Способ получения 9,10-дигидротиено-

 

О П И С А Н И Е (1) 434656

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советсних

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 01.03.72 (21) 1753758/23-4 (32) Приоритет 01.03.71 (31I) 7106916 (33) Франция

Опубликовано 30.06.74. Бюллетень № 24 (51) М. Кл. С 0741 63/18

С 07d 41/08

Государственный комитет

Совета Министров СССГ па делам изобретений и открытий (53) УДК 547.735.07 (088.8) Дата опубликования описания 13.01.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Люсьен Неделек, Жак Гийом и Андрэ Аллес (Франция) Иностранная фирма

«Руссель-Уклаф» (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9,10-ДИГИДРОТИЕНО(3,2-Ь)-(f)-(4H)-БЕНЗАЗЕПИ НОВ

АА, к к

".Н-СИ-СЯ-М-R„ ! I

Вт R2 R

Изобретение относится к способу получения новых (4Н) -тиенобензазепинов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения производных

9,10-дигидро-4Н-бенз- (4,5) -циклогепта- (1,24)гиофена общей формулы где Ri u Кг — водород или низший алкил;

8з и R4 — в отдельности низшая алкильная группа, а вместе образуют тетраметиленовую и пентаметиленовую группу, или К4 — низший алкил, а R3 образует вместе с R< или с R> ди-, три- или тетраметиленовую группу; заключающийся в том, что 9,10-дигидро-4Нбенз- (4,5) -,циклогепта- (1,2-b) -тиофен-4-он подвергают взаимодействию с соединением ГалNg-СНг — СН вЂ” СН вЂ” N — R4 с последующей об-! !

R, Rs Rs работкой полученного продукта гидролизующим агентом и водоотщепляющим средством.

Однако в литературе отсутствуют сведения о способах получения 9,10-дигидротиено(3,2-b) - (f) - (4Н) -бензазепинов общей формулы 1

5 в которой А и А представляют низший радикал алкилокси или низший радикал алкилтио, или образуют вместе остаток алкиленкеталя, или алкилентиокеталя, или алкиленполутиокеталя;

R представляет водород или низший алкил;

Ri и К. представляют водород, атом гало20 гена, радикал трифторметила, низший алкил-. оксирадикал, алкил которого может быть замещенным, низший алкилтио, замещенный или незамещенный радикал сульфонамидо, радикал диалкиламино или радикал ациламино.

25 Среди предпочтительных значений,R> и Кг являются среди галогенов хлор, бром или фтор; среди низших алкоксиловметокси, этокси, изопропокси, бутокси, диэтиламиноэтокси или Р- (этокси) -этокси; среди низших алкил30 тиометилтио, бутилтио, или пентилтио; среди

434656 а N0 2г

15

АА, V1

20.Клкилен.

-.

Зо

СН СООН

Ю02 сульфонамидов — радикал сульфонамид, N-метилсульфонамид или N,N-диэтилсульфонамид; среди диалкиламино-диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, N- (этил-N-изопропил)амино, дибутиламино; среди ациламино можно упомянуть такие, ацилостаток которых происходит из карбоновой органической кислоты, содержащей от 1 до 18 атомов углерода.

Среди предпочтительных значений R являются водород, метил или этил, А и А — метокси, этокси или бутокси; метилтио или этилтио; остаток алкилендиокси, радикал алкилен которого имеет от 2 до 4 атомов углерода и может иметь заместители, остаток алкилендитиорадикал алкилен которого содержит î r 2 до 4 атомов углерода и может быть замешенным алкиловым радикалом, а также полутиокетали формулы в которой член алкилен определен как указано выше.

Согласно изобретению описывается способ получения соединений общей формулы I, заключающийся в том, что конденсируют о-нитрофенилуксусную кислоту или ее производные общей формулы 11 где R и R имеют вышеуказанные значения с 3-бромтиофеном общей формулы III где R представляет водород или низший алкиловый радикал в положении 4 и 5, в присутствии кислоты Льюиса, на образовавшийся

3-бром-2- (о-нитрофенилацетил) -тиофен общей формулы IV где R, R> и R> имеют вышеуказанные значения, действуют средством блокировки карбонилов для получения 3-бром-2- (Р-(о-нитрофенил)-а-(А А )-этил)-тиофена общей формулы V

65 где R, Кь Rz, А и А имеют вышеуказанные значения, обрабатывают это нитропроизводное восстановителем для образования 3-бром-2-(р(o-аминофенил) -а- (А А ) -этил) -тиофена общей формулы VI где R, R>, R, А и А имеют вышеуказанные значения, и это вещество циклизуют нагреванием в присутствии соли одновалентной меди.

