Патент ссср 440837

 

.a юз н аут зтат ° . -:

-. Сиэ4е = лю ж& е н4 |а 5

ОПЙСА Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

|щ 440 837

Со|аз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) Я. Кл. С 076 43/32

С 07(3 99/04 (22) Заявлено 17.02.72 (21) 1750069/23-4 (32) Приоритет 19.02.71 (31) P 2107989.0 (33) ФРГ

Опубликовано 25.08.74. Бюллетень № 31

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.94.07 (088.8) Дата опубликования описания 19.12.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Герберт Мерц, Адольф Лангбейн, Гельмут Викк и Клаус Штоккхаус (ФРГ) Иностранная фирма

«К. Х. Берингер Зон» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(ФУРИЛМЕТИЛ)МОРФИНАНОВ

10

Х вЂ” СН

Предлагается способ получения новых соединений, представляющих собой N-фурилметильные производные ряда морфинанов и обладающих высокой физиологической активностью.

Предлагаемый способ основан на известной реакции алкилирования аминов галоидными алкилами.

Применив известную реакцию, авторы получили новые N- (фурилметил) морфинаны, обладающие весьма ценными свойствами.

Способ получения N- (фурилметил) морфинанов общей формулы 1 где R означает атом водорода или метильную, или ацетильную группу;

R> — атом водорода или метильная, или этильная группа, или их солей заключается в том, что морфинан формулы 2 в которой R означает атом водорода, алкильную, аралкильную или ацильную группу, подвергают реакции обмена с фурилметил)5 производным формулы 3 в которой Z означает атом водорода, метильную или этильную группу, или заместитель, который путем химической реакции можно переводить в атом водорода или в метильную, 25 или в этильную группу;

Х представляет собой атом галогена, предпочтительно хлора или брома, или алкильную

440837

25 или арилсульфонилоксигруппу, предпочтительно тозильный радикал, и, если хотят получить соединение формулы 1, где К означает атом водорода, то образующиеся соединения, содержащие алкильные или ацильные группы, омыляют, если же хотят получить соединение формулы 1, где К означает метильную или ацетильную группу, то образующиеся соединения, имеющие в качестве радикала R атом водорода, подвергают метилированию или ацетилированию, или получают соли и выделяют известными приемами.

Реакцию обменного разложения морфинана формулы 2 осуществляют с помощью рассчитанного количества или незначительного избытка соединения формулы 3, преимущественно в присутствии связывающих кислоту средств, в качестве которых пригодны амины, например триэтиламин, дициклогексилэтиламин, или карбонаты металлов, например карбонат натрия или калия, или гидрокарбонаты металлов, предпочтительно гидрокарбонат натрия, или гидроокиси или окиси металлов, Реакцию обмена обычно проводят в инертном растворителе или в смеси растворителей, таких как тетрагидрофуран, диоксан, метиленхлорид, диметилформ амид, диметилсульфоксид. Предпочтительно применять смеси из тетрагидрофурана и диметилформамида. Температуру реакции можно варьировать в широких пределах, предпочтительно поддерживать ее между 0 С и температурой кипения растворителя или смеси растворителей. После реакции обменного разложения продукты реакции выделяют и кристаллизуют известными методами.

Исходные норморфинаны формулы 2 известны и их можно получать известными способами. Предлагаемый способ может быть осуществлен при применении рацемических или оптически активных производных морфинана формулы 2, причем в последнем случае получают оптически активные конечные продукты.

Рацематы или рацемические смеси конечных соединений формулы 1 можно известными методами разделять на оптические антиподы.

N- (Фурилметил) морфинаны общей формулы 1 являются основаниями и их можно переводить в физиологически переносимые соли.

Подходящими для солеобразования кислотами являются, например, соляная, серная, фосфорная, азотная, уксусная, валериановая, триметилуксусная, малеиновая, фумаровая, молочная, винная, лимонная, салициловая, аскорбиновая кислоты, 8-хлортеофиллин, метансульфоновая кислота и т. п.

Пример 1 . (+ ) -N-Фурфурил-3-оксиморфинан.

