Способ получения производных изотиазола

 

О П И-4"-Ж "Й.И Е изоБ Т" я (ii) 46I5O4

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 14.07.72 (21) 1814223/23-4 (51) M. Кл. С 07d 91/12

С 07с 129/02 (32) Приоритет 15.07.71 (31) 10413/71 (33) Швейцария

Опубликовано 25.02.75. Бюллетень № 7

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.788.07 (088.8) Дата опубликования описания 23.06.75 (72) Автор изобретения

Иностранец

Сринивазахари Райаппа (Индия) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОТИАЗОЛА — СН -NH — (w N — а и Ь

WH — В

Изобретение касается способа получения новых производных изотиазола, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известный способ получения N-фенилалкилN, N"-диалкилгуанидинов, например N-бензил-N, N"-диметилгуанидина, заключается в том, что изомочевину формулы

PhCH2C (: NMe) ОМе подвергают взаимодействию с раствором MeNH в спирте при 20 С.

Предлагается основанный на известных реакциях способ получения новых производных изотиазола общей формулы где Ri и Яз — независимо друг от друга водород или низший алкильный остаток;

R3 и R4 — независимо друг от друга водород, низший алкильный остаток или остатки

R3 и R4 вместе — низший алкиленовый остаток, посредством которого связанные с ним атомы азота отделены по меньшей мере двумя атомами углерода; п — целое число от 1 до 4, их таутомерных соединений и солей.

Каждый из заместителей R и R> и боковая цепь могут находиться в одном из положений

10 3,4и5.

Низшими алкильными группами R> — R4 являются, например, метил-, этил-, н-пропил-, изопропил-, н-бутил-, изобутил-, втор.-бутил-, трет.-бутнл-, н-пентил-, изопентил-, неопентил-, н-гексил-, изо-гексил- или н-гептилгруппы, но преимущественно метил-, этил-, н-пропил-, изопропил-, н-бутил-, изобутил- или трет.-бутилгруппы.

Низшим алкиленовым остатком R3 и R4 является преимущественно 1,2-этилен- или 1,3пропиленостаток, но и, например, 1,2-пропилеи-, 1,2-, 1,3-, 1,4- или 2,3-бутилен-, 2,3-, 2,4или 1,5-пентилен-, 1,4-гексилен- или 2,6-гептиленостаток. Алкиленовый остаток С„Н2, который может быть неразветвленным или разветвленным, представляет собой преимущественно метилен или этилиден или один из указанных для группы R3 и R4 алкиленовых

ЗО остатков с четырьмя атомами углерода.

Способ получения соединений общей формулы 1 заключается в том, что 4-аминоалкилизотиазол общей формулы где R>, Rz и и имеют указанные значения, или его соли подвергают взаимодействию с соединением общей формулы ,г

Y- С вЂ” 11

N — X или его солями, где Х вЂ” остаток R3, или Х и

Y вместе с CN — двойной связью образуют

CN — тройную связь (нитрилгруппу), или

Y — отщепляемый остаток, например, низший алкилмеркапто-, низший алкокси- или пиразолостаток или амино- или низшая алкиламиногруппа, и при необходимости переводят полученное соединение в другое или в соль.

Соединениями формулы III являются, например, S-низшие алкилизотиомочевины, например S-метил-, S-этил-, S-пропил- или $-бутилизотиомочевины, 0-низшие алкилизомочевины, например 0-метил- или 0-этилизомочевины, цианамиды, 1-гуанилпиразолы или гуанидины, или их соли в особенности такие, которые содержат неорганические кислоты, например галогенводородные кислоты, фосфорную, азотную или преимущественно серную кислоту. 1-Гуанилпиразолы могут иметь в ядре заместители, например низшую алкильную группу в положении 3 и/или 5. Из указанных соединений формулы III применяют преимущественно этерифицированные в простой эфир изотиомочевины или изомочевины.

Исходные вещества в основном известны.

