Способ получения производных тропан-3-ола

Авторы патента:


 

О ll И С А Н И Е (») 434654

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) M. Кл, С 076 43/06 (22) Заявлено 25.05.71 (21) 1663202/1784245/

/23-4 (32) Приоритет 01.06.70 (31) P 2026661,9 (33!) ФРГ

Опубликовано 30.06.74. Бюллетень М 24

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изооретений и открытий (53) УДК 54 7.834.3.07 (088.8) Дата опубликования описания 20.12.74 (72!) Авторы изобретения

Иностранцы

Герхард Вальтер, Рудольф Бауер, Вернер Шульц и Вальтер Зирреиберг (ФРГ) Иностранная фирма

«К. Х. Берингер Зон» (ФРГ) (71) Заявитель

:1!.: и 1 Ойдо I (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТРОПАН-3-ОЛА

112С С и С11е, о

1ЧЕЕ CH — ОС вЂ” CH !

H. . — CH — CH

10,, Н С вЂ” CH — СН О ! И

N — R СН вЂ” ОС вЂ” СН ! нС вЂ” Сн — сн q H

R> — Х, Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые могут найти применение в медицине.

Используя известные в органической химии методы алкилирования гетероциклических соединений, например, алкилгалогенида ми или алкилсульфатами, получают ряд новых соединений, обладающих ценной биологической активностью.

В предлагаемом изобретении описывается способ получения производных тропан-3-ола общей формулы где R означает водород, алкильную или алкоксигруппу с 1 — 4 атомами углерода, атом галогена;

R> — водород, алкильная группа с 2 — 5 атомами углерода, циклоалкильный радикал с

3 — 6 атомами углерода или метильная группа, если К1 означает низшую алкильную или алкоксигруппу или атом галогена, или их четвертичных или кислотноаддитивных солей, или их оптически активных форм, заключающийся в том, что соединение общей формулы где Rt имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где Ке имеет вышеуказанное значение, Х вЂ” атом галогена, радикал серной или сульфоновой кислоты, и целевой продукт вы20 деляют, или переводят в четвертичную или кислотноаддитивную соль, или разделяют на оптически активные формы известным способом.

Реакцию обычно проводят в инертном органическом растворителе, например ацетоне, 25 низшем спирте, ацетонитриле, бензоле, толуоле, при температурах между комнатной и кипения реакционной смеси, целесообразно в присутствии безводного акцептора кислоты— карбоната натрия или калия.

434654

Ллкилированпе можно проводи и., папр:1мер, также смесью из альдегид» и муравьиной киcлоты или согласно другим обычным методом.

Четвертичные или кислотноаддитивныс соли целевых соединений можно получать обычным образом. Таким образом осуществляют перевод третичных аминов в четвертичныс, причем здесь К имеет вышеуказанные значения, «роме водорода, с обычными алкплнрующими средствами, предпочтительно алкилгалогенидом.

Пример 1. Гидрохлорид Х-изопропилнортропинового эфира а-фенилциклопснтануксусной кислоты.

6,26 г (0,02 моль) нортроциновогo эфира сс-фенилциклопентануксусной кислоты смешивают с 4,92 r (0,04 моль) изопропилбромида, 2,76 г безводного карбоната калия и 30 мл н-бутанола. Смесь нагревают с обратным холодильником, размешивая в течение 49 час.

Затем растворитель отгоняют под вакуумом. остаток смешивают с простым эфиром и неорганические соли отсасывают. В результа"ñ ооработки эфирного раствора метанольпой соляной кислотой получают гидрохлорид, который перекристаллизовываюг из а це 1 оп а — 1lpocT! го эфира; т. пл. 199 — 201 С.

Пример 2. Гидрохлорид iN-э1плдортр1>п11нового эфира а-фепилциклопснтануксуспой кислоты.

