Способ взаимного расщепления -камфор-10-сульфокислоты и - , -4-диметиламино-1,2-дифенил-3метил-2-бутанола
ОГ1ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ пц 46577 8
goes Советских
Социалистических
Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 22.06.72 (21) 1802042/23-4 (32) Приоритет 23.06.71 (31) 155981 (33) США
Опубликовано 30.03.75. Бюллетень № 12 (51) М. Кл. С 07b 19/00
С 07с 143/00
Государственный комитет. Совета Мийистроо СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.436.07 (088.8) Дата опубликования описания 26.08.75 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Вайн Эдвард Томпсон и Альберт Поланд (США) Иностранная фирма
«Эли Лилли Энд Компани»(США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ВЗАИМНОГО РАСЩЕПЛЕНИЯ DL-КАМФОР-10СУЛЬФОКИСЛОТЫ И а- DL-4-ДИМЕТИЛАМИНО-1,2ДИ ФЕН ИЛ-3-МЕТИЛ-2-БУТАНОЛА
Данное изобретение относится к новому способу расщепления рацемических смесей на оптически активные изомеры, а именно к способу взаимного расщепления DL-камфор10-сульфокислоты и а-DL-4-диметиламино-1,2дифенил-З-метил-2-бутанола.
Известно, что D-камфор-10-сульфокислота широко применяется для расщепления рацемических смесей органических соединений, со,держащих аминогруппу. Так, например, ал- 1о .кил-DL-триптофан расщепляют с помощью
Я-камфор-10-сульфокислоты на оптически ,активные изомеры обработкой рацемата
В-камфор-10-сульфокислотой в растворе.
Однако способа взаимного расщепления 15
И-камфор-10-сульфокислоты и а-DL-4-диметиламино-1,2-дифенил-3-метил-2- бутанола в литературе не описано.
Предложен способ взаимного расщепления
DL-камфор-10-сульфокислоты и а-DL-4-диме- 20 тиламино-I 2-дифенил-3-метил-2-бутанола на соответствующие оптически-активные D- u Lизомеры, заключающийся в том, что к ацетоновому раствору DL-камфор-10-сульфокислоты добавляют 0,5 эквивалентных частей рас- 25
:щепляющего амина, а именно р,-0-4-диметил;амико-1,2-дифенил-3-метил-2-бутанол а. Далее
:выделяют выпавшую в осадок соль к-D-4-диметиламино -1,2- диметиламино-1,2-дифенил-3метил-2-бутанола и D- камфор-10-сульфокислоты из реакционной смеси. Затем добавляют к остатку расщепляющей смеси а-DL-диметиламино-1,2-дифенил-3-метил-2-бутанол в количестве, соответствующем двум эквивалентным частям L-камфор-10-сульфокислоты, содержащейся в этой смеси, отделяют из расщепляемой смеси выпавшую в осадок соль а-L-4-диметиламино-1,2-дифенил-З-метил-2-бутанола с
L-камфор-10-сульфокислотой, добавляют по отдельности к соли а-D-4-диметиламино-1,2дифенил-3-метил-2-бутанола с D-камфор-10сульфокислотой, образующейся на второй стадии и к соли а-L-4-диметиламино-1,2-дифенил-3-метил-2-бута иола с L- камфор-10-сульфокислотой, образующейся на предыдущей стадии, по крайней мере, эквивалентное количество основания, которого достаточно для образования расщепляющего амина, после этого выделяют соответствующий амин, а именно а-D-4-диметиламино-1,2-дифенил-3-метилфенил-3-метил-2-бутанол и а-L-4-диметиламино-1,2-дифенил-3-метил-2-бутанол из соответствующих солей D- u L-камфор-10-сульфокислоты и оснований, и затем подкисляют по отдельности соответствующие соли D- u камфор-10-сульфокислоты с получением D465778
3 камфор -10- сульфокислоты и L — камфор - 10сульфокислоты.