Если они являются новыми, то их можно получить известными способами. Так, необходимые аминоалкилизотиазолы общей формулы II получают из соответствующих производных галогеналкилов, которые, в свою очередь, получают, исходя из соответствующего

4-алкилизотиазола, галоидированием с N-галоген-сукцинимидом, преимущественно бромированием с N-бром-сукцинимидом. Полученный 4- (а-галогеналкил) -изотиазол затем гидролизуют или гидразинолизуют аммиаком, отдающим аммиак соединениям, или гидразинолизуют аммиаком, отдающим аммиак соединениям, или преимущественно фталимидом щелочного металла, например фталимидом калия, до получения соответствующих

4-(а-аминоалкил)-изотиазолов. Их можно получить и восстановлением 4-алканоил-изотиазолов при помощи простых или комплексных гидридов легких металлов и этерификацией в сложный эфир полученных спиртов реакционноспособными производными соответствующих кислот, например галоген идами тионила

461504

4 или фосфора или оксигалогенидами тионила или фосфора. Полученные 4- (а-галогеналкил)изотиазолы можно подвергать взаимодействию с цианидами щелочных металлов и получен5 ные нитрилы можно восстанавливать при помощи, например, каталитически активированного водорода, как водорода в присутствии никеля Ренея, или при помощи указанных комплексных гидридов легких металлов, на10 пример алюмогидрида лития, до получения

4-(P-аминоалкил)-изотиазолов. Их можно получить и восстановлением, например каталитическим гидрированием оксимов, которые можно получить из указанных 4-алканоил-изо15 тиазолов.

Полученные 4- (а- или р-аминоалкил) -изотиазолы можно превращать известными способами, например взаимодействием с нитритом натрия в кислой среде и гидролизом по20 лученной соли диазония нагреванием ее водного раствора до образования азота, в соответствующие 4-(а- или р-оксиалкил)-изотиазолы. Последние можно перевести галогенидами тионила или фосфора в галогениды, из которых получают взаимодействием с цианидами щелочных металлов и восстановлением б0 б5

55 полученных нитрилов 4- (у- или б-аминоалкил)-изотиазолы.

Цианамид общей формулы III можно получить из нитрозогуанидина п Ыц, например, метилцианамид из 1-нитрозо-3-метилгуанидина.

Полученные соединения можно перевести друг в друга известными способами. Таким образом, можно заместить незамещенный . уа нидин путем аминолиза моноалкиламинами.

Указанный способ можно провести обычным образом при комнатной температуре, при охлаждении или нагревании под нормальным или повышенным давлением и при необходимости в присутствии или отсутствии разбавителя, катализатора или конденсирующего средства. Можно провести процессы взаимодействия и в атмосфере инертного газа, например азота.

В зависимости от условий реакции получают новые соединения в свободном виде или в виде их солей, в особенности солей с кислотами. Полученные соли можно перевести в другие соли или в соответствующие свободные соединения, например, обработкой основаниями, как гидроокисями щелочных металлов, или ионообменниками. Соли с кислотами, которые можно применять и в качестве промежуточных продуктов, например, для очистки свободных соединений (например, переводом свободного соединения в соль, выделением соли и освобождением свободного соедиисиия из соли) или для идентификации (например, иикраты), являются в первую очередь фармацевтически применяемыми нетоксичными солями с кислотами, например солями, которые содержат неорганические кислоты, например хлористоводородную, бромистоводородную, серную или органические кис461504 лоты, например алифатические, циклоалифатические, циклоалпфатически-алифатические, ароматические, аралифатические, гетероциклические или гетероциклически-алифатические карбоновые или сульфоновые кислоты, например муравьиную, уксусную, пропионовую, янтарную, гликолевую, молочную, яблочную, винную, лимонную, аскорбиновую, малеиновую, оксималеиновую, пировиноградную, фенилуксусную, бензойную, 4-аминобензойную, антраниловую, 4-оксибензойную, салициловую, 4-аминосалициловую, эмбоновую, метансульфокислоту, этан-, 2-оксиэтан-, этилен-, галогенбензол-, толуол- и нафталинсульфокис.поту, сульфаниловую или N-циклогексилсульфаминовую кислоту. Соли, содержащие кислоты, получают, например, обработкой свободного соединения кислотой или подходящим ионообменником.