6,26 г (0,02 моль) портропинового эфира а-фенилциклопсптанукс c11011 l 2,18 г (0,02 моль) этилбромпда растворя1от в 30 it.t ацетонитрила. В этом растворе сусцепдируют

2,12 г безводного карбоната натрия и затем раствор нагревают до кипения. 110 истечении

90 мин еще раз добавляют 1,1 г этилбромида и 1,1 г безводного карбопата натрия. По истечении трехчасового периода реакции под вакуумом проводят сгущение, остаток смешивают с простым эфиром и неорганические соли отсасывают. Эфирный раствор промывак>т небольшим количеством воды, сушат над безводным сульфатом натрия и обработкой эфирной соляной кислотой получают гидрохлорид. После перекристаллизации из ацетона/простого эфира получают 5,72 г (75,5% от теории) гидрохлорида N ýòèëíîðòðîïèíîâîãî эфира ск-фенил - циклопентануксусной кислоты; т. пл.

198 200 С.

Пример 3. Гидрохлорид тропинового эфира а-о-толилциклопентапуксусной кислоты.

6,55 r (0,02 моль) нортропинового эфира а-о-толилциклопентануксусной кислоты, 2,4 г (0,052 моль) муравьиной кислоты и 0,8 г параформальдегида нагревают в течение 1 час над кипящей водяной баней, После охла>кдсния ocHQBBIIHe освооо>кда10 1 конц. аммиаком 11 экстрагируют простым эфиром. После сгущения высушенного над безводным сульфатом натрия раствора получают 6,08 г (89% от теории) тропинового эфира а-о-толилцик.1опентануксусной кислоты, которую эфирной соляной кислотой обычным образом переводя г в

Я5

65 гидрохлорид, т. пл. 206 †2 С (ацетон — простой эфир).

Л11алогичпы образом получают следующие соединения: гидрохлорид N - изопропилнортропинового эфира ct-фенилциклопентануксусной кислоты; гидрохлорид iN-этилнортропинового эфира

R -фенилциклопснтан уксусной кислоты; гидрохлорид N - этилнорпсевдотропинового эфира а,-фенилциклопентануксусной кислоты; гидрохлорид N - изопропилнортропинового эфира а-(n-хлорфенил)-циклопентануксусной кислоты; гидрохлорид N - изопропилнортропинового эфира а-фенилциклопентануксусной кислоты; гидрохлорид N - циклопропилнортропинового эфира и-фенилциклопентануксусной кислоты.

Пример 4. Метобромид N-изопропилнор I ропинового эфира Ql-фенилциклопентануксусной кислоты.

35,55 г (О, 1моль) N-изопропилнортропинового эфира сс-фенилциклопентануксу сной кислоты (полученный согласно примеру 1) в

200 мл ацетона при размешивании подвергают взаимодействию с 20 г (0,21 моль) метилбромида при комнатной температуре. По истечении 20 час длительности реакции отсасывают отделившийся во время реакции четвертичный продукт. Выход 36 г (80% теории); т. пл.

252 — 254 С (разло>кение из спирта — петролейного эфира).

П р и il е р 5. Метобромид N-этилнортропипового эфира а-фенилциклопентануксусной кислоты.

14,8 г (0,043 моль) N-этилнортропинового эфира п.-фенилциклопентануксусной кислоты с

8,25 г (0,087 моль) метилбромида в 40 мл ацетонитриле при комнатной температуре доводят до реакции. По истечении 2 час кристаллизат отсасывают и несколько раз перекристаллизовывают из ацетона. Белые кристаллы; т. пл. 256 — 257 С (разложение). Выход 7 г (37% от теории).

Пример 6. Метобромид N-изопропилнортропинового эфира а- (n-хлорфенил) -циклопентануксусной кислоты.

Полученное в примере 5 основание с избыточным метилбромидом в ацетонитриле при комнатной температуре оставляют стоять в течение 5 час. Переработка метобромида происходит описанным в примере 2 образом; т. пл. 258,5 — 261,5 С (из ацетонитрила).

Пример 7. Метобромид N-циклопропилнортропинового эфира а-фенилциклопентануксусной кислоты.

4,5 г (0,013 моль) N-циклопропилнортропинового эфира и-фенилциклопентануксусной кислоты растворяют в 30 мл ацетона и с 50 мл

20%-ного ацетонного раствора метилбромида

10,1 моль) в течение 4 дней в закрытом виде оставляют стоять при комнатной температуре.

