Способ получения производных дибенз[ь,г][1,4]оксазепинов

 

<<ц 4390 92

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социвлисти 4еских

Реслублик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 04.08.70 (21) 1473416/

1713244/23-4 (32) Приоритет 06.08.69; 11.06.70 (31) 11925/69;

8679/70 (33) Швейцария

Опубликовано 05.08.74. Бюллетень № 29 (51) М. Кл. С 074 87/54 государотвенныи комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (53) УДК 547.892.07 (088.8) Дата опубликования описания 28.01.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Жан Шмутц, Фритц Хунцикер и Франц Мартин Кюнцле (Швейцария) Иностранная фирма

«Д-р А. Вандер АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪ|Х

ДИБЕН3(Ь, f) (4)OKCA3EIIHHOB

Изобретение относится к способу получения новых производных дибенз (Ь, Ц (l,4) оксазепинов, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

В литературе известен способ получения дибенз(Ь, f) (1,4)оксазепинов, содержащих во втором положении трифторметоксильную группу, а в положении 11 остаток пиперазина, заключающийся в циклизации 2-(4-замещенных пиперазинилкарбониламино) -4 -трифторметоксидифенилоксидов в присутствии циклизующих средств, например хлорокиси фосфора, с последующим выделением продуктов известным способом.

Предлагается основанный на известной рекации способ получения соединений общей формулы 1

1

<1 82 (C

15 где А имеет вышеуказанное значение, 20 т — кислород илп сера;

Rg имеет вышеуказанное значение для R или является отщепляемой защитной груп пой, подвергают циклизации и, если получа ют соединения формулы I, где R< — защитна<

25 группа, отщепляют эту группу и продукт вы деляют, или полученные соединения форму лы I, где R> — водород, в соответствующе« случае алкилируют, оксиалкилируют или ал коксиалкилируют, илп полученные соедине угле- 30 ния формулы I, где R< — окспалкил, в соот

Ч Ж-В (l"

¹C .9 10 11 -С

О где А в сера или сульфонилгруппа;

R< — водород, алкил с 1 — 3 атомами

2 рода, оксиалкил с 1 — 3 атомами углерода, ко торый может быть в соответствующем случа< ацетилирован, пли алкоксиалкил, имеющий н< более 6 атомов углерода; пли их кпслотноад

5 дитивных солей.

Способ получения соединений формулы заключается в том, что соединения обще1 формулы II

439092

»Н (1 1 -З=С1

О

65 ветствующем случае ацетилируют, и полученные целевые соединения выделяют известными методами в свободном виде или в виде их кислотноаддитивных солей.

Циклизацию соединений формулы II в соединения формулы 1 осуществляют нагреванием обычно в интервале температур от 50 до 150 С в присутствии конденсирующего средства, например хлористого цинка, хлористого алюминия, тетрахлорида олова, полифосфорной кислоты, пептасульфида фосфора, оксихлорида фосфора или пентоксида фосфора. Если в соединениях формулы 11 R2 означает защитную группу, она может представлять собой гидролитически или гидрогенолитически отщепляемую группу, например кар бал коксигруппу, в особенности карбэтоксигруппу или карбобензоксигруппу.

Замыкание кольца можно провести в жидкой реакционной среде без дополнительного растворителя, в противном случае целесообразно применять инертный органический растворитель, например бензол, ксилол или толуол.

Предпочтительный вариант способа состоит в том, что соединения формулы 11 в присутствии хлорокиси фосфора или в присутствии хлорокиси фосфора и пятиокиси фосфора нагревают до температуры кипения в течение

24 час.

В соответствии с выбранными условиями реакции соединения формулы Il с гидролитически отщепляемой группой R2, например карбэтоксигруппой, непосредственно циклизуют в 11- (1-пиперазинил) -соединения. Другие отщепляемые группы R например карбобензоксигруппу, удяля10т после за. т1ыкания кОльца общеизвестным образом, например гидрогенолитически.

Полученные соединения формулы I, где

R1 — водород, можно алкплиров.г1, охсиалкилировать или алкоксналкплиро.ять, как описано ниже.

Алкилирование соединений формулы I, где

Ri — водород, может проис одить или взаимодействием с реакционноспособными сложными эфирами соответствующих ялкянолов или посредством так назыв=eмого восстановительного алкилирования, т. е. взаимодействием с соответству1ощими яльд"гидами в присутствии каталитически возбужденного водорода или в присутствии восстановителя, например муравьиной кислоты.