Функциональным производным о-нитрофенилуксусной кислоты является галогенид.

Средством приготовления галогенида кислоты является реагент галогенирования, например хлористый тионил, пентахлорид фосфора, трибромид фосфора или хлорангидрид щавелевой кислоты. Кислотой Льюиса является галогенид металла, например хлористый алюминий, хлорное олово, хлористый титан или хлористый ванадий, или минеральная кислота— серная, фосфорная, фтористоводородная или полифосфорная.

Конденсация производится в среде растворителя — ароматического углеводорода, галогеноалкана, сероуглерода или ароматического нитропроизводного.

Реагентом блокировки функции кетона является алканол, диол, тиол, дитиол, меркаптоспирт, углеродная цепь которых содержит от 1 до 4 атомов углерода, в кислотной среде, или тиоксолан, или диалкилдиоксолан;

Восстановление нитрогруппы производится при помощи цинка и уксусной кислоты или катал ической гидрогенизацией в присутствии палладия или платины.

Циклизация производится нагреванием при температуре, находящейся между 140 и 200 С, в присутствии иодистой меди и акцептора кислоты.

Циклизация производится в среде растворителя с высокой температурой кипения: диметилформамиде, диметилсульфоксиде, гексаметилфосфоротриамиде или изоамиловом спирту.

Галогенидом о-нитрофенилуксусной кислоты служит хлорид кислоты. Реакцию ацилирования при помощи хлористого о-нитрофенилацетила ведут в присутствии хлорного олова в бензольной среде с получением 3-бром-2-ацетилтиофенового производного.

434656

З0

5

Блокируют карбонил ацетиловой цепи этиленгликолем в присутствии алкилсульфо- или арилсульфокислоты, например метан- или этансульфо- или бензолсульфокислоты, паратолуолсульфо- или нафталинсульфокислоты.

Пример 1. 10,10-этилендиокси-9,10-дигидро-4Н-тиено- (3,2-b) - (f) -бензазепин.

Ф а з а А. 3-Бром-2- (2 -нитрофенилацетил)тиофен. Приготовление хлорида о-нитрофенилуксусной кислоты. Нагревают при 45 С в течение 1 час 30 мин 100 г о-нитрофенилуксусной кислоты с 500 см хлористого тионила; затем перегоняют досуха в вакууме 0,2 мм рт. ст. при 20 — 25 С. Получают хлорид о-нитрофенилуксусной кислоты.

Найдено, о/о. С1 17,6.

Вычислено, /о. Сl 17,76.

К о н д е н с а ц и я. Смешивают при перемешивании 64 см хлорного олова с 200 см бензола, прибавляют в течение 30 мин раствор, образованный из полученного сырого хлорида кислоты и 90 г 3-бромтиофена в 300 см бензола. Перемешивают в течение 16 час при комнатной температуре; выливают в смесь воды со льдом, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают органические слои водным раствором, насыщенным кислым углекислым натрием, затем водой до нейтральности промывных вод, сушат на сернокислом магнии, концентрируют раствор в вакууме до

200 см и леденят в течение одной ночи. Отсасывают, промывают осадок этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем эфиром и сушат в вакууме. Получают 109 г 3-бром-2-(2 -нитрофенилацетил) -тиофена, плавящегося при

130 С, очишают хроматографическим способом, 19 г сырого продукта фиксируют на силикагеле и элюируются смесью бензола — этилового эфира уксусной кислоты (9: 1), Головную фракцию перекристаллизовывают в этиловом эфире уксусной кислоты. Получают

3,69 г продукта, плавящегося при 133 С; вторая перекристаллизация 550 мг продукта дает

400 мг чистого 3-бром-2-(2 -нитрофенилацегила) -тиофена в виде бесцветных кристаллов, растворимых в хлорированных растворителях. спиртах и бензоле, малорастворимых в этиловом эфире уксусной кислоты, Hpðàñòâîðèìûê в воде, плавящихся при 138 С. Мол. вес 326,12.

Вычислено. /р. С 44,16; Н 2.47; N 4,29; Вг

24,50; S 9,83.

C»HIIO>NBr S.

Найдено, о/о. С 43,9; H 2,5; N 4,3; Вг 24,2;

$ 9,5.

ИК-спектр (хлороформ): присутствие карбонила при 1662 и 1672 см- .

Присутствие NO> при 1347 и 1525 см — .

Присутствие ароматического соединения.

