Способ получения четвертичных солей @ -ди-( @ - бромпропионил)- @ -диспиротрипиперазиния

Авторы патента:

Дорохова М.И.

Левшина К.В.

Тихонова О.Я.

Долгодворова А.Н.

Минакова С.М.

Сафонова Т.С.

Чернов В.А.

C07D487/20 - спиро-конденсированные системы

(n) Bll а) йМИ М. (51) 7 союз соактсвих социялистячижих иияввлик госюдмстзевнок плткнтнок щдомстео cccr g ocaamrr ссср>

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИИ

К МИ 0РСКОМУ СВЗЩВТВЛЬСЗЗУ

1.:.:.:- ::Я (23} 1®9®4/04 . -- Qeirogepoaa АИ,- Мннаава СМ; Са юнова Т.С;(ЩЩВУЗ ..Чернов МА (48) 30.1.:193 Бйа В 43 И ... (54) ЙИС Ж ПОЗЭЧЕНИЯ МВЗЕРТИЧНЫХ

Р )ийам ю Йа Ввамв @е аюйеаиюнии .

ВЧмрмацетичкмид ию иут иаСерго Ордиони- .. И1 ..

ы - -, И.- =NKn à÷å äçèíèÿ р2) дорохова Ми„ Левшина КВ Тихонове ОЖ

456523

Предлагается способ получения ногвых соединений вЂ” четвертичных солей N,Nдиспиротрипиперазиния, которые проявля.ют высокую биологическую активность и могут найти применение в медицине, Известна реакцйя ацилирования пиперазинов, например,.хлорангидридами кислот.

Предлагается основайный на известной 10 реакции способ получения четвертичнух солей N,N -ди-ф-бромпропионил}.Й,N -диспиротрипиперазиния общей формулы 1

t t о -оит.ои -т -и и и 1"оииоииBrj 2х

), о где Х вЂ”. анион кислоты, .заключающийся. в том, что четвертичную . соль N N2-дисйиротрипиперазиния общей 20

1 2 формулы 2 ни М мн гх

25 где Х вЂ” анион кислоты, обрабатывают галогенангидридом ф -бромпропионовой кислоты в присутствии раство. рителя и основного агента с последующей в случае. необходимости обработкой целевого 30 продукта солью кислоты.

В качестве растворителя можно исполь-. зовать воду или не смешиввющиеся с водой органические растворители, например эфир.. 35

Основным агентом могут служить гидроокись лития, бикарбонат натрия.

В качестве соли кислоты целесообразно применять соли металлов I и И групп, таких, как натрий, калий, серебро. 40

rl р и м е р 1. Дихлорид N,Æäè-(фбромпропионил).й1,N2-диспи пгиперазиния, К смеси 3 г дихлоридэ N,N -диспирот рипиперазиния; 1,5 г гидроокиси лития; 1 мл . воды и 10 мл эфира при интенсивном пере- 45 мешивании и 5-10ОС прибавляют раствор

5,2. r хлорангидрида ф-бромпропионовой кислоты в 5 мл эфира. Реакционную массу перемешивают при 15 С в течение 2 ч. Осадок отфильтровывают, растворяют в 10 мл 50 воды и полученный водный раствор вылива-» ют в 100 мл метиловою спирта. Образовавшуюся смесь охлаждают до О С, . выделившийся осадок отфильтровывают, промывают спиртом и сушат до постоянн - 55

ro веса. Получают 2 r целевого продукта в виде белого кристаллического вещества, не имеющего характерной температуры плавлениям хорошо растворимого в воде, практически не растворимого в органических растворителях.

Найдено, %: С 37.8; Н 5,78; N 9,85; С!

12,21.

С18НЖВ rZCIZN402

Вычислено, %: С 38,10; Н 5,65; N 9,88:

Cl 12,53.

ll р и и о р 2. Рибромид N,N --ди ртбромпропионил)-N,N -диспиротрипиперази-. г ния.