Для взаимодействия с реакционноспособными сложными эфирами соответствующих алканолов соединения формулы I, где К1 означает водород, обычно растворяют в инертном органическом растворителе, к полученному раствору прибавляют связывающее кислоту средство, например карбонат калия, и реакционноспособные сложные эфиры соответствующих алканолов и полученну1О таким образом реакционную смесь нагревают 1 — 4 час до температуры от комнатной (примерно

25 С) до температуры кипения реакционной смеси. В качестве реакционноспособных слоя5

15 го г5

4 ных эфиров МО2кно применять сложные эфиры алканолов с органическими или неорганическими кислотами, например толуолсульфоновой кислотой или галогенводородной кислотой. Вместо связывающих кислоту средств можно использовать избыток соединений формулы 1, где К1 означает водород. В качестве инертного органического растворителя при этом применяют, например, ацетон или изопропанол.

Восстановительное алкилирование соединений формулы 1, где Ri означает водород, проводят, например, следующим образом. Соединения формулы l растворяют в 90 -ной муравьиной кислоте, к раствору прибавляют соответствующий альдегид и полученную реакционную смесь нагревают 5 — 20 час при температуре 50 — 150"С, предпочтительно до температуры кипения реакционной смеси.

Оксиалкилирование соединений формулы 1, где Ri означает водород, может происходить при применении указанного для алкилирования способа реакций взаимодействия соединений формулы 1 со сложными моноэфирами соответствующих гликолей. Другой метод состоит в том, что соединения формулы 1, где

К1 означает водород, обрабатывают соответствующими алкиленоксидами в инертном органическом растворителе, например толуоле, причем это взаимодействие проводят главным образом в трубке для проведения реакции под давлением, нагреванием при температуре

80 — 120 С в течение 3 — 7 час.

Алкоксиалкилирование соединений формулы I, где К1 означает водород, может происходить при применении описанного для алкилирования способа взаимодействия соединений формулы 1 с реакционноспособными сложными эфирами спиртов формулы НО—

à -.êîêñèàëêèë.

Полученные по одному из способов соединения формулы I, где К1 означает оксиалкилгруппу, мо кно ацетилировать реакционноспособными прои.-водными уксусной кислоты, например уксусным ангидридом, в основном органическом растворителе, например пиридине.

Полученные по изобретени1о соединения формулы 1 можно выделять известным образом, например осаждением из реакционных смесей, испарением реакционных смесей, образованием солей и т. д., и их можно очищать известным способом, например перекристаллизацией. Полученные таким образом соединения формулы 1 можно перевести в их кислотноаддитивные соли известным способом.

Исходные соединения формулы 11 можно полу гнть, если соединения формулы III

439092

@4 8 н !

5 где А — сера или сульфонилгруппа, подвергают взаимодействию с фосгеном или тиофосгеном известным образом полученный при этом изоцианат или изотиоцианат подвергают взаимодействию с соединениями формулы IV б

HN N — 1х„ ,б где R — водород, алкилгруппа с 1 — 3 атомами углерода, оксиалкилгруппа с 1 — 3 атомами углерода, которые в соответствующем случае можно ацетилировать, или алкоксиалкилгруппа, ииеющая не более 6 атомов углерода.

Соединение формулы I II, где А — сера, можно получить восстановлением соединения формулы V

Соединение формулы Vполуча от,,если соединение формулы VI обрабатывают хлором, и полученное при этом соединение формулы VI I г 2 - 8-.C(i подвергают взаимодействию с трифторидом аммония.

Соединение формулы I II, где А — сульфонилгруппа, можно получить окислением соединения формулы V, например, перекисью водорода с последующим восстановлением в полученном таким образом соединении нитрогруппы в аминогруппу по известному способу, Остальные исходные соединения предлагаемого способа известны.

Получаемые по изобретепи,:о соединения формулы I представляют собой при комнатной температуре твердые, в соответствующем случае кристаллические, основные соединения, которые можно перевести в их кислотноаддитивные соли взаимодействием с неорганическими или органическими кислотами.

В качестве органических кислот могут быть применены толуолсульфоновая, малоновая, янтарная, яблочная, малеиновая, винная кислота и т. д., в качестве неорганических кислот в галогеноводородпые кислоты, серная, азотная, фосфорная кислота и т. д.

6

Пример 1. 2-Трифторметилтио-11- (4-метил-1-пиперазинил)-дибенз (b,f) (1,4) оксазепин.

