Способ получения дегидролцетоуксусной кислоты

 

Ювв юФ .:.:. ° .

QfQ Фв.- !. .:; - о п и о-ВРи-и е!!453825

Союз Советских

Социалистических

Республик

И3ОБРЕТЕН ИЯ

К flAl ÅHÒÓ (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 04.11.72 (21) 1847796/23-4 (32) Пр иоритет 08.11.71 (31) 1Е-1593 (33) BHP

Опубликовано 15.12.74. Б!оллстснь Хе 46 (51) М.К,!. С 07с 59/36

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытии (53) УДК 547.484.34.07 (088.8) Дата опубликования опиcания 10.09.75

Иностранцы

Дьюла Кертвельеши, Кальман Матолчи, Янош Силади, Имре Вурдитс и Янош Хартман (72) Авторы изобретения (BHP) Иностранное предприятие

«Сервеш Ведьипари Кутато Интезет» (ВНР) (71) Заяв!ггель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДЕГИДРОАЦЕТОУКСУСНОЙ

КИСЛОТЫ

Изобретение относится к усовершенствованию способа получения деп!дроацетоуксусной кислоты, находящей применение в фармацевтической промышленности.

Известси способ получения дегидроацетоуксусиой кислоты димеризацией дикетана 97,5%ной чистоты в присутствии соединения, содержащего фенольиый п!дроксил, например гпдрохппона, триметиламина и/илп 1,4-диазабицикло-(2,2,3)-октана в безводном и инертном органическом растворителе. Выход сырого продукта составляет 93% при одновременной загрузке всех компонентов.

Однако для дости>кения указанного выхода необходимо применять дикетеи особой чистоты и получающийся целевои продукт требует дополнительной очистки.

С целью повышения выхода и чистоты целевого продукта соединение, содержащее фенольный гпдроксил, вводят непрерывно или порциями в количестве от 0,1 до 10 вес.%, преимущественно от 0,5 до 3 вес.%, до и/или одновременно с прибавлением дикетеиа.

В качестве соединения, содержащего фенольный гидроксил, применяют фенол, пирокатехин, резорцин, гидрохинон, оксигидрохинон или пирогаллол, предпочтительно пирокатех!и!.

Предлагаемым способом получают продукт с выходом 90 — 98% и со степенью чистоты

98 — 100%. При этом можно !применять дикетеи обычной чистоты (85 — 95 /о ) .

Дегидроацетоуксусную кислоту получа!от димеризацией дикетена в инертнои и безводной оргаиической среде в присутствии триметиламина и/или 1,4-диазабицикло- (2,2,3) -октана (ДАБКО) в качестве катализатора. При этом реакцшо проводят следующим образом: в реакционную смесь до и/или одновременно с прибавлением дикстена добавляют непрерывно или отдельными порциями соединение, содержащее фенольный п!дроксил. в указанном количестве.

В качестве инертного органического растворителя можно использовать простой или сложный эфир, алифатический или ароматический углеводород или их смеси. Однако экономически выгодно применять беизол или толуол.

Количество растворителя, применяемого в качестве среды для проведения реакции, может изменяться в широких пределах по отиошенщо к д !кетену. Заданные условия реакции обеспечиваются при использовании объема растворителя, соответствующего полутора-трехкратному объему дикетена. После окончания добавления дикетена температуру среды можно изменять в пределах от — 10 до +120 С.

Прп температуре 30 — 60 С реакция проходит быстро, а необходимое охлаждение может

3(! обеспечиваться промышленной водой, причем

<Ф

° .Ф ф.154<1 Й553825 -"ОоразОВаВшаяся дегпдрОацетоуксусная кислота ие выделяется из состава среды.

Исходные соединения, содержащие фенольпый гпдрокапл, можно применять и<яд<ив<идуально и в виде произвольных смесей. Образующуюся дегпдроацетоуксусную кислоту извлекают с помощью щелочного экстрагирования.

Для экстрагпрованпя применяют водный раствор гпдрата окиси натрия, углекислого натрия или пх смесей с концентрацией, обеспечива1О1цей получение 15 — 20О/о-ного раствора натриевой coJIII дсгндроацетоуксусной кислоты.

Из этого раствора дегидроацетоуксусную кислоту выделяют в свободном виде с по<мощь|о хлорпстоводородной, серной плн уксусной кис- 1 лоты. Продукт получается очень чистым. Это подтверждается алкалиметрическим анализом, определением температуры плавления и значения коэффициента экстпнции (погасаиия) при 360 нм Е.«.<"=0,15.

