Способ получения 7-ациламиноцефалоспоринов

 

ОП ИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Х ПАТЕНТУ

< 11 483830

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 25.06.69 (21) 1342468/23-4 (32) Приоритет 27.06.68 (31) 156898

23.05.69 6916944 (33) Франция

Опубликовано 05.09.75. Бюллетень № 33 (51) М Кл С 07d 99/24 государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений н и -,ðûòèé (53) УДК 547.86.07 (088.8) Дата опубликования описания 25.05.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Жак Мартель и Рене Эймес (Франция) Иностранная фирма

«Руссель-Уклаф» (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-АЦИЛАМИНОЦЕФАЛОСПОРИНОВ что 7-аминоцефалоспорин заключается в том, общей формулы

Н

I

NB1

Изобретение относится к получению новых производных цефалоспорина, которые обладают фармацевтической активностью, превосходящей по некоторым показателям активность аналогичных производных.

Известно получение 7-ациламиноцефалоспоринов путем ацилирования 7-аминоцефалоспорина карбоновой кислотой или ее функциональным производным, Основанный на известной реакции, предлагаемый способ получения 7-ациламиноцефалоспоринов общей формулы

Н Н !

В тСН (,0БИ где R> — водород, низший алкил, арил, Которые могут быть как замещенными, так и незамещенными;

R2 — 2-тиенил, фенил, 2-карбоксифенил, п-аминофенил, и- (3 -карбоксипропиониламино) -фенил, сс-трет-бутоксикарбониламинофенил, п-сульфофенил, п-нитрофенил, и- (3 -карбоксипропиониламино) -фенил, сс-аминофенил, где R имеет вышеуказанные значения, ацилируют соединением общей формулы

R2CH COX, где R — как указано выше; Х— галоид, оксигруппа, остаток ангидрида или

15 смешанного ангидрида кислоты, с последующим выделением продуктов известными приемами в свободном виде или в виде соли.

При необходимости продукт можно подвергнуть каталитической гидрогенизации в кислой

20 среде.

Пример 1. Получение у-лактама DL-6H, 7Н-иис-7-о - карбоксифенилацетамидо-3-аминометилцефалоспорановой-4 кислоты.

Раствор 106 мг у-лактама DL-6H, 7Н-иис-725 амино-3-аминометилцефалоспорановой-4 кислоты в 1 мл диметилформамида прибавляют к

125 мг гомофталевого ангидрида и перемешивают при комнатной температуре в течение одной ночи. На следующий день прибавляют

30 10 мл воды, перемешивают 5 мин, фильтруют

483830

3 под разрежением, промывают водой, сушат и очищают продукт растворением в 1 мл диметилсульфоксида. Прибавив к фильтрату 1 мл метанола и затем 1 мл воды, фильтруют под разрежением, промывают осадок водным метанолом и эфиром и получают 120 мг (70 /о) продукта, т. пл. )260 С, в виде бесцветных кристаллов, растворимых в диметилформамиде и диметилсульфоксиде, а также в водных щелочах, но малорастворимых в обычных органических растворителях.

Вычислено, о/о . .С 54,68; Н 4,05; N 11,26;

S 858.

C(gH)gOgNgS (мол. вес 373,37).

Найдено, о/о. С 54,9; Н 4,02; N 11,0; S 8,7.

В ИК-спектре, снятом в вазелиновом масле, обнаружены полосы поглощения, см — . 1767 (P-лактам); 1678, 1704, 1658 (у-лактам +

+ амид+ кислота); 1532 (второй амид), и поглощение в области объединенных ОН/NH- и

ОН-групп ароматической кислоты.

Пример 2. Получение у-лактама Р1-6Н, 7Н-иис-7- n - сульфонилфенилацетамидо-3-аминонометилцефалоспорановой-4 кислоты.

К суспензии 106 мг у-лактама DL-6H, 7Ниис-амино - 3 — аминометилцефалоспорановой-4 кислоты в 1 мл диметилформамида прибавляют 277 мг натриевой соли и-сульфонилфенилуксусной кислоты и 115 мг дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивают

2 час при комнатной температуре, отделяют при разрежении дициклогексилмочевину, прибавляют 3 мл диоксана и отфильтровывают под разрежением образовавшийся продукт, который перекристаллизовывают из смеси воды с диоксаном.

Получают 162 г (70 /о) продукта, сольватированного с двумя молекулами диоксана, который теряет 18,6 /о своего веса при 100 С в вакууме.

Данные микроанализа вычислены для молекулы, сольватированной с 1/2 молекулы диоксана.

Вычислено, о/о. С 45,44; Н 3,82; N 8,84;

13,48.