Раствор 6 г 2-(4-метил-1-пиперазинилкарбопиламипо) -4 - трифторметилтиодифенилоксида в 20 мл метанола доводят до кислой оеакции при помощи? н. спиртовой соляной кислоты и сгущают в вакууме досуха. Полученный как остаток дигидрохлорид нагревают до кипения с 60 мл оксихлорида фосфора и 6 г пентоксида фосфора 24 час с обратным холодильником. Полученный после сгущения реакционной смеси в вакууме вязкий остаток разлагают льдом/водой и взбалтывают с эфиром. Водную кислую фазу доводят до щелочной реакции при помощи концентрированного раствора едкого натра, и выделенное основание взбалтывают с эфиром. Эфирные вытяжки промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют досуха. Эфирный остаток растворяют в метаноле и к нему прибавляют

2 эквивалента малеиновой кислоты.

После прибавления эфира получают 2-трифторметилтио-11- (4-метил-1-пиперазинил) -дибенз (Ь, f) (1,41оксазепинмалеат в фопме бег. цветных кристаллов с т. пл. 173 — 177 С. Освобожденное из малеата основание имеет т. пл.

121 †1 С.

Исходное соединение 2-(4-метил-1-пиперазинил-карбониламино)-4 - трифторметилтиодифенилокгид получают следующим образом.

52,2 г 2 — нитро - 4 — метилтиодифенилоксида растворяют в 1,5 л хлороформа и хлор иоуют облучением и пропусканием

43 г газообразного хлора при 20 С. Полученный после испарения реакционной смеси в вакууме остаток кристаллизуют из эфира/петролейного эфира. Получают 2-нитро-4 -трихлоометилтиодифенилоксид с т. пл. 76 — 79 С.

61,3 г 2-нитро-4 -трифторметилтиодифенилоксила растворяют в 280 мл тетраметилен сульфона и нагревают с 41 г трифторида сурьмы 30 мин. до 150 С. Реакционную смесь выдерживают при этой температуре 1,5 час, затем прибавляют воду и концентрированную соляную кислоту до тех пор, пока не растворится полученный осадок, после чего взбалтывают с эфиром. Органическчю Жазх поомывают 5 и. соляной кислотой и 2 и. водным раствором гидроокисп натрия, сушат над с .льфатом натрия и пспапяют в вакууме досуха. Получают 2-нитро-4 -трийторметплтиодифенилоксид с т. кип. 125 — 130 С/0,1 мм рт. ст., который можно кристаллизовать из эфира/петролейного эфира в желтоватые кристаллы с т. пл. 40 — 42 С.

27,8 г 2-нитро-4 -трифторметилтиодифенилоксида гидрируют в сложном уксусном эфире в присутствии никеля Ренея при нормальном давлении и 20 С. Получают 2-амино4 -трифторметилтиодифенилоксид в виде бесцветного масла с т. кип. 110 — 114 С/0,05 мм рт. ст.

К 150 мл примерно 20О/о-ного раствора фосгена в абсолютном толуоле прибавляют по каплям при перемешивании 26 r 2-амино-4 439092

7 трифторметилтиодифенилоксида. Реакционную смесь нагревают, пропуская фосген, в течение 15 мин с обратным холодильником до кипения. После отгонки толуола фракционируют остаток в вакууме. Получают 2-изоцианато-4 -трифторметилтиодифенилоксид в виде бесцветного масла с т. кип, 110 — 115 C/0,07 мм рт. ст.

8,5 r 2-изоцианато-4 трифторметилтиодифенилоксида растворяют в 100 мл бензола и прибавляют порциями 10 мл N-метилпиперазина. После окончания экзотермической реакции смесь нагревают 15 мин с обратным холодильником, затем многократно промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют в вакууме досуха. Кристаллизацией остатка из ацетона/петролейного эфира получают 2-(4-метил-1-пиперазинилкарбониламина)-4 трифторметилтиодифенилоксид в виде бесцветных пгл с т. пл. 125 — 126 С.

Аналогично получают следующие соединения:

2-Трифторметилтио-11- (4-(3-оксиэтил — 1-пиперазинил) - дибенз (b, Ц (1,4) оксазепин, т. пл. 121 — 123 С

2 - Трифторметилтио - 11-(1-пиперазинил)дибенз (Ь, Ц (1,4J оксазепин, т. пл. 105—

107 С

2 - Трифторметилсульфонил-11 - (4-метил-1диперазинил) -дибенз (b, f) (1,4) оксазепин, г. пл. 120 — 121 С

2 - Трифторметилсульфонил - 11- (1-пиперазинил) — дибенз (Ь,f) (1,4) оксазепинмалеат, г. пл. 183 †1 С