9,72 r (0,04 моль) (+) -З-оксиморфинана, 5 г (0,06 моль) бикарбоната натрия и 5,12 r (0,044 моль) фурфурилхлорида в смеси 24 мл диметилформамида и 40 мл тетрагидрофурана кипятят в течение 3 час с обратным холодильником, затем упаривают в вакууме и остаток

50 б5

4 встряхивают с водой и хлороформом. Хлороформовую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 50 — 80 мл абсолютного этанола с добавлением 8 мл 5 н. этанольной соляной кислоты и в паствор вводят абсолютный простой эфир до помутнения, при этом хлоргидрат кристаллизуется. Смесь оставляют стоять в холодильнике в течение ночи, отсасывают и промывают этанолом /простым эфиром и затем простым эфиром. После сушки на воздухе и, наконец, при 90 С получают

11,2 r кристаллов с т. пл. 232 — 234 С, что соответствует выходу 78 /о от теоретического, После перекристаллизации из этанола/простого эфира т. пл. 238 — 240 С.

Пример 2. (— ) -N-Фурфурил-3-оксиморфинан.

9,72 г (0,04 моль) (— ) -3-оксиморфинана подвергают реакции обмена с 5,12 г (0,044 моль) фурфурилхлорида аналогично примеру 1. Полученный при переработке остаток кристаллизуют из метанола. Выход 10,0 г, что соответствует 80,5О/о от теоретического, т. пл. 197 †1 С. После перекристаллизации нз эфира/уксусной кислоты т. пл. 206 †2 С, (n) — 106 (с=1 г/100 мл метанола).

Пример 3. N-(Фурилметил-(3 ))-3-оксиморфинан.

Описанным в примере 1 способом, исходя из рацемического 3-оксиморфинана и 3-хлорметилфурана, получают указанное соединение, выход 74О/о, т. пл. 206 С.

Пример 4. (— ) -N- (Фурилметил- (3 ) )3оксиморфинан.

Описанным в примере 1 способом, исходя из (— ) -3-оксиморфинана и 3-хлорметилфурана, получают указанное соединение в виде основания с выходом 51О/О, т. пл, 243 С.

Пример 5, (+)-N-(Фурилметил-(3 ))3оксиморфинан.

Описанным в примере 1 способом, исходя из (+) -3-оксиморфинана и З-хлорметилфурана, получают указанное соединение в виде основания с выходом 81 /о, т. пл. 242 С.

Пример 6. N - (2 - Метилфурилметил(3 ) ) -З-оксиморфинан.

Описанным в примере 1 способом, исходя из рацемического 3-оксиморфинана и 2-метил-3хлорметилфурана, получают указанное соединение в виде основания с выходом 80o, т. пл.

180 †1 С.

Пример 7. (— ) -N- (2 -Метилфурилметил(3 ) ) -З-оксиморфинан.

Описанным в примере 1 способом, исходя из (— ) -3-оксиморфинана и 2-метил-3-хлорметилфурана, получают указанное соединение в виде основания с выходом 74О/о, т. пл. 176 С.

Пример 8. (+)-N-(2 -Метилфурил-(3 ) )3-оксиморфинан.

Описанным в примере 1 способом, исходя из (+) -3-оксиморфинана и 2-метил-3-хлорметилфурана, получают указанное соединение в виде основания с выходом 63О/р, т. пл. 175 С.

440837

Пример 9. N (-2 -Этилфурилметил-(3 ))3-оксиморфинан.

Описанным в примере 1 способом, исходя из рацемического 3-оксиморфинана и 2-этил-3хлорметилфурана, получают хлоргидрат указанного соединения с выходом 95o, т. пл.

180 С.

Г1 р и м е р 10. N-(2 -Этилфурилметил-(3 ))3-оксиморфинан.

Описанным в примере 1 способом, исходя из рацемического 3-оксиморфинана и 2-этил-3хлорметилфурана, получают указанное соеди1:ение в виде основания с выходом 91О/о, т. пл.

160 С.

Пример 11. (+) -N- (2 -Этилфурилметил(3 ) J -З-оксиморфинан.

