Способ получения производных тиенодиазепина
=Слез и" оветских
Социалистических
Республик (») 492088 (á1) Дополнительный к патенту (51) M. Кл. С 07d 53/02
С 078 63/18 (22) Заявлено 15.11.71 (21) 1714654/
/1 9522 97/23-4 (32) Приоритет 02.03. 71
l ) (31) 11495/71 (33) Япония
Гасударственный комитет
Совата Министров СССР
ll0 делам изооретений и открытий (53) УДК 547.892.07 (088.8) (43) Опубликовано 15.11.75 Бюллетень № 42 (45) Дата опубликования описания 03. 11. 7
Иностранцы
Тосиюки Хирохаси, Хироми Сато, Сигехо Инаба и Хисао Ямамото (Япония) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма
Сумитомо Кемикал Компани, Лимитед" (Япония) (71) Заявитель
{54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИЕНОДИАЗЕПИНА — водороц или низший алкил;
6 — водород или низший алкил
t
-галоген;
Изобретение относится к способу полу- чения неизвестных ранее производных тиеноциаэепина общей формулы Х
В гдв Я вЂ” водород, нязший алкил, циклоалкилметил, -(СН ) — И RA Яь где g — целое число со значением от
1 до 4 и Я и Ц вЂ” воцороц или низ4 ший алкил; или группа общей формулы, с
) г
2 гце К и Ц каждый представляет с собой водороц или низший алкил; или группа общей формулы
-(СН ) - OR где 11, имеет указанное значение;
Х вЂ” галоген, нитро, низший алкил, ци19 ано или низший алкоксил, или их солей, обладающих физиологической активностью, Известен способ получения производных
i,4-бензодиазепин-2-она циклизацией 2l5 -аминоацетамидобензофенонов, обладающих биологической активностью, однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения соецинений обшей формулы .Г, которые обладают улучшенными лекарственны20 ми свойствами и могут найти применение в фармацевтической промышленности, Прецлагается способ получения соецинений общей формулы Т или их солей, заключающийся в том, что,тиеноциазепин обшей формулй (492008
В е 0
Р
l0 гце,, и Х имеют указанное значение, подвергают взаимодействию с галоидирующим агентом, в качестве которого предпочтительно используют газообразный хлор, хлористый сульфурил, бром, ;гЯ -бромсукцинимиц, Ь(-хлорсукцинимид или смесь йоца и окиси ртути.
Примерами низших алкилов в привеценной выше формуле являются С -С -алкил, О например метич, этип, пропил, изопропил, бутил, изобутил и трет-бутил. Примерами циклоалкила являются циклопГ)опил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, а при>лерами низшего алкоксила-метокси-, этокси- и пропоксигруппы.
Термин "галоген", примененный в указанной выше формуле, включает хлор, бром, йоц и фтор. ЗО
Реакцию вецут прецпочтительно в инертном растворителе, Пригоцнылли цля этой цели растворителями являются галогениро- . ванные углевоцороцы, такие как хлороформ, четыреххлористый углерод и цихлорллетан; эфиры, такие как,циэтиловый эфир и циоксан; органические кислоты, такие как уксусная и муравьиная; амины, например пирнцин и триэтиламин; ароматический углеводород, бензол, а также их смеси. 4п
Температура реакции лежит в пределах от О цо температуры кипения применено ного растворителя.
Целевые процукты, имеюшие форл улу 1, : можно ïðeâðà!äàòü в фармацевтически при- 45 емлемые соли при возцействии фармапевтически приемлемых неорганических или органических кислот, например соляной, бромистовоцороцной, серной, фосфорной, азотной, уксусной, малеиновой, фумаровой, 5Q винной, янтарной, лимонной, камфорсульфокислоты, этансульфокислоты, аскорбиновой, молочной и цругих кислот.
Пример 1. К раствору 350 мг
1-метил-5-(о-фторфе пил) -1,3-,цигицро- 55
-2Н-тиено(2,3-е)-циазепин-2-она в 2 мл дихлорметана добавляют по каплям 190 мг хлористого сульфурила в 1 мл цихлорметана, Смесь перемешивают в течение 2 ч
10 мин при комнатной температуре, затем 60 нейтрализуют воцным аммиаком и экстрагируют цихлорметаном. Дихлорметановый слой промывают воцой„высушивают и выпаривают при пониженном цавлении. Получают маслянистый остаток, который кристаллизуют из эфира, и получают 1-метил-5- (о-фторфенил ) -7-хлор-1,3-.цигидро-2 Н-тиено (2,3-е)-1,4-диазепин-2-он с т. пл, 1 01 1 03оС.