В соответствии с данным изобретением расщепление DL-камфор-10-сульфокислоты на ее. оптически активные D- u L-энантиморфные изомеры с помощью а-D-4-диметиламино-1,2дифенил-3-метил-2-бутанола (а-D-кар бинола) сопровождается непосредственным осаждением D-энантиморфной формы в виде соли с расщепляющим основанием. Расщепление проводят добавлением 0,5 эквивалентных частей а-D-карбинола к раствору рацемата
Ш.-камфор-10-сульфокислоты в подходящем растворителе. D-камфор — 10 — сульфокислота осаждается в виде соли с а-D-карбинолом, в то время как L-камфор-10-сульфокислота остается в растворе в виде свободной кислоты, Расщепление лучше проводить в ацетоне. Однако можно использовать этанол, метанол и воду.
DL-камфор-10-сульфокислоту растворяют в подходящем количестве ацетона, при перемешивании добавляют раствор D-карбинола в минимальном количестве ацетона. Хотя соль а D-карбинола с 0-камфор-10- сульфокислотой осаждается при комнатной температуре, желательно удерживать соль в растворе в течение продолжительного периода времени выдерживанием раствора при температуре кипения в течение примерно 1 — 3 час. С целью удержания соли в растворе при кипячении к смеси, подвергаемой расщеплению, добавляют небольшое количество воды. После кипячения раствор охлаждают и выдерживают при температуре примерно 0 — 5 С в течение
3 час для обеспечения почти полного осаждения соли а-D-карбинола D-камфор-10-сульфокислоты. Осадок фильтруют и промывают ацетоном для получения соли а-D-карбинола и .0-камфор-10-сульфокислоты почти в чистом состоянии. Фильтр ат, полученный таким образом, содержит левовращающую энантиморфную форму, а именно L-камфор-10-сульфокислоту, которую можно извлекать, например, в виде нерастворимой соли подходящего основания. Ацетоновый раствор, содержащий левовращающую энантиморфную форму, можно применять как таковой для расщепления а-DL-карбинола, как описано ниже.
Осажденная соль a,-D-карбинола и D-камфор-10-сульфокислоты после обработки подходящим основанием образует а-D-карбинол и а-камфор-10-сульфокислоту в виде соли, образующейся с добавляемым основанием. Соль а-D-карбинола и D-камфор-10-сульфокислоты суспендируют в воде и суспензию подщелачивают добавлением основания, сила основности которого является достаточной для выделения а-D-карбинола. Предпочтительно использовать гидроокись аммония, хотя можно применять и другие сильные основания. Свободные формы а-D-карбинола образуются в виде нерастворимого масла, и их экстрагируют подходящим растворителем, например эфиром, и извлекают в виде хлоргидрата после
ЗО
55 бО обработки раствором хлористого водорода в эфире. Соль D- камфор-10-сульфокислоты в водной фазе подкисляют минеральной кислотой, например соляной или серной, и D-камфор-10-сульфокислоту можно извлекать из полученного водного раствора. Водный раствор D-кислоты можно также применять без изменения для расщепления Q,-DL-карбинола.
L-Камфор-10-сульфокислоту, получаемую согласно изобретению, можно не выделять при ее использовании в качестве расщепляющего средства для я-DL-карбинола. 1 ак, ацетоновый фильтрат, содержащий L-камфор-10сульфокислоту, можно обрабатывать ацетоновым раствором, содержащим две эквивалентные части а-DL-карбинола, при перемешивании при комнатной температуре. 11олученный раствор перемешивают в течение трех часов, в течение которых происходит избирательное осаждение кристаллической соли а-L-карбинола и L-камфор-10-сульфокислоты, Знантиморфную форму а-D-карбинола, остающуюся в растворе в виде свободного основания можно извлекать из этого раствора и использовать в процессе получения D-пропоксифена.