А. К.суспензии 15 г дибромида N";N2диспиротрипиперазийия в 40 мл воды приливают раствор 7,5 r бикарбоната натрия в

40 мл воды и при интенсивном перемешивэ.нии прибавляют 8 мл хлорангидрида фбромпропионовой кислоты. Реакционную массу размешивают 2 ч при комнатной температуре, отфильтровывают осадок, промывают его водой и спиртом и высушивают до постоянного веса. Получают 20 г целевого продукта, не имеющего характерной температуры плавления, умеренно растворимого в воде и практически не растворимого в спиртах и других органических растворителях.

Найдено,%: С 33,21; Н 4,94; N 8,81; Br

48,78, С18НэгВГ2И402

Вычислено, %: С 32,95; Н 4,92; N 8,54;

Br 48,71.

Б. К раствору 0,6 r дихлорида N,N3-ди(P -бромпропионил -й,N --диспиротрипипег разиния в 3 мл воды прибавляют раствор

0,25 r бромида натрия в 5 мл воды. Выпавший осадок дибромида отфильтровывают, промывают холодной. водой и метанолом и высушивают. Получают 0,45 г дибромида

N,N -ди-(P-бромпропионил)-N1,N -диспиротрипиперазиния, идентичного полученномупо и. А;

П р и и р 3; Яииитрат N, N -ди fP -бромпропионил) N,й -диспиротрипиперазиния;

А. К раствору 3,5 г динитрата N1,N2-диспиротрипиперазиния в 15 мл воды при

О-5ОС. одновременно прибавляют 2,0 мл хлорангидрида Р -бромпропионовой кислоты и 6 мл раствора гидроокиси лития, содержащего 0,48 r гидроокиси лития. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодной водой, метанолом и высушивают при 100 С. Получают 3,9 г целевого продукта, не имеющего характерной температуры плавления, умеренно растворимого в холодной воде и практически не растворимого в органических растворителях.

Найдено, %: Br 25.91.

С 18Н32В ггй608 Вычислено, %: Br 25,77, 456523

Б. К раствору 0,6 г дихлрридэ N,N3-ди- 5-10ОС прибавляют одновременно порция{р:-6ðîìïðîïèîíèë)-Й,N -диспиротрипипе-,. ми с такой скоростью, чтобы температура разиниавбмл воды приливаютрэствор0.34 была 5-10ОС, раствор 1 г гидроокиси лития

r нитрата серебра в 4 мл воды. Осадок хло- в 5 мл воды и 4,3 г хлорангидридаp-бромприда серебра быстро отфильтровывают, э к. 5 ропионовой кислоты. Реакционную смесь фильтратудобавляют равный обьемметано- размешивают при 15ОС в течение 2,5 ч. Оса- ла.Черезнесколькочасовосадокдинитрата док отфильтровывают,.промывают водой, отфильтровывают, промывают холодной so;. спиртом и высушивают при 100ОС до постодой, метанолом и высушивают. Получают. внного веса.

0,41 r динитратэ N,N -ди-ф-бромпропио- 10 Получают4,2гцелевогопродукта ввиде нил)-N,N -дйспиротрипиперэзиния, иден- белого кристаллического вещества, не иметичногополученномупоп. А.. ющего характерной температуры плавПример 4. Ди-(и-толуолсульфо- ления, труднорастворимого в воде и нэт)й,й -ди-ф-бромпропионил)Й,М -дис- практически не растворимого в оргэничепиротрипиперазиния. 15 ских растворителях.

К суспензии 5,68 i ди-(и-толуолсульфо-. Найдено, ®: Вг 19,19; 19.05. ната)М,N -диспиротрипиперэзиния в 10 мл Сз2Н46Вгий409$з воды при интенсивном перемешивании и Вычислено,. ®: Br 19,10. вЂ” вЂ” 20.

Формула иseбретения:; гдеX-энион кислоты, 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЧЕТВЕРТИЧ обрабатывают. галогенангидридом р -бром1 i .НЫХ СОЛЕру N,M -дИ(р-цр(увлууртууущу. пропиоиовов кислоты в присутствии рвсНИЛ)- .. N> N2 - творителя . и основного агента с

-ДИСПИРОТРИПИПЕРАЗИНИя общей 25 последующей в случае необходимости об.,формулы - работкой целевого продукта солью кисло ты.