После перекристаллизации из изопропанола получают бесцветные призмы с т. п!!.
1 01,5-1 ОЗОС.
Вычислено, %: С 54,45; Н 3,26;
М 9 07 С1 l,48; 3 10>39, С Н. Д.С 08.
Найдено, %: С 54,25; Н 3,17;
М 8,81; С1 11,27; g 10,40.
Пример 2. К раствору 800 мг
5- (о-фт орфея ил ) -1,3-диги цро-? Н-тиено (2,3-е)-1,4-циазепин-2-опа в 8 мл лецяпой уксусной кислотгы добавляют по каплям раствор 4 90 мг. хлористого сульфурила в 3 мл лецяпой уксусной кислоты.
Смесь перемешивают в течение 2 ч прп телгпературе 50 С и еще в течение ночи о при комнатной телгпЕрттур.
Реакционную смесь выливают в воцу, нейтрализуют 28%-ным воцным аммиаком и экстрагируют хлороформолл. Хлороформный слой промывают воцой, высушивают и вьп аривают при пониженном цавлении. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле. (растворитель этилацетат-хлороформ, 1 г9) и получают 5-(о-фторфенил)-7-хлор-1,3-цигицро-2Н-тиено (2,3-е)-1,4-циазепин-2-он в ьице кристаллов.
После перекристаллизации из этанола получают бесцветные иглы с т. пл. 246 С.
Вычислено, %: С 52,98; Н 2,73;
Я 9,50; С 12,03; 5 10,88.
С, Н N C1FS0, Найдено„% . С 52,89; Н 2,69; Й 9,48
С1 12,13; 8 11 ОО.
Пример 3. К раствору 425 мг
1-метил-4-(о-хлорфенил)-1,3-,цигидро-2 Н-, -тиено.-(2,3-е)-1,4-,циазепин-2-она в
3 мл цихлорметана,цобавляют по каплям раствор 217 мл хлористого сульфурила в
3 мл,цихлорметана. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь нейтрализуют воцным аллмиаком и экстрагиру|от дихлорметаном.
Дихлорметановый слой промывают воцой, высушивают и выпаривают при пониженном ,цавлении,,цо образования остатка, который хроматографируют на силикагеле, применяя хлороформ для элюирования. Получают 1-метил-5-(о-хлорфенил)-7-хлор-1,3-цигщь492088
5 ро-2-тиенодиазецин-2-он в виде масла.
После кристаллизации его из смеси эфира и гексана получают порошок белого цвета с т. пл. 81,5-84 С. После перекристаллизации из эфира получают бесцветные призмы с т. пл. 82,5-84оС.
Вычислено, %: С 51,70; Н 3,10;
М 8,62; С1 21,80; 8 9,86.
С Н М2Cl So
Найдено„%: С 51,62; Н 3,22; Й 8,47; l0
С1 21,61; 8 9,47.
Пример 4.. К раствору- 350 мг
5-(о-хлорфенил)-1,3-дигицро-2Н-тиено (2,3-е)-1,4-.циазепин-2-она в 4 мл лецяной уксусной кислоты цобавляют по каплям
222 мг хлористого сульфурила, растворенного в 4 мл лецяной уксусной кислоты.
Реакционную смесь перемешивают в тече— ние 5 ч 30 мин при 50 С.
После охлажцения реакционную смесь выливают в ледяную воцу, нейтрализуют
28%-ным аммиаком и экстрагируют хлороформом. Хлороформ>ый слой промывают Водой, высушивают и выпаривают при пониженном цавлении. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле (растворитель этилацетат-хлороформ, 1:1 по объему) и получают 5- (о-хлорфенил)-7-хлор-1,3—,цигидро-2Н-тиено (2,3-е)-1,2-диазепин -2-он в вице кристаллов, После перекристалЗО лизации из этанола получают бесцветные иглы с т, пл, 249оС (разлагается).