Кроме того, можно обрабатывать и соли кислот солями металлов, например солями натрия, бария или серебра кислоты в подходяшем растворителе, причем получают нерастворимые неорганические соединения.

Эти или другие соли целевых соединений, например пикраты, можно применять и для очистки полученных оснований тем, что переводят основания в соли, отделяют их и из солей опять освобождают основания.

Полученные рацематы можно разделить на их оптически активные d- u l-формы перекристаллизацией из оптически активных растворителей или обработкой рацемической смеси оптически активной кислотой, преимушествеино в присутствии подходящего растворителя. Примерами подходящих оптических активных кислот служат d- u l-винная кислота, оптически активные формы яблочной кислоты, миндальной кислоты и другие оптически активные кислоты.

Пример 1.

А. Смесь 4,0 г 4-аминометил-3-метилизотиазола и 4,2 г сульфата 2-метилизотиомочевины

HàãðåBают с обратным холодильникоvl до кипения в течение 2 час в 30 мл воды, охлаждают и фильтруют. Твердый остаток перекристаллизовывают дважды из воды и получают N-((3-метился-изотиазолил)-метил)-гуанпдин в виде сульфата формулы который плавится при 297 — 300 С. Выход

60 ю/ю.

Б. Исходный материал для указанного синтеза получают следуюшим образом.

К раствору 4,2 г 4-хлорметил-3-метилизотиазола в 20 мл диметилформамида прибавляют при перемешивании 5,7 г фталимида калия.

Смесь в течение получаса нагревают на водяной бане до 80 С, охлаждают и разбавляют

100 мл воды. Затем прибавляют 50 мл х.пороформа для экстрагирования органических частей. Слой хлороформа промывают 30 мл

0,2 н. раствора едкого натра, дополните.пьно

5 промывают 30 мл воды и высушивают над сульфатом натрия.

После выпаривания хлороформа и иерекристаллизации из смеси растворителей этилацетата/гексана получают производное фтали10 мида формулы хн, сн,— м

5, 3 0

15 которое плавится при 158 — 161 С.

Смесь 5,0 г полученного производного фталимида и 1,5 мл 85/ю-ного гидразина в 50 мл метанола в течение часа нагревают с обратным холодильником до кипения, причем выделяется твердый остаток. К этой смеси прибавляют 25 мл концентрированной соляной кислоты и в течение 2 час 30 мин нагревают с обратным холодильником на масляной бане до температуры кипения. Реакционную смесь охлаждают, твердый остаток отфильтровывают и полученный фильтрат выпаривают почти досуха. К остатку прибавляют 10 мл холодной воды и полученную смесь доводят

6 н. раствором едкого патра до щелочного состояния. Затем раствор насыщают твердым хлоридом натрия и несколько раз экстрагируют этилацетатом. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и затем выпаривают до получения масла. Полученный

4-аминометил-3-метилизотиазол формулы

Ец,, снун, Hi б

40 перегоняют в виде масла при т. кип. 115—

117 С/6 мм рт, ст.

П р и м ер 2. Смесь 5,1 г 4-амииометил-3метилизотиазола и 10 г N, N -S-триметил-изотиомочевины в 100 мл этаиола в течение

15 час нагревают с обратным холодильником до кипения. После охлаждения реакционной смеси прибавляют 200 мл сухого простого эфира и отфильтровывают выделенный твердый остаток, который перекристаллизовывают из смеси растворителей абсолютного этанола и простого эфира. Полученный гидройодид N,N -диметил-N"- ((3-метил-4-изотиазолил)-метил)-гуанидина формулы

„ " — CH5

СН СН,— 11Н вЂ” ". ЧЗ.

Я н — сн б плавится при 208 — 211 С.

Пропускают раствор 0,5 г полученного б5 гидройодида в 10 мл воды через колонкч, со461504

40

R1

Си H2;: 11!2

К

50 держащую 10 г анионообменной смолы, представляющий собой сетчатый полистиролкаркас с четвертичными амониевыми группами в виде хлорида, и затем колонку, дополнительно промывают 50 мл воды. Комбинированные элюаты выпаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из смеси спирта/простого эфира. Таким образом, получают

N, N -диметил-N"- ((3-метил-4 - изотиазолил)метил)-гуанидин в виде гидрохлорида с т. пл.