C>gH>gOyN SgNa (мол. вес 475,46).

Найдено, о/,: С 45,1; Н 4,0; N 8,8; S 13,2.

ИК-спектр в вазелиновом масле, см — . 781 (р-лактам), 1698 и 1655 (С=О амида) 1560 (второй амид) и поглощение в области объединенных ОН/NH.

При мер 3. Получение у-лактама DL-6H, 7Н - иис -7-п- аминофенилацетамидо-3-аминометилцефалоспорановой-4 кислоты.

К 755 мг и-аминофенилуксусной кислоты в

13,5 мл 1 н. водного раствора диэтиламина прибавляют 2,25 r хлористого тритила и перемешивают 0,5 час. После декантации прибавляют 10 мл этилацетата и 5 мл 1 н. соляной кислоты и экстрагируют эфиром. Экстракты выпаривают досуха в вакууме, остаток сушат и растворяют в этилацетате. Прибавляют диэтиламин и затиранием начинают кристаллизацию. Добавив эфир, фильтруют под разре5

Зо

4 жением, выливают остаток в смесь воды с эфиром, прибавляют уксусную кислоту до растворения продукта, промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают фильтрат досуха в вакууме. Продукт кристаллизуют в петролейном эфире и получают 1,15 r (60О/о) и-тритиламинофенилуксусной кислоты.

В атмосфере азота к 786 мг и-тритиламинофенилуксусной кислоты в 8 мл безводного метиленхлорида прибавляют 250 мг карбодиимида и перемешивают в 1 час при охлаждении до

10 С. Отфильтровывают под разрежением мочевину, упаривают фильтрат досуха и растворяют остаток, образованный из ангидрида и-тритиламинофенилуксусной кислоты, в 4 мл диметилформамида.

К полученному раствору прибавляют 106 мг у-лактама DL-6H, 7Н-иис-7-амино-3-аминометилцефалоспорановой-4 кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем прибавляют метиленхлорид, промывают водой, экстрагируют промывные воды эфиром, объединяют органические слои, сушат и концентрируют до маленького объема в вакууме без нагревания, Осаждают эфиром, фильтруют под разрежением, промывают эфиром и получают 233 мг у-лактама DL-6H, 7Ниис-7-и - тритиламинофенилацетамидо-3-аминометилцефалоспорановой-4 кислоты.

Насыщают 10 мл нитрометана хлористым водородом, обрабатывают льдом и добавляют

1,045 r полученного тритилированного производного. Перемешивают 5 мин при комнатной температуре, отгоняют избыток соляной кислоты, фильтруют под разрежением и получают

570 мг продукта, т. пл. )250 С. Для очистки

210 мг полученного продукта добавляют в разбавленный водный раствор соляной кислоты, нейтрализуют триэтиламином, фильтруют под разрежением, промывают метанолом, а затем эфиром. Получают 150 мг у-лактама DL-6H, 7Н-иис-7-n - аминофенилацетамидо-3-аминометилцефалоспорановой-4 кислоты. Продукт плавится при температуре )250 С и имеет вид кристаллов соломенно-желтого цвета.

Вычислено, /о.. С 55,8; Н 4,7; N 16,26; S 9,3.

C) gHigOgN4S (мол. вес 344,39) .

Найдено, /о. С 55,5; Н 4,9; N 16,1; S 9,1.

Пример 4. Получение у-лактама Е (+)6Н, 7Н-иис-7- (2 -тиенилацетамидо) -3-аминометилцефалоспорановой-4 кислоты.

К суспензии 50 мг у-лактама L (+) -6Н, 7Н-иис-7- амина-3- аминометилцефалоспорановой-4 кислоты в 4 мл ледяной воды прибавляют 05 мл 10О/о-ного водного раствора бикарбоната натрия, затем 5 капель тиенилацетилхлорида. Реакционную смесь перемешивают

5 мин при комнатной температуре, прибавляют то же количество раствора бикарбоната натрия и перемешивают еще 15 мин.

Фильтруют под разрежением, промывают водой, превращают в тестообразную массу с метанолом, а затем с эфиром. Получают 57 мг (75 /о) продукта, чистота которого подтверждается тонкослойной хроматографией (Rx 0,62, 483830 как и у продукта, полученного полусинтезом).

Т. пл. )260 С, (аЯ =+145,5+2,5 (с=1% диметилформамид).

ИК-спектр в вазелиновом масле совпадает со спектром продукта, полученного полусинтезом.