Пример 1. 84 Вес. ч. 94О/о-ного дистиллированного дикетепа <юдают в течение 4 ч при температуре 40 — 50 С в перемешиваемую и охлаждаемую смесь (вес. ч.) 200 бензола, 0,5

ДАБКО и 1 ппрокатехина. Кончив добавлять дпкетен, реакционную смесь дополнительно

1IåðåìåmIHâàþò 15 <<и<<, Затем экстрагируют раствором 22 вес. ч. гидрата окиси натрия в

400 ооъемах воды. Прп этом не образуется эмульсия, водная фаза легко отделяется. Из водной фазы высвобождают дегидроацетоуксусную кислоту с помощью хлористоводородпой кислоты. Получают 76,2 вес. ч. (95,5О/о ) белого вещества, имеющего т. пл. 110 С и содержание активного действуюшего начала

99 6о<о, Е:<;<< — — 0,40.

П р и и е р 2. 84 Вес. ч. 94О/О-ного дистиллированного дпкетена, в котором было растворено 0,8 вес. ч. пирокатехина, подают в течение

4 ч при температуре 40 — 50 С в перемешиваемую и охлаждаемую смесь (вес. ч.) 200 беизола, 0,5 ДАБКО и 0,2 пиро<катехз<на. После окончания добавления дикетена реакционную смесь дополнительно перемешивают 15 мин, а затем экстрагируют 400 объемами воды, в ко45 торой растворено 22 вес. ч. гидрата окиси натрия. При этом не образуется никакой эмульсии и водная фаза легко отделяется, Из состава этой фазы выделяют дегидроацетоук50 сусную кислоту с помощью хлористоводородной кисло<ты. Получают 77,5 г (98 /о) белого вещества, имеющего т. пл. 110,5 C и содер>кащего активного действующего начала 99,8О/о, Е з о = О/32.

Пример 3. Поступают, как указано В примере 2, с тем отличием, что взамен

ДАБКО применяют 0,5 вес. ч. триметиламина и вместо пирокатехина 1 вес. ч. оксигидрохпнона. Выход 96 /о, .коэффициент погасаниЯ i 60 полученного продукта Е <зо< =0,47.

Пример 4. Поступают по примеру 1, однако взамен пирокатехина берут 1 вес. и. гидрохинона. Получают 76,2 вес. ч. (92О/о) белого вещества, т. пл. 10 С, содержание активного действующего начала 99,5 /о, Ез — — 0,80.

После отгонки бензола получено 3 /о желтого кристаллического побочного продукта.

Пример 5. Поступают по примеру 2, но взамен пирокатехина берут такое же количество гидрохинона. Выход 93О/о, т. пл. полученного продукта 110 С, а содержание активного действующего начала 99,5О/о. После перегонки бензольной фазы получено 2,5/

Пример 6. Поступают по примеру 1, но взамен ДАБКО применяют 0,5 вес. ч. триметиламина, а взамен пирокатехина 1 вес. ч. гидрохинона. В качестве растворителя вместо бензола используют толуол. Получают с 89О/оным выходом белую дегидроацетоуксусную кислоту, имеющую т. пл. 109,5 С и коэффици1 О< ент погасания E <;

Пример 7. Поступают по примеру 1, но взамен пирокатехина берут 1 вес. ч. резорцина. Выход 89О/о, т. пл. полученной дегидроацетоуксусной кислоты 110 С, содержание активного действующего начала 99,5О/о, Езз<>=0,95.

Пример 8. Поступают rro примеру 1, но взамен пирокатехина берут 1 вес. ч. пирогаллола. Выход 85О/о, Езщ =0,73.

В сравнительном опыте 84 вес. ч. дистиллированного 94О/о,-ного дикетена добавляют в течение 4 ч при 40 — 50 С к перемеш11<ваемой и охлаждаемой смеси 200 вес. ч. бензола и 0,5 вес. и. триметилампна, затем обрабатывают реакционную смесь способом, указанным в примерах, во время экстрагирования образуется 50 об. ч. плотной эмульсии. При подкислении хлористоводородной кислотой получают 59,2 вес. ч. (75О/о) желтого прод кта, пмек>щего т. пл. 01 С, Ез« 1 =12,0.

Предмет изобретения

1. Способ получения дегпдроацетоуксусной кислоты димеризацией дикетена в инертной и безводной органической среде в присутствии соединения, содержащего фенольиый гидроксил, триметиламина и/или 1,4-диазабиц и<кло- (2, 2, 3) -октана в качестве катализатора с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью увеличения

Выхода и чистоты целевого продукта, в реакционну<о смесь до и/или одновременно с прибавлением дикетена вводят непрерывно или отдельными порциями соединение, содержащее фенольный гпдрокспл, в количестве от 0,1 до 10 вес. о/О,, предпочтительно от 0,5 до

3 вес., считая на количество исходного дикетена.

2. Способ rro и. 1, отличающийся тем, что в качестве соединения, содержащего фенольный гидроксил, применяют фенол, пирокатехин, резорцин, гпдрохинон, окспгидрохинон или пирогаллол.