225 †2 С.

Пример 3. Смесь 12,0 г 5-аминометил-3метил-изотиазола и 12,0 г сульфата 2-мети ч-2изотиомочевины в 50 мл воды в течение

2 час нагревают с обратным холодильником до температуры кипения. После охлаждения выделяется твердый остаток, который отфильтровывают, промывают холодной водой и перекристаллизовывают из воды в присутствии животного угля.

Получают N- (3-метил-изотиазолил-5) — метилгуанидин в виде сульфата (2: 1) формулы

CHú (! ) ЧЯ

ХН который плавится прн 230 — 232 С.

Пример 4.

А. Смесь 3,5 г 3-аминометилнзотиазола и

4,2 г сульфата 2-метил-2-изомочевины нагревают с обратным холодильником до кипения в течение 2 час в 15 мл воды, охлаждают, фильтруют и остаток промывают холодной дистиллированной водой. Полученный продукт перекристаллизовывают из дистиллированной воды в присутствии животного угля и получают N-(3-изотиазолил - метил) -гуанидин в виде сульфата (2: 1) формулы нн

СНь СН вЂ” NH — С / н ьп ЖН

М, Б который плавится при 232 — 234 С.

Б. Исходный материал для указанного спнтеза получают следующим образом. К раствору 16,2 r 3-бромметил-изотиазола в 60 мл диметилформамида прибавляют по порциям при перемешивании 17,5 г фталимида калия.

Температура реакционной смеси повышается до 60 С. Затем смесь в течение часа нагревают на масляной бане до 80, охлаждают, прибавляют 100 мл хлороформа и 200 мл воды и затем перемешивают. Слои хлороформа отделяют, промывают 0,2 н. раствором едкого натра и водой, высушивают и выпаривают.

Твердый остаток растирают в порошок с простым диэтиловым эфиром, фильтруют и высушивают. Получают соответствующее производное фталимида с т. пл. 121 — 124 С.

Смесь 15,0 г но,":ученного производного фгалимида и 5,0 г r:.äðàçèíãèäðàòà в 150 мл метанола в течение часа нагревают с обратным холодильником до кипения. Реакционную смесь охлаждают до 10 С, обрабатывают

75 мл концентрированной соляной кислоты и

5 еще 3 часа нагревают с обратным холодильником до 130 С. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют, осадок промывают водой.

Полученный фильтрат выпаривают почти досуха и остаток ох,чаждают до 5 С и осторож1О но доводят 4 и. раствором едкого натра до основного состояния.

Полученный раствор насыщают хлоридом натрия и экстрагируют этилацетатом в количествах 3;к,200 мл. Экстракт этилацетата

15 выпаривают, причем получают 3-амино-метилизотиазола.

Предмет изобретения

1. Способ получения производных изотиазо20 ла общей формулы где R и R — независимо друг от друга водород или низший алкильный остаток;

Кз и R4 — независимо друг от друга водород, низший алкильный остаток или остатки

R3 и К вместе — низший алкиленовый остаток, посредством которого связанные с ним атомы азота отделены по меньшей мере двумя атомами углерода, причем каждый из заместителей R и Rq и боковая цепь могут находиться в одном из положений

3,4 и 5; п — целое число от 1 до 4, их таутомерных

45 соединений или солей, отличающийся тем, что подвергают взаимодействию 4-аминоалкилизотиазол общей формулы где R, R2 и и имеют указанные значения, или его соли с соединением общег формулы

Y ." — W.. !»

1(4

60 или его солями, где Х вЂ” остаток Яз, или Х и

Y вместе с CN-двойной связью образуют CNтройную связь (нитрилгруппу), или Y — низший алкилмеркапто-, низший алкокси или

65 пиразолостаток, или амина- или низшая ал461504

Составитель Ф, Михайлицын

Редактор Н. Джарагетти Техред О. Гуменюк Корректор А. Степанова

Заказ 1256/17 Изд, № 410 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 киламиногруппа, и полученное соединение известным способом выделяют в свободном виде или переводят в соль и/или разделяют смесь изомеров на отдельные изомеры.