По истечении дальнейших четырех дней при

50 С отсасывают отделившийся метобромид.

Выход 5 г (87,5% от теории); т. пл. 239 — 241 С (изопропанол).

434654

Аналогично описанным примерам получают приведенные ниже соединения.

Соединение т. пл., С

254 — 256 (разложение) Этобромид N-этилнортропинового эфира а-фенилциклопентануксусной кислоты

Гидрохлорид N-пропилнортропинового эфира а-фенилциклопентануксусной кислоты

Этобромид N-изопропилнортропинового эфира а-фенилциклопентануксусной кислоты

Метобромид iN-изопропилнортропинового эфира а-(птолил) - циклОпснтануксусной

КИСЛОТЪ|

Гидрохлорид М-изопропилнортропинового эфира сс-(Afтолил)- циклопентануксусной кислоты

Метобромид N-изопропилнортропинового эфира а- (я224 †2

250 †2 (разложение) 248 †2 (разложение) 205 †2

251,5 †2 (разложение) 5

Пример 8. Этобромид тропинового эфира а-фенилциклопентануксусной кислоты.

Раствор из 7,9 г (0,024 моль) тропинового эфира а-фенилциклопентануксусной кислоты и

6,55 г (0,06 от моль) этилбромида в 50 мл ацетонитрила размешивают в течение 22 час при комнатной температуре. Образовавшиеся кристаллы б,б г (62,70/о от теории) псрекристаллизовывают из спирта т. пл. 269 — 271 С (разложение) .

Пример 9. Гидрохлорид нортропинового эфира (+) или () -а-фенилциклопентануксусной кислоты.

179 г (0,57 моль) нортропинового эфира рацемичсской а-фенилциклопентануксусной кислоты и 85,5 r (0,57 моль) 1- (+) -винной кислоты в горячем состоянии растворяюг в

1300 мл метанола и ооразовавшиеся при охлаждении кристаллы перекристаллизовывают из метанола до получения постоянной точки плавления и величины угла вращения. Выход

52,2 г; т. пл. 199 — 200 С (р а зл ожен и с): (n) o — 20 (С=5, диметилсульфоксид) .

Из маточных растворов аналогичным образом через основание с Р (†)-винной кислотой получают тартрат (+) -основания. Выход

50 7 г; т. пл. 198 — 200 С (разложение); (а)28 +20 (С = 5, диметилсульфоксид) .

Освобожденные от обоих тартратов энантиомерные основания обычным образом персводят в гидрохлорид.

А. Гидрохлорид портропинового эфира (†)— а-фенилциклопентануксусной кислоты; т. Ил.

225 †2 С (спирт — простой эфир); (n) o

35 (С=5, спирт).

Б. Гидрохлорид нортропинового эфира (+) -а-фенилциклопентануксусной кислоты; т. пл. 224,5 — 226,5 С (спирт — простой эфир); (а) 8+35 (С=5, спирт).

ОДО1жЕНИЕ

201,5 — 203,5 (разложение) 241 — 243 (разложение) 210,5 — 212,5

251,5 — 254 (разложение) 186 †1

217 †2 (разложение) 224,5 — 227,5

224,5 — 227,5

256 (разложение) 264 †2

206 †2

241 †2 (разложение) лоты

Гидрохлорид N-этилнортропинового эфира а- (о-толил)циклопентануксусной кислоты

Гидрохлорид Х-изобутил55

228 †2

181 †1 нортропинового эфира а-фенилциклопентануксусной кислоты

Гидр охлорид псевдотропинового эфира а-фенилцикло60

239 †2

65 пентануксуснои кислоты

Пр

To;IH;I) - циклопентануксусной кислоты

Гидр охлорид N-изопропилнортропинового эфира а-(отолил) - циклопентануксусной

KIICЛ01 Ы

Метобромид М-изопропил10 нортропинового эфира а-(отолил) - циклопентануксусной кислоты