Вг-а -сн -с- и в . 2. Cnoco0 no n.1, отличающийся 1:ей; .

/1. /1 г . что в качестве растворителя используют воду, зфир. с-сн -сн -а яж 3. Способ по пп.1. и 2; отличающийся тем, что в качестве основйого агента прив в где X - анион кислоты, . меняют бикарбонат натрия, гидроокись ли(отличэющийся тем, что- четвертичную соль тия. й, и -диспиротрипипвразиния общей 4, CAoco6 Ao IlA.1,2 и 3, отличающийся

Формулы тем, что в качестве соли кислоты использу/- вЂ” / вЂ” + - . ют соли металлов I.è ll групп.

HN N N: МН хЗХ

\ l Ъ,". У . /

Составитель

Техред М.Моргентэл в

Редактор M.Êóçíåöîâà

Корректор. Н,Король

Заказ 3330

Тираж Подписное

HllO"Ï0èñê" Роспатента . 113035, Москва. Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Способ получения четвертичных солей @ -ди-( @ - бромпропионил)- @ -диспиротрипиперазиния

Изобретение относится к способу лечения одной или более лекарственной зависимости, никотиновой зависимости и/или ожирения, включающему введение эффективного количества соединения, достаточного для уменьшения продуцирования и/или секреции допамина, причем соединение имеет следующую формулу: или его фармацевтически приемлемых солей, где R1 представляет собой водород или метил, когда R2 представляет собой Су; R2 представляет собой водород или метил, когда R1 представляет собой Су; и где Су представляет собой группу которая необязательно замещена -R, -OR, -NR2 или галогеном, где каждый R независимо является необязательно замещенным низшим алкилом, арилом или гетероарилом

Циклоалкил- или азациклоалкилпирролопиримидины или их фармацевтически приемлемые соли // 2055077

Бисчетвертичные соли n,n'''-ди(-хлорэтилкарбамоил)-n',n''- диспиротрипиперазиния, обладающие противоопухолевой активностью, и способ их получения // 1317901

3-ароил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5',5'-диметилдиспиро[2,5-дигидро-1н-азол-2,2'-(2',5',6',7'-тетрагидро-3'н-азоло [1,2-a]азол)7',1''-(1'',4''-дигидронафталин)]-3',4'',5-трионы и способ их получения // 2485123

Изобретение относится к 3-Ароил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5',5'-диметилдиспиро[2,5-дигидро-1H-азол-2,2'-(2',5',6',7'-тетрагидро-3'H-азоло[1,2-a]азол)-7',1'-(1'',4''-дигидронафталин)]-3',4'',5-трионам общей формулы (IIIа,б) и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве анальгезирующих средств

1,6'-диарил-3-ароил-4-гидрокси-1',3'-диметилспиро[пиррол-2,5'-пирроло[2,3-d]пиримидин]-2',4',5(1н,1'н,3'н)-трионы и способ их получения // 2502738

Изобретение относится к новым соединениям класса спиро[пиррол-2,5'-пирроло[2,3-d] пиримидина, в частности к 1,6'-диарил-3-ароил-4-гидрокси-1',3'-диметилспиро [пиррол-2,5'-пирроло[2,3-d]пиримидин]-2',4',5'(1Н,1Н',3'Н)-трионам, соответствующим структурной формуле указанной ниже, а также к способу их получения. Соединения обладают анальгетической активностью и могут быть использованы в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств, а также в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем. В структурной формуле соединений настоящего изобретения Ar1=Ph, С6Н4Ме-4; Ar2=Ph, С6Н4Ме-4, C6H4OMe-4, C6H4Br-4. Способ получения соединений заключается во взаимодействии 1-арил-4,5-диароил-1Н-пиррол-2,3-дионов с 6-амино-1,3-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионом в среде инертного апротонного растворителя. Обычно процесс ведут при температуре 82-84°С, с использованием в качестве растворителя абсолютного дихлорэтана. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