Аналогично примеру 3 получают у-лактам

L (+) -6Н, 7Н-ггис-7- (n-аминофенилацетамидо)—

3 - аминометилцефалоспорановой - 4 кислоты, (а) z — — +147=1:3,5 (с=0,7%, диметилформамид).

П р и мер 5. Получение V-лактама L(+)6Н, 7Н-ггис-7- (n-нитрофенилацетамидо) -3-ами нометилцефалоспорановой-4 кислоты.

Смешав при перемешивании в атмосфере азота 30 мл нитрометана, 3,65 г и-нитрофенилуксусной кислоты и 2,25 г дициклогексилкарбодиимида, перемешав 1 час, прибавив 1,055 r у-лактама L (+) -6Н, 7Н-иис-7-амино-3-аминометилцефалоспорановой-4 кислоты и 2 капли пиперидина, перемешивают еще 15 мин при комнатной температуре, фильтруют под разрежением и получают 1,75 г сырого продукта, 0,67 r которого растворяют в 4 мл диметилсульфоксида, фильтруют под разрежением и перекристаллизовывают из этанола. Получают

0,43 г у-лактама L(+)-6Í, 7Н-иис-7-(и-нитрофенилацетамидо) - 3 - аминометилцефалоспорановой-4 кислоты в гиде бесцветных кристаллов, растворимых в диметилформамида, но нерастворимых в воде и этаноле, т. пл. )250 С.

Смешивают 900 мг активированного угля, 0,75 мл 20%-ного водного раствора хлористого палладия и 10 мл воды и затем пропускают водород до полного восстановления палладия.

Уголь отфильтровывают под разрежением и промывают водой до нейтральной реакции промывных вод. Полученную палладиевую чернь суспендируют в смеси 10 мл диметилформамида, 980 мг у-лактама L(+) -6Н, 7Нггис-7- (n-нитрофенил ацетамидо) -3-аминометилцефалоспорановой-4 кислоты и 3 мл 1 н. соляной кислоты, При перемешивании и комнатной температуре в течение 2 час пропускают водород, катализатор отфильтровывают, затем фильтруют под разрежением, фильтр промывают 50%-ным водным раствором этанола, содержащим 1 каплю соляной кислоты, и объединенные фильтраты перегоняют в глубоком вакууме. Сухой остаток обрабатывают этанолом, фильтруют, остаток промывают этанолом, затем эфиром и сушат. Получают 875 мг (88% ) хлоргидрата у-лактама L (+) -6Н, 7Нггис - 7- (n — аминофенилацетамидо) -3-аминометилцефалоспорановой - 4 кислоты, т. пл.

)250 С, в виде твердого продукта, растворимого в воде, но нерастворимого в спирте. (cd) P =+147+3 (с=0,7%, диметилформамид).

При обработке полученного хлоргидрата минеральным или органическим основанием получают у-лактам L (+) -6Н, 7Н-иис-7- (n- амипофенилацетамидо) -3 - аминометилцефалоспо5 рановой-4 кислоты (см. пример 4).

Аналогично, используя в качестве исходного продукта у-лактам DL-6H, 7Н-иис-7-амико-3а минометилцефалоспорановой-4 кислоты, получают хлоргидрат у-лактама DL-6H, 7Н-ггис10 7- (n - аминофенилацетамидо) - 3-аминометилцефалоспорановой-4 кислоты, т. нл. 250 С, Предмет изобретения

Способ получения 7-ациламиноцефалоспоринов общей формулы

Н 11

25 где Ri — водород, низший алкил, арил, которые могут быть как замещенными, так и не30 замещенными;

R> — 2-тпенил, фепил, 2-карбоксифенил, rz-аминофенил, а- (3 -карбоксипропиониламино) -фенил, а-трет-бутоксикарбониламинофенил, п-сульфофенил, п-нитрофенил, и-(3 -кар35 боксипропиониламино) -фенил, а-аминофенил, отличающийся тем, что 7-аминоцефалоспорин общей формулы

40 211

45 где К; имеет вышеуказанные значения, ацилируют соединением общей формулы

RqCH COX, где R. — как указано выше; Х—

50 галоид, оксигруппа, остаток ангидрида или смешанного ангидрида кислоты, с последующим выделением продуктов известными Приемами в сгободном виде или в виде соли.

55 Приоритет по признакам:

27.06.68 при Rq — 2-тиенил, фенил, 2-карбоксифенил, п-аминофенил, а- (3 -карбоксипроппо пламино) -фенил, а-трет-бутоксикарбонил«мпнофенпл, п-сульфофенпл, и- (3 -карбоксибО пропиопиламицо) -фенил, а.аминофенил.

23.05.69 при R.— — n-питпофенилацетил.