Гидрохлорид N-изопропилнортропинового эфира а-(охлорфенил) - циклопентанукСУСНОй КИСЛОТЫ

Метобромид Х-изопропилнортропинового эфира а-(oхлорфенил) - циклопснтанукСЪСНОИ КИСЛОТЫ

Гидрохлорид N-изопропилнортропинового эфира а-(иметоксифенил) - циклопспт".íуксусной кислоты г5

Метобромид Х-изопро.|илнортроппнового эфир-i а-(.яметоксифенил) - циклопентануксусной кислоты

Гидрохлорид -изопропилнортропинового эфира (+) -афенилциклопентапуксусной кислоты; (а) --, 34= (C=5, этанол)

Гидрохлорид М-пзопропил35 HQPTPQIIHHQBQI О эфиРа (— ) -Rфенилциклопентануксусной кислоты; (a) — 34 (С=5, этанол)

Метобромид N-изопропил40 нортропинового эфира (+) -афенилциклопентануксусной кислоты; (а) +30 (С=5, эта нол)

Гидрохлорид N-циклоге45 ксилнортропинового эфира а(л|-толил)- циклопентануксусной кислоты

Гидрохлорид тропинового эфира а-(o-толил)-циклопентануксусной кислоты

Гидрохлорид N-трет-бутилнортропинового эфира а-фен ил цикл опентануксусной кис434654 родолжеиие

250 †2 (разложение) 256 (разложение) NH СН вЂ” ОС вЂ” Сн ! ) .Н С вЂ” СН вЂ” СН2

H2С Сн СН2 0 Г!

R2 СН ОС СН

Н,С вЂ” СН вЂ” СН

R — Х, Составители Г. Мосина

Редактор Л. Герасимова

Корректор H. Ayx

Техред Н. Куклина

Заказ 3009/13 Изд. Мз 1794 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, К-35, Раушскаи иаб., д. 4/5 типография, пр. Сапунова, 2

П

Метобромид псевдотропи нового эфира а-фенилциклопентануксусной кислоты

Метобромид N-изопропилнортропинового эфира (— )а- фенилциклопентануксусной кислоты; (а)" — 30 (С =5, эта нол) Предмет изобретения

1. Способ получения производных тропан-3ола общей формулы где К1 означает водород, алкильную или алкоксигруппу с 1 — 4 атомами углерода, атом галогена;

Яз — водород, алкильная группа с 2 — 5 атомами углерода, циклоалкильный радикал с

3 — 6 атомами углерода или метильная группа, если Я1 означает низшую алкильную или алкоксигруппу или атом галогена, или их четвертичных или кислотноаддитивных солей, или их оптически активных форм, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формулы

RI

H2С вЂ” СН вЂ” СН2

2 2 О где RI имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R> имеет вышеуказанное значение, Х вЂ” атом галогена, радикал серной или сульфоновой кислоты, и целевой продукт выделяют, или переводят в четвертичную или кислотноаддитивную соль, или разделяют на оптически активные формы известным способом.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, 25 что процесс ведут в среде инертного органического растворителя при температуре между комнатной и температурой кипения реакционной смеси в присутствии безводного акцептора кислоты.

Способ получения производных тропан-3-ола Способ получения производных тропан-3-ола Способ получения производных тропан-3-ола Способ получения производных тропан-3-ола 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производным 3-(пиперидинил-1)-хромана-5,7-диола и 1-(4-гидроксифенил)-2-(пиперидинил-1)алканола общей формулы I или их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот, в которой (a) R2 и R5 взяты в отдельности и R1, R2, R3 и R4 независимо представляют собой водород, (C1-C6)-алкил, галоген, ОН или OR7, а R5 представляет собой метил; или (b) R2 и R5, взятые вместе, образуют кольцо хроман-4-ола, a R1, R3 и R4 каждый независимо представляют собой водород, (C1-C6)-алкил, галоген, OН или OR7; R7 представляет собой метил; а R6 представляет собой замещенный пиперидинил или 8-азабицикло[3,2,1]октанильное производное; при условии, что (a) если R2 и R5 взяты в отдельности, то по крайней мере один из R1, R2, R3 и R4 не является водородом; и (b) если R2 и R5 взяты вместе, то по крайней мере один из R1, R3 и R4 не является водородом, обладающие свойством NMDA антагониста