Описанным в примере 1 способом, исходя из (+) -3-оксиморфинана и 2-этил-3-хлорметилфурана получают указанное соединение в виде основания с выходом 74О/о, т. пл. 158 С.

Исходное соединение можно получить, например, следующим образом. Аналогично примеру 1 алкилируют (+)-3-оксиморфинан с 5карбометоксифурфурилхлоридом. Хлоргидрат продукта реакции плавится при 212 С. Путем кипячения с 20 /о-ным едким натром его омыляют в (+) -N- (5 -карбоксифурфурил) -3-оксиморфинан. Последний выделяют путем осаждения при рН 6,5 и кристаллизации из водного метанола, т. пл. начиная с 226 С (разложение).

Пример 12. (+) -N- (5 -метилфурфурил)З-оксиморфинан.

4,0 г (0,01 моль) (+)-N-(5 -формилфурфурил-3 - оксиморфинана кипятят с 5,0 г

85 /о -ного гидразингидрата и 2,3 г КОН в виде мелкого порошка в 20 мл триэтиленгликоля с обратным холодильником до прекращения образования азота (приблизительно по истечении 1,5 —.2 час). Затем разбавляют водой, прибавляют хлорид аммония и после декантации воды продукт реакции поглощают хлороформом. Полученный хлороформовый раствор промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток очищают на колонке с 500 г силикагеля смесью хлороформ/метанол/концентрированный аммиак, указанное соединение кристаллизуют из водного метанола. Выход 0,65 г, что соответствует 19О/о от теоретического, т. пл. 205—

207 С.

Исходное соединение получают путем алкилирования (+) -3-оксиморфинана 5-формилфурфурилбромидом указанным в примере 1 способом.

Пример 13. N-Фурфурил-3-ацетоксиморфинан.

Соединение получают путем взаимодействия

N-фурфурил-3-оксиморфинана с уксусным ангидридом в пиридине, т. пл. хлоргидрата

165 †1 С.

Пример 14. N-Фурфурил-3-метоксиморфинан.

Соединение получают из N-фурфурил-3-оксиморфинана путем взаимодействия с диазо5

2:I

55 метаном в тетрагидрофуране или с фенилтриметил- гидроокисью аммония. в диметилформамиде. Продукт реакции выделяют в виде хлоргидрата, т. пл. которого 202 †2 С.

П р и м ер 15. (+-)-N-Фурфурил-3-оксиморфинан.

4,0 г (0,01 моль) хлоргидрата (+-) -N-фурфурил-3-ацетоксиморфинана растворяют в

100 мл метанола и к раствору примешивают

25 мл 2 н. едкого натра. Реакционную смесь и течение 10 мин кипятят с обратным холодильником и затем удаляют метанол в вакууме. Остаток встряхивают с 25 мл 2 н. хлорида аммония и 50 мл хлороформа, слой хлороформа отделяют, сушат с помощью сульфата натрия и упаривают в вакууме. Из остатка кристаллизуют хлоргидрат аналогично примеру 1.

Выход 2,9 г, что соответствует 80 5О/о от теоретического, т. пл. 238 — 240 С, Пример 16, (+) -И-Фурфурил-3-оксиморфинан.

4,0 г (0,01 моль) хлоргидрата (t-)-N-фурфурил-3-ацетоксиморфинана кипятят с обратным холодильником в смеси 100 мл метанола и 25 мл 2 н. соляной кислоты в течение 5 мин.

Затем подщелачивают аммиаком и удаляют метанол в вакууме. Остаток распределяют между хлороформом и водой и хлороформовую фазу обрабатывают, как описано в примере 15. Остаток выделяют в виде хлоргидрата, выход 2,7 г, что соответствует 75/о от теоретического, т. пл. 238 — 240 С.

Пример 17. (+)-N-Фурфурил-3-оксиморфинан.