Диспиропирролидиновые производные // 2612534

Изобретение относится к диспиропирролидиновому производному, представленному общей формулой (1), где кольцо А представляет собой спиросоединенное 4-6-членное насыщенное углеводородное кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, кольцо В представляет собой бензольное кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, или пиридиновое кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, R1 представляет собой арильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, или гетероарильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, R2 представляет собой атом водорода; иR3 представляет собой группу, представленную общими формулами (2), (3) или (4), которое ингибирует взаимодействие между белком Mdm2 и белком p53 и обладает противоопухолевой активностью. 21 н. и 8 з.п.ф-лы, 199 пр. R3 :

Ингибиторы cdk // 2621674

Изобретение относится к новым соединениям формулы Ia или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибиторов циклинзависимой киназы (CDK). Соединения могут быть использованы для лечения заболеваний или нарушений опосредованных CDK, таких как злокачественная опухоль. В формуле Ia R представляет собой водород или C1-С3алкил; R1 независимо представляет собой фенил, C1-С6алкил, или два R1 на прилежащих кольцевых атомах или на одном и том же кольцевом атоме вместе с кольцевым(и) атомом(ами), к которым они присоединены, необязательно образуют 3-8-членный карбоцикл; у равно 0, 1, 2, 3 или 4; каждый X независимо представляет собой СН или N; и R2 выбран из структур , , , , , , , , , , , , , , ,и др., указанных в формуле изобретения. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 8 ил., 2 табл., 50 пр.

Новые диспиро-индолиноны, ингибиторы mdm2/p53 взаимодействия, способ получения и применения // 2629750

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным диспиро-индолинонам формулы 1 или к их фармацевтически приемлемым солям, или оптическим изомерам, где R1 выбран из группы, включающей фенил, возможно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из атома галогена, низшей алкокси-группы; R2 выбран из группы, включающей атом водорода, незамещенный пиридил или фенил, возможно замещенный заместителем, выбранным из атома галогена, низшей алкокси-группы, C1-С6алкила или -O-С5циклоалкила; R3 выбран из группы, включающей атом галогена или водорода; R4 представляет собой C1-С5алкил; R5 выбран из группы, включающей атом водорода, метил или пропаргил НС≡С-СН2-. Также изобретение относится к активному компоненту на основе соединения формулы 1, фармацевтической композиции на основе указанного активного компонента, лекарственному средству на основе указанного активного компонента или фармацевтической композиции, способу ингибирования белок-белкового взаимодействия MDM2/p53. Технический результат: получены новые производные диспиро-индолинона, полезные при лечении онкологического заболевания. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл., 15 пр.

Пиримидил-ди(диазадиспироалкан)ы с противовирусной активностью // 2633699

Изобретение относится к новым производным пиримидил-ди(диазадиспироалкан)ов, которые соответствуют общей формуле I или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения обладают широким спектром противовирусной активности и могут найти применение при лечении и/или профилактике заболеваний, вызываемых папилломавирусной инфекцией, инфекцией, вызванной вирусом иммунодефицита, цитомегаловирусом или вирусом гепатита В или C. В общей формуле I X=СН2, Y=СН2СН2 или X=СН2СН2, Y=СН2; А означает пиримидин-4,6-диил или пиримидин-2,4-диил, который может иметь в качестве заместителей Н, NO2, CHO, ОН, OAlk, атом галогена, NH(Alk), N(Alk)2 группу; где Alk означает линейный или разветвленный заместитель имеющий от 1 до 4 атомов углерода; Hal означает атом галогена, или Х=Y=СН2; А означает пиримидин-4,6-диил или пиримидин-2,4-диил, который имеет в качестве заместителя атом Cl, Br, СН3, ОН; Hal означает атом галогена, хлор или бром. Предпочтительны соединения формулы (I), где X=СН2СН2, Y=СН2 или X=СН2, Y=СН2СН2,А = пиримидин-4,6-диил, который может иметь в качестве заместителей Н, NO2, Alk группу; Hal = хлор или бром и Alk = метил. 9 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл., 13 пр.