Изобретение относится к производным (азетидин-1-илалкил)лактамов формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где R - (C1-C6)-алкил, необязательно замещенный -COOH, -COO((C1-C4)-алкилом), (C3-C7)-циклоалкилом, арилом или гет1, и (C3-C7)-циклоалкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из (C1-C4)-алкила и фтора; R1 - фенил, необязательно замещенный 1-2 галозаместителями; R2 - -CONR3R4, -CONR5((C3-C7)-циклоалкил), -NR3R4, гет3 или группа формул (а), (в), (с); X - (C1-C4)-алкилен; X1 - направленная связь, X2 - направленная связь или CO; m = 1; используемых при лечении заболеваний посредством продуцирования антагонистического действия на тахикинин, действующий в человеческом NK1-, NK2- и NK3-рецепторе или в их сочетаниях

Изобретение относится к терапевтическим активным азациклическим или азабициклическим соединениям, способу их получения и к фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения

Изобретение относится к новым гетероарильным производным 8-азабицикло-[3.2.1]-октан-3-ола общей формулы I, где R-R4-гетероарил, причем гетероарил представляет собой циклическую ароматическую группу с С5-С6 или бициклическую группу с С9-С10, которые включают 1, 2 или 3 гетероатома, независимо О, S или N, или остаток ,R1-H, C1 -С6-алкил, R2 и R 3 независимо СН3, -ОСН 3, F, Cl, Br, J, R4 - от 1 до 4 заместителей, -Н, галоген, C1-С6 алкил, -CF3, -OCF3 , -(СН2)n-OR 5, -(CH2)n-NR 5R6, -(CH2) n-NHSO2R5, -(CH2)n-NH(CH 2)2NR5R 6, -(CH2)n-NHC(O)NR 5R7, -(CH2) n-NH(CH2)2OR 5 или 1-пиперазинил; n - 0, 1, 2, 3; R5 и R6 - Н, C1-С 3алкил, R7-H, C1 -С3алкил, аминоалкил C1 -С3, или к их фармацевтически приемлемым солям

Изобретение относится к новым производным 8-аза-бицикло[3.2.1]октана формулы I или любой из его изомеров либо любая смесь его изомеров или их фармацевтически приемлемая соль, где R a представляет собой водород; Х представляет собой -O-; Rb представляет собой арильную или гетероарильную группу, выбранную из фенила, нафтила, пиридила, хинолинила, изохинолинила или хиназолинила, которая замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, трифторметила, трифторметокси, циано, гидрокси и алкокси, при условии, что соединение не является 3-(3-трифторметилфенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октаном, 3-(4-три фторметилфенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октаном, 3-(2-бромфенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октаном, 3-(4-хлорфенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октаном или 3-(4-фторфенокси)-8-аза бицикло[3.2.1]октаном

Изобретение относится к новым замещенным диарильным соединениям формул, представленных ниже, в которых М представляет собой S(O)2, Rx означает алкил, R1 , R2, R3 и R4 каждый независимо выбран из ОН и -NR7S(O)2R8, R5 и R7 каждый независимо означает водород или алкил, R8 означает алкил, и их фармацевтически приемлемым производным, а также к содержащим их фармацевтическим композициям и их применению для получения лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью в отношении А , IAPP амилоидных фибрилл или синуклеиновых фибрилл

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или к любому его изомеру, или любой смеси его изомеров,или к его фармацевтически приемлемой соли,гдеR1 представляет собой водород или алкил;R2 и R 3 вместе образуют -(СН2)2-, и R 2' и R3' представляют собой водород; m равно 1;n равно 1; Х представляет собой -O-; иQ представляет собой хромен-2-он-7-ил, который возможно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, трифторметила, трифторметокси, циано, гидрокси, амино, нитро, алкокси, циклоалкокси, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкенила и алкинила

© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2013-03-31T18:47:48
Наверх