УФ-спектр (этанол): Х.„„, при 275 ммк, е

17650. Спектр ЯМР: поглощение при 443;

444,5; 448; 454,5; 486; 488,5; 495 гц (ароматические протоны); метилен при 288 гц; этиленовые протоны тиофена 453; 458; 427; 432 гц.

Ф а з а Б. Этилен кеталь 3-бром-2-(2 -нитрофенилацетил) -тиофена. Нагревают в течение

16 час при 125 — 130 С (температура бани) при вакууме в 34 мм рт. ст. смесь, состоящую из

32 r 3-бром-2- (2 -нитрофенилацетил) -тиофена, 600 см этиленгликоля и 1,7 г паратолуолсульфокислоты, перегоняя образовавшуюся воду, затем поднимают температуру до 150 С в течение 1 час при 34 мм рт. ст. и концентрируют до 150 см в течение 1 час, выдерживая реакционную смесь при 150 С и 25 — 30 мм рт. ст.

Охлаждают, подщелачивают прибавкой 5 см триэтиламина, прибавляют 600 см ледяной воды, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой органические слои, сушат на сернокислом магние и перегоняют досуха в вакууме; остаток растворяют в

20 см метанола, прибавляют 20 см эфира, затравляют для кристаллизации, леденят в течение 30 мин. Отсасывают, промывают осадок смесью метанола — эфира (50: 50) и сушат в вакууме. Получают 23,85 г этиленкеталя

3-бром-2- (2 -нитрофенилацетил) -тиофена в виде светло-желтых кристаллов, растворимых в органических хлорированных растворителях и спиртах, малорастворимых в эфирах, нерастворимых в воде, плавящихся при 112 С.

Для анализа очищают продукт растворением в хлористом метилене и перекристаллизацией в изопропиловом эфире; точка плавления остается неизменной. Мол. вес. 370,23.

Вычислено, /o. С 45,51; Н 3,27; N 3,78; Br

21,59; $8,66.

СI4H»04NBrS.

Найдено, /о. С 45,4; Н 3,2; N 4,1; Br 21,8;

$ 8,7.

ИК-спектр: присутствие С = С+ароматическое соединение при 1622 и 1578 см —, NOq npu

1527 и 1356 см — и кеталя.

УФ-спектр (этанол): 1,„„;, при 229 — 230 ммк; е,";„=328 (е=12150). Перегиб у 248 ммк; е,,"„=276. Перегиб у 295 ммк; е,";„=44.

Ф а з а В. Этиленкеталь 3-бром-2-(2 -аминофенилацетил) -тиофена.

Смешивают 69 г этиленкеталя 3-бром-2-(2 нитрофенилацетил) -тиофена с 1400 см уксусной кислоты, прибавляют 140 r цинковой пыли, выдерживая температуру 20 — 25 С, перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре и фильтруют. Фильтрат выливают в 20 /о -ный водный раствор углекислого натрия, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органические слои до нейтральности промывных вод. сушат на сернокислом магнии и перегоняют досуха в вакууме; собирают 62,2 r сырого продукта. Выход

98 /, .

Для анализа растворяют 1 г сырого продукта в 5 см изопропилового эфира с обратным холодильником (фильтруют, леденят в течение 1 час, отсасывают, промывают осадок изопропиловым эфиром и сушат в вакууме; получают 0,685 г этиленкеталя 3-бром-2-(2 -аминофенилацетил) -тиофена в виде бесцветных кристаллов, растворимых в органических хлорированных растворителях, спиртах и эфире, ма434656

АА, 15

CH СООН

40 Br

R —:;

60 Вг лорастворимых в изопропиловом эфире, нерастворимых в воде, плавящихся при 71 С.

Мол. вес. 342,25.

Вычислено, %: С 49,42; Н 4,15; N 4,12; Вг

23,49; S 9,42.

Сi4Hi40yNBrS.

Найдено, %: С 49,3; Н 4,1; N 4,2; Br 23,2;

$ 9,1.

ИК-спектр: присутствие ароматического соединения, замещенного гетероатомом, при 1588 и 1492 см —, CqHqNHq при 3428 и 3344 см —, NH при 1626 см — и кеталя.