2 - Трифторметилсульфонил — 11-(4-P - оксиэтил-1-пиперазинил) -дибенз (b, f) (1,4) окса3 еп и н, т. пл. 121 — 123 С

2-Трифторметилсульфонил-11- (4-у--оксипро ил-1-пиперазинил) -дибенз (Ь, f) (1,4) окса епин, т. пл. 150 — 151 С

2-Трифторметилсульфонил - 11 - (4-р-оксп ропил-1-пиперазинил)-дибенз (b, Ц (1,4) оказепин, т. пл. 132 — 134 С

2-Трифторметилсульфонил - 11- (4-этил-1-пи еразилин) -дибенз (b, f) (1,4J оксазепин, т. л. 102 — 105 С

2 - Трифторметилсульфонил — 11- (4-Р-меток:иэтил-1-пиперазинил) -дибенз (b, Ц (1,4) ок:азепин, т. пл. 80 — 83 С

Пример 2. 2-Трифторметилсульфонил-11 4-этил-1-диперазинил)-дибенз (b,fJ (1,4) оказепина 52, r 2-трифторметилсульфонил-111-пиперазинил)-дибенз (b,f) (1,4) оказепина растворяют в 50 мл ацетона, при авляют 1 г безводного карбоната калия и, r этилйодида в 20 мл ацетона и кипятят час с обратным холодильником. После этоо испаряют реакционную смесь в вакууме.

)статок распределяют между 2 н. водным аствором гидроокиси натрия и эфиром, эфирные вытяжки промывают водой и исчер:ывающе взбалтывают с 2 н. соляной кислоой. Кислые вытяжки доводят до щелочной еакции концентрированным раствором едкоо натра и взбалгывают с хлороформом. Вы5

8 тяжки хлороформа промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют в вакууме досуха. Остаток кристаллизуют из петролейного эфира. Получают 2-трифторметилсульфонил-11- (4-этнл-1-пиперазипил) -дибенз (Ь, f) (1,4) оксазепин с т. пл. 102 — 105 С.

Пример 3. 2-Трифторметилсульфонил-11(4-метил-1-пиперазинил) - дибенз (Ь, Ц (1,4) оксазепин 5 г 2 - трифторметилсульфонил-11(1-пиперазинил)-дибенз (b,f) (1,4) оксазепина нагревают до легкого кипения с 15 мл

90О/о-ной муравьиной кислоты и 10 мл 38 ного формальдегида в течение 15 час с обратным холодильником. Реакционную смесь после этого испаряют досуха и остаток растворяют в воде, доводят до щелочной реакции концентрированным раствором едкого патра, взбалтывают с эфиром. Эфирную фазу обесцвечивают активированным углем, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют. Остаток кристаллизуют из эфира/петролейного эфира. Получают 2-трифторметилсульфонил - 11-(4-метил-1-пиперазинил) - дибенз (b, f) (1,4) оксазепин с т. пл. 119—

120 С.

Пример 4. 2-Трифторметилсульфонил-11(4-у-оксипропил-1-пиперазинил) - дибенз (Ь, Ц (1,4) оксазепин к 3,4 г трифторметилсульфонил-11-(1-пиперазинил)-дибенз-(Ь,f) (1,4) оксазепина прибавляют 4 г карбоната калия и 0,8 r 3-хлорпронанола в 80 мл ацетона и нагревают 4 час с обратным холодильником до кипения. Реакционную смесь испаряют в вакууме досуха, и к остатку прибавляют воду и концентрированный раствор едкого натра, затем исчерпывающе экстрагируют эфиром.

Эфирные фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия, обесцвечивают активированным углем и сгущают. После прибавления петролейного эфира получают кристаллы, которые отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетона/петролейного эфира. Получают 2-трифторметилсульфонил-11- (4-у-оксипропил-1-пиперазинил) -дибенз (b, f) (1,4) оксазепин, с т. пл. 147 — 149 С.

Пример 5. 2-Трифторметилсульфонил-11(4-8-оксиэтил-1 - пиперазинил) - дибенз (Ь, f) (1,4) оксазепин 8,23 г 2-трифторметилсульфопил-11-(1-пиперазинил)-дибенз (b,f) (1,4J оксазепина нагревают до 100 С с 0,9 г жидкого этиленоксида и 15 мл толуола 5 час в трубке для прогедспия реакции под давлением. После этого вымывают содержимое трубки ацетоном и его испаряют в вакууме досуха.