Вычислено, % .С 50,18; H 2,59;
Я 9,00; С1 22,79; Я 1 0,30.
С Н Р2С1 5 0.
Найдено, %: С 49,93; Н 2 55; М 9,01;
С1, 22,67; 9 10,41. .Способом, описанным выше были полу2 чены слецуюшие 1,4-wee>rog a err »b : 40
1-метил-5-(о-фторфенил)-7-бром-1,3—,цигицро-2 Н-тиено (2,3-е)-1,4-циазепин-2-он;
1-циклопропилметил-5-(о-фторфенил)-7-хлор-1,3-,цигицро-2 Н-тиено (2, 3-е) -1,4- 45 вЂ,циазепин-2-он;
1-метил-5-(о-йодфенил)-7-хлор-1,3вЂ,цигидро-2Н- тиенодиазепин-2-он;;
1-циэтиламиноэтил-5-(о-фторфенил)-7-хлор-1,3-,цигидро-2 Н-тиено (2,3-е)-1,4- 50
-дисзепин-2 он;
1-(метилкарбамоилметил)-5-(о-фторфенил) -7-хлор-1,3-,циг ядро-2 H-тиено (2, 3-е )-1,4-,циазепин-2-он;
1-метил-5 (о-метилфенил)-7-хлор-1,3-gm vgpo-2Н-тиено (2,3-е)-1,4-циазепин-2-он;
1-метил-5-(о-нитрофенил)-7-хлор-1,3вЂ,цигицро-2Н-тиено (-2,3-е)-1,4-диазепин.-2-он; 60
1-метил-5-(о-метоксифенил)-7-хлорцигидро-2 H-тиено (2,3-е ) -1,4-циазепин-2-он;
1-метил-5-(о-цианфенил)-7-хлор-1,3—,цигидро-2Н-тиено (2,3-е)-1,4-циазепин-2-он;
1-метоксиэтил-5-(с -фторфенил)-7-хлор-1,3-цигицро-2Н-тиено (2,3-е)-1,4-циазепин-2-он;
1-меток си метил-5-(о-фторфе н ил )-7-хлор-1,3-цигицро-2Н-тиено (2,3-е)-1,4-диазепин-2-он;
5-(о-фторфенил)-7-бром-1,3-цигицрсь-2Н-тиено(2,3-е)-1,4-циазепин-2-он;
5-(о-метоксифенил)-2-хлор-1,3-цигицро-2Н-тиено(2,3-е)-1,4-циазепин-2-он;
5-(о-нитрофенил)-7- хлор-1,3-цигццро-2Н-тиено(2,3-е)-1,4-циазепин-2-он;
5(о-цианфенил)-7-хлор-1,3-дигицро-2Н-тиено(2,3-е)-1,4-циазепин-2-он.
Формула изобрете ния
1. Способ получения производных тиеноциазепина общей формулы
r;ae к 1 — воцороц, низший алкил, цикловлкилметил, -(СН 3 -Ц г и гце П - целое число со значением от
1 до 4 и Я, и R — водород или низЬ ший алкил; или группа общей формулы (С
-CH g- СО- x g гце g u g кажцый представляет сос В бой водород или низший алкил; или группа общей формулы
-(СН ) -ОЯ гце т имеет указанное значение, A - водороц или низший алкил;
Я вЂ” воцород или низший алкил;
P, — галоген;
Х вЂ” галоген, нитро, низший алкил, циано или низший алкоксил, или их солей, отличающийся тем, что тиеноциазепин общей формулы
492088
Соста„„те щ, Т.Титова редактор E,(îðèía Техред Н. Ханеева Корректор
Н,А к
Заказ. t Ж
Изд. K - " Тираж 529 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
Москва, 113035, Раушская наб., 4
Предприятие «Патент», Москва, Г-59, Бережковская наб., 24 гце: Й, К и Х имеют указанное значение.
Я ) поцвергают взаимодействию с галоици- . рующим агентом с последуюшим выцелением целевого процукта известным способом в свободном вице или в вице соли.
2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю ш ийс я тем, что в качестве галоицирующего агента используют газообразный хлор, хлористый сульфурил, бром, Я -бромсукцинимиц, g -хлорсукцинимщц или смесь йода и окиси ртути.