УФ-спектр (этанол): Л., „с при 232 ммк;

®, "С„=424 (в=14500) . Л,.rane при 286 ммк; а" =71

1см

Ф а з а Г. 10,10-Этилендиокси-9,10-дигидро4Н-тиено- (3,2-b) - (f) -бензазепин. Нагревают с обратным холодильником в течение 140 час смесь 17 г этиленкеталя 3-бром-2-(2 -аминофенилацетил)-тиофена, 8,2 r углекислого калия, 1,6 г медного порошка, 1,14 г йода и 115 см диметилформамида. Затем охлаждают, фильтруют, промывают хлороформом нерастворимый продукт и перегоняют досуха; остаток растворяется в 30 см этанола с обратным холодильником при нагревании; фильтруют, леденят в течение 1 час, отсасывают, промывают осадок этанолом и сушат в вакууме при 60 С; получают 9,06 r 10,10-этилендиокси-9,10-дигидро-4Н-тиено - (3,2-b) - (f) - бензазепина в виде желтых кристаллов, растворимых в органических хлорированных растворителях и метаноле, малорастворимых в этаноле и эфирах, нерастворимых в воде, плавящихся при 165 С.

Для анализа продукт перекристаллизуют в этаноле; точка плавления остается неизменной. Мол. вес. 259,32.

Вычислено, %: С 64,84; Н 5,05; N 5,40;

$12,36.

Сi4НiзО КS..

Найдено, %; С 64,4; Н 5,0; N 5,5; $12,0.

ИК-спектр (хлороформ): присутствие NH при 3440 см — и С=С+ароматическое соединение при 1609, 1592, 1573 и 1513 см .

УФ-спектр (этанол): Л,„,„, при 232 ммк; в=12500. Л„„;, при 257 — 258 ммк; в=7400.

Лмакс при 301 ммк; в= 10000.

Пример 2. 10,10-Этилендиокси-б-хлор-9,10дигидро- (4Н) -тиено- (3,2-6) - (f) -бензазепин.

Работая таким же образом, как и в примере 1, но исходя из 2-нитро-4-хлорфенилуксусной кислоты и действуя на нее хлористым тионилом, получают соответствующий хлорид кислоты, который вводят в реакцию с 3-бромтиофеном для получения 3-бром-2-(2 -нитро-4 хлорфенилацетил) -тиофена; т. пл. 146 — 147 С.

Его вводят в реакцию с этиленгликолем в присутствии паратолуолсульфокислоты для получения этиленкеталя 3-бром-2-(2 -нитро-4 -хлорфенилацетил)-тиофена; т. пл. 79 С. Соединение подвергают действию цинк.I в ирису гствии уксусной кислоты для получения этиленкеталя 3-бром-2- (2 -амино - 4 - хлорфенилацетил)тиофена, т. пл. 79 С. Замыкают его кольцо при нагревании с обратным холодильником в присутствии углекислого калия, медного порошка, йода и диметилформамида для получения 10,,10-этилендиокси-б-хлор-9,10-дигидро(4Н) - тиено - (3,2 о) - (f) - бензазепина; т. пл.

153 С.

Предмет изобретения

1. Способ получения 9,10 - дигидротиено(3,2-b) - (f) - (4Н) -бенза зепинов общей формулы где А и А представляют низший радикал алкилокси, низший алкилтио, или образуют вместе остаток алкиленкеталя или алкилентиокеталя, или алкиленполутиокеталя;

R — водород или низшии алкил;

R< и R> — водород, атом галогена, радикал трифторметила, низший алкилоксирадикал, алкил которого может быть замещенным, низший алкилтио, замещенный или незамещенный радикал сульфонамид, радикал диалкиламино или радикал ациламино, отличающийся тем, что о-нитрофенилуксусную кислоту или ее производные общей формулы где К и Rg имеют вышеуказанные значения, конденсируют с 3-бромотиофеном общей формулы

50 где R представляет водород или низший à-.киловый радикал в положении 4 или 5, в присутствии кислоты Льюиса, ооразовавшийся

3-бром-2- (о-нитрофенилацетил) -тиофен общей

55 формулы в которой R, R и R имеют вышеуказанные

65 значения, действуют реагентом, образующим

434656

А,.

Составитель И. Бочарова

Техред Н. Куклина

Корректор Н. Аук

Редактор Л. Герасимова

Заказ 73/9 Изд, № 1794 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 5К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

АА -группировку, например этиленгликолем, в присутствии алкилсульфокислоты или арилсульфокислоты, полученный 3-бром-2- (P- (о-нитрофенил) а-(АА )-этил)-тиофен общей формулы

5 где R, R>, Rg, А и А имеют вышеуказанные значения, восстанавливают до 3-бром-2- (Р- (оаминофенил) -а- (АА ) -этил) -тиофена общей формулы где R, R<, R>, А и А имеют вышеуказанное значение, с последующей циклизацией последнего нагреванием в присутствии соли одновалентной меди и выделением целевого продукта известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что восстановление нитрогруппы ведут при помощи цинка и уксусной кислоты или каталитической гидр оген из ацией в присутствии палладия или платины.