Остаток растворяют в разбавленной уксусной кислоте, обесцвечивают активированным углем и фильтруют. Фильтрат доводят до щелочной реакции 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и взбалтывают с эфиром. Эфирную фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют досуха. Кристаллизацией остатка из эфира/петролейного эфира получают 2-трифторметилсульфонил-11(4-P - оксиэтил - 1-пиперазинил) - дибенз (Ь, f) (1,4) оксазепин с т.,пл. 120 — 122 С.

439092

М М-В ! !

Предмет изобретения

Ф. Михайлипын

Составитель

Корректор Т. Хворова

Г. Васильева

Редактор Л. Ушакова

Техред

Заказ 3663/16 Изд. № 139 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4)5

Типография, пр. Сапунова, 2

Пример 6. 2-Трифторметилсульфонил-11(4-р-метоксиэтил-1-пиперазинил) -дибенз (Ъ, f) (1,4) оксазепин 6 г 2-трифторметилсульфонил11- (1-пиперазинил) -дибенз (Ь, f) (1,4) оксазепина растворяют в 100 мл изопропанола и прибавляют 1,6 г безводного карбоната калия, после чего прибавляют по каплям при перемешивании и нагревании 3 г сложного эфира р-метоксиэтил-а-толуолсульфоновой кислоты в 10 мл изопропанола, затем кипятят 1,5 час с обратным холодильником, после чего реакционную смесь нагревают в вакууме. Остаток распределяют между 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и эфиром. Эфирные вытяжки исчерпывающе взбалтывают с 2 н. соляной кислотой. Кислые вытяжки доводят до щелочной реакции концентрированным раствором едкого натра и их взбалтывают с эфиром.

Промытые водой эфирные вытяжки сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. После прибавления петролейного эфира получают кристаллы, которые отфильтровывают и перекристаллизовывают из эфира/петролейного эфира. Получают 2-трифторметилсульфонил-11 - (4-$-метоксиэтил-1-пиперазинил) - дибенз (b, f) (1,4) оксазепин с т. пл. 80 — 82 С.

Пример 7. 2-Трифторметилсульфонил-11(4-II - ацетоксиэтил - 1-пиперазинил) — дибенз (Ь, f) (1,4) оксазепин 2 г 2-трифторметилсульфонил-11- (4-Р— оксиэтил-1-пиперазинил) - дибенз (b, f) (1,4) оксазепина растворяют в

20 мл абсолютного пиридина, к раствору прибавляют 5 мл ацетангидрида и выдерживают

24 час. Реакционную смесь испаряют в вакууме и остаток отгоняют с абсолютным ксилолом, После прибавления воды доводят до щелочной реакции 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и взбалтывают с эфиром. Эфирную фазу промывают водой и водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и испаряют. Получают 2-трифторметилсульфонил-11 - (4-р-ацетоксиэтил - 1-пиперазинил) -дибенз (Ъ, Ц (1,4) оксазепин в форме вязкого желтого масла, которое после перекристаллизации плавится при 65 — 84 С; температура плавления малеата 155 — 157 С.

1. Способ получения производных дибенз (Ь, f) (1,4) оксазепинов общей формулы 1 где А — сера или сульфонилгруппа;

10 R> — водород, алкил с 1 — 3 атомами углерода, оксиалкил с 1 — 3 атомами углерода, который может быть в сооответствующем случае ацетилирован, или алкоксиалкил, имеющий не более 6 атомов углерода;

15 или их кислотноаддитивных солей, отл и ч а юшийся тем, что соединения формулы П где А имеет вышеуказанное значение;

Y — кислород или сера;

Rz — водород, алкилгруппа с 1 — 3 атомами углерода, оксиалкильная группа с

30 1 — 3 атомами углерода, которая в соответствующем случае может быть ацетилирована, алкоксиалкильная группа, имеющая не более 6 атомов углерода, или отщепляемая защитная группа, подвергают циклизации при

35 нагревании в присутствии конденсирующего средства и, если получают соединение I, которое имеет защитную группу, отщепляют эту группу и продукт выделяют, или соединения формулы I, где R — водород, алкилируют, 40 оксиалкилируют или алкоксиалкилируют, или соединения формулы I, где R> — оксиалкильная группа, ацетилируют или переводят в их кислотноаддитивные соли известными приемами.

45 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 50 — 150 С.

Приоритет по признакам:

06.08.69 — соединение формулы I I подвергают циклизации;

50 11.06.70 — соединение формулы I, где Ri— водород, алкилир уют, оксиалкилируют или алкоксиалкилиру|от, или соединение формулы I, где R> — оксиалкильная группа, ацетилируют.