1iример 1. В реактор емкостью 113,5 л загружают 19,7 л ацетона, 12 кг DL-камфор10-сульфокислоты и 2 л воды. Смесь нагревают до температуры кипения и добавляют в течение 30 — 40 мин 6,9 кг а-D-4-диметиламино-1,2-дифенил-3-метил-2-бутанола в 29,5 л ацетона. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 час, а затем охлаждают до температуры примерно
0 — 5 С в течение 3 час, фильтруют и образующийся кристаллический осадок высушивают в течение ночи при 60 С. Получают 10,35 кг соли а-D-4- диметиламино-1,2- дифенил-3-метил-2-бутанола с D-камфор -10- сульфокислотой; т. пл. полученной соли 183 †1,5"С;
jaJp =+65,7 (С 1 в хлороформе), iI р и м е р 2. 11,6 г (0,05 моль) DL-камфор10-сульфокислоты и 20 мл ацетона помещают в колбу емкостью 200 мл, снабженную мешалкои и обратным холодильником, и смесь нагревают до температуры кипения. Добавляют раствор 7 r (0,025 моль) а-D-4-диметиламино-1,2-дифенил-3-метил-2-оутанола в 30 мл ацетона, и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 час. Реакционную смесь охлаждают до температуры
0 — 5 С и выдерживают на холоде в течение
3 час. Осажденный продукт фильтруют и получают после высушивания 10,3 r соли и-D-4диметиламино -1,2- дифенил -3-метил-2-бутанола D-камфор-10-сульфокислоты; т. пл. полученной соли 184 — 186"С после перекристалли25 зации из этанола; (а) о =+65,9 (С 1 в хлороформе) .
К фильтрату, полученному по методике, приведенной выше, добавляют раствор 14 г а-,И.-4-диметиламино- 1,2- дифенил -3-метил-2бутанола в 30 мл ацетона, и смесь перемеши465778
Предмет изобретения
Составитель 3. Комова
Техред Е. Подурушина
Редактор Л. Герасимова
Корректор Н. Аук
Заказ 1517/16 Изд. № 1256 Тираж 529 Подписное
ЦНИИПИ Государственного .комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
Москва, Я -35, Раушская наб., д. 4/5
Типография, пр. Сапунова, 2
5 вают при комнатной температуре в течение
3 час. Образующийся кристаллический осадок фильтруют, промывают ацетоном и высушивают. Получают 9,8 г соли я-L-4-диметиламино-1,2- дифенил -3-метил-2-бутанола с L-камфор-10-сульфокислотой; т. пл. полученной соли после перекристаллизации из этанола
183 — 186 С; (а) n — 64,9 (С 1, хлороформ).
Вышеуказанные соединенные фильтраты и ацетоновые промывки упаривают досуха, и остаток растворяют в 100 мл эфира, эфирный раствор насыщают безводным хлористым водородом, промывают эфиром и высушивают. Получают 6,8 г хлоргидрата а-D-4диметиламино-1,2-дифенил-З-метил .2- бутанола с т. пл. 239 — 242 С; (а)о =+53,5 (С 1 в хлороформе) .
Способ взаимного расщепления DL-камфор10-сульфокислоты и а-DL-4-диметиламино-1,2дифенил-3-метил-2-бутанола на их соответствующие оптически активные D- u L-изомеры, отличающийся тем, что к раствору DLкамфор-10-сульфокислоты добавляют 0,5 эквивалентнь.х частей сс-D-4-диметиламино-1,2дифенил-3-метил-2-бутанола и выделяют из полученной смеси соль а-D-4-диметиламино1,2-дифенил-3-метил-2-бутанола D-камфор10-сульфокислоты, затем к остатку расщепляемой смеси добавляют а-DL-4-диметиламино- 1,2-дифенил-3-метил -2-бутанол в количестве, соответствующем двум эквивалентным
10 частям L-камфор-10-сульфокислоты, содержащейся в этой смеси, и выделяют соль а-L-4диметиламино -1,2- дифенил -3-метил-2-бутанола с L-камфор-10-сульфокислотой, затем по отдельности к соли а-D-4-диметиламино-1,215 дифенил-3-метил-2-бутанола с D-камфор-10сульфокислотой и к соли а-L-4-диметиламино1,2-дифенил-3-метил-2-бутанола с L- камфор10-сульфокислотой добавляют эквивалентное количество основания, например гидроокиси
20 аммония, и выделяют а-D-4-диметиламино-1,2дифенил-3-метил-2-бутанол и соответственно а-L-4-диметиламино - 1,2 — дифенил-3-метил-2бутанол, подкисляют по отдельности соответственно соли D- u L-камфор-10-сульфокисло25 ты с получением D-камфор-10-сульфокислоты и соответственно L-камфор-10-сульфокислоты.