4,0 г (0,01 моль) хлоргидрата (1-)-N-фурфурил-3-ацетоксиморфинана встряхизают с

25 мл воды, 5 мл 2 н. аммиака и 50 мл простого эфира. Отделяют эфирный слой, .промывают его водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в

50 мл абсолютного эфира и раствор при перемешивании и 10"С прикапывают в суспензию

0,38 г (0,01 моль) алюмогидрида лития в

20 мл абсолютного эфира. Массу перемешивают в течение 15 час при комнатной температуре и затем 30 мин кипятят с обратным холодильником, после чего охлаждают в ледяной бане и при перемешивании по каплям добавляют 0,4 мл воды, 0,4 мл 15О/о-ного едкого натра и еще раз 1,2 мл воды. Осадок отсасывают и тщательно промывают эфиром. После упаривания фильтрата получают продукт реакции, который выделяют в виде хлоргидрата, как описано в примере 1. Выход 3,0 r, что соответствует 83,5О/о от теоретического, т. пл. после перекристаллизации из этанола/эфира

238 †2 С.

Пример 18. (1-)-N-Фурфурил-3-оксиморфинан.

3,8 r (0,01 моль) (+) -N-фурфурил-3-метоксиморфинана с 35 г пиридина-гидрохлорида в течение 30 мин нагревают на масляной бане при 200 С. Затем прибавляют 20 r карбоната натрия и 50 мл воды и удаляют пиридин путем перегонки с водяным паром, после чего

440837 (- +-P„

20

;4 — 0Hy

Оптическое

Фурил- Температура метил плавления, С

R, вращение

206 †2

205 †2

235 (гидрохлорид)

108

208

209

200 †2

160 †1

108

172

195 †!98

196 †1

Н

Н

Н (+) (†) Н

Н

3-СН, (— ) (— ) (— ) 3-СН

5-СН з

5-СНз

5-С,Н, 5-С,Нз

З-СН, 4-СНз

4-СНз

5-СН, Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н (†) (+) (†) (†) (— ) Предмет изобретения

Составитель В. Пастухова

Техред 3. Тараненко Корректор Т. Гревцова

Редактор О. Кузнецова

Заказ 3399/12 Изд. N 623 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государствснного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, уК-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 охлаждают, экстрагируют хлороформом и после сушки над сульфатом натрия раствор очищают фильтрованием над окисью алюминия (75 r, степень активности III, нейтральная).

Объединяют приблизительно 300 мл элюата с чистым веществом и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют в виде хлоргидрата, как описано в примере 1. Выход 2,2 г, что соответствует 61% от теоретического, т. пл. перекристаллизованного вещества 238 — 240 С.

Пример 19. (+)-N-Фурфурил-3-оксиморфинан.

3,8 r (0,01 моль) хлоргидрата (+) -N-фурфурил-3-метоксиморфинана с 21 г КОН в

140 мл диэтиленгликоля в течение 5 час нагревают при 200 С на масляной бане. Затем разбавляют 860 мл воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой и подщелачивают аммиаком, после чего экстрагируют хлороформом и промывают объединенные экстракты водой. После сушки над сульфатом натрия очищают над окисью алюминия, как описано в примере 18, и кристаллизуют соединение в виде хлоргидрата, выход 2,5 г, что соответствует 69,5% от теоретического, т. пл.

238 †2"С.

В таблице приведены соединения, которые могут быть получены описанным в примерах способом.

1. Способ получения (N-фурилметил) морфинанов общей формулы 1

10 где R означает атом водорода или метильную, или ацетильную группу;

R> — атом водорода или метильная, или этильная группа, 15 или их солей, отличающийся тем, что морфинан формулы п5 в которой R означает атом водорода, алкильную, аралкильную или ацильную группу, подвергают реакции обмена с фурилметилпроизводным формулы

35 в которой Z означает атом водорода, метильную или этильную группу, или заместитель, который путем химической реакции можно переводить в атом водорода или в метильную, или этильную группу;

40 Х представляет собой атом галогена, предпочтительно атом хлора или брома, или алкильную, или арилсульфонилоксигруппу, предпочтительно тозильный радикал, и, если хотят получить соединение форму45 лы 1, где R означает атом водорода, то образующиеся соединения, содержащие алкильные или ацильные группы, омыляют, если же хотят получить соединение формулы 1, где R означает метильную или ацетильную группу, 50 то образующиеся соединения, имеющие в качестве радикала R атом водорода, подвергают метилированию или ацетилированию, или получают соли и выделяют известными приемами.