической, аралифатической либо ароматической карбоновой кислоты или ее имониевые соли, окисляют перекисью водорода в среде 5 органического растворителя, например ниэкоалифатического спирта в присутствии водных растворов шелочей с образованием

20-оксисекосоланидановой кислоты формулы Ш: 19 где А и Х-У имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с моно10

- или двухатомным спиртом и полученное соединение восстанавливают комплексным гидридом алюминия в среде органического растворителя с выделением целевого продукта известными приемами.

2.Способпо п. 1, отличаюш и и с я тем, что восстановление ве, „ дут при нагревании, преимушественно при температуре кипения, растворителя.

3. Способ по п, 1, отличаюш и и с я тем, что окисление проводят р 0-2З С.

4. Способ по п. 1, о т л и ч а юш и и с я тем, что в качестве восстаноl вителя применяют, например, натрийдигидро-бис- (2-метокси это кси ) аланат.

Приоритет по признакам: 07.07.69- t окисление ненасышенного аминостероида формулы П в кето-кислоту формулы JQ., 2 4.04.70 — восстановление кето-кислоты формулы lH в целевой продукт фор мулы I,