Способ выделения -кето-2-дибензофуранмасляной кислоты

 

ъйтеи тко-,, л с< ич .охэоо библиотека МБА

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 499810

1(ПА1ЕН7У (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 12.04.73 (21)1910928/23-4 (23) Приоритет — (32) 30.10.72 (51) М. Кл,Ñ07 0307/91

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий (31) 302160 (33) С111А (43) Опубликовано 15,01.76. Бюллетень-№ 2 (45) Дата опубликования описания14.07.77 (53) УДК 547,728,2 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Гюнтер Шиллинг (Канада) и Томас Альберт Добсон (Великобритания)

Иностранная фирма

"Американ Хоум Продактс Корпорейшн" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ВЫДЕЛЕНИЯ y — КЕТΠ— 2 — ДИБЕНЗОФУРАНМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ

Изобретение относится к новому способу выделения у - кето - 2 - дибензофуранмасляной кислоты фооРмму

СОСН СН POOH

Это соединение обладает ценными физиологическими активными свойствами, Известен способ получения смеси 7 - кето - 2днбензофуранмасляной и у - кето - 3 - дибензофуранмасляной кислот взаимодействием дибензофурана с ангидридом янтарной кислоты в среде тетрагидрофурана и нитробензола в присутствии хлористого алюминия .при 0-5 С, Считалось, что полученным продуктом является у - кето - 2 - дибенэофуранмаслянная кислота. Однако оказалось, что продукт содержит два изомера - у - кето - 2- дибензофуранмаслянную кислоту (80 вес,%) и 7 - кето - 3дибензофуранмасляную кислоту, причем у - кето .

2 - дибензофуранмасляная кислота обладает значи- 20 тельно большей физиологической активностью, чем второй изомер. Разделение этих изомеров затруднено из-эа олиэкого значения их физико-химических констант.

Цель изобретения — выделение у - кето - 2 ц дибензофуравмасляной кислоты из смеси ее с укето- 3 - дибенэофуранмасляной кислотой.

Способ выделения основан на известном в органической химии принципе разделения смеси структурно-изомерных кислот превращением их в сложные эфиры низших алканов с последующим разделением смеси этих сложных эфиров и последующим гидролизом эфира нужного изомера. . Предложенный способ заключается в том, что смесь 7 - кето - 2 - дибензофуранмасляной кислоты и 7 - кето - 3 - дибензофуранмасляной кислоты подвергают этерификации действием низшего алканола, например метанола, в присутствии кислотного катализатора, например соляной кислоты, полученную смесь низших алкиловых эфиров у - кето - 2дибензофуранмасляной кислоты и у - кето - 3дибензофуранмасляной кислоты разделяют, полученный низший алкиловый эфир у - кето - 2дибензофуранмасляной кислоты подвергают гидролизу с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

Получают 7 - Ыето - 2 - дибензофуранмасляную кислоту со степенью чистоты более 99%.

Этерификацию смеси кислот проводят низшим алканолом, например метанолом, этанолом, и- про499810 окись алюминия, хотя можно использовать и другие соединения алюминия. В качестве элюента можно применять целый ряд растворителей, например метилендихлэрид- эфир, гексан- метанол или бензол- хлороформ

Предпочтительно используют последнюю систему на силикагеле. В этом случае смесь эфиров загружают в колонку с бензолом или смесью бензол — хлороФорм (10:1). Путем ступенчатого изменения соот- 60 панолом, н - бутанолом, в присутствии подходящего кислого катализатора, например соляной серной, хлорной кислоты, эфирата трехфтористого

С ра и им подобных.

Предпочтительно процесс. проводят с метаиолом.

Температура и продолжительность реакции этерификации зависят от катализатора и низшего алканола, используемого в реакции. Предпочтительно

- проводят реакцию при температуре от 20 С до точки киггения смеси в течение 15 мин — 24 ч.

При. этерификации растворяют смесь кислот в

10-25 ч метанола. и добавляют концентрированную соляную кислоту (1/10 — 1/8 объема на вес смеси кислот) .

Смесь низших алкиловых эфиров разделяют, например. фракционной кристаллизацией, Растворителем для фракционной кристаллизации смеси эфиров являются ароматические углеводороды, например толуол, бензол или о - ксилол; сложные эфиры, например этилацетат, метилпропионат или бутилацетат; низшие галогензамещенные углеводороды, например хлороформ, четыреххлористый

"углерод.. дихлорэтилен; другие инертные растворители, например низшие алканолы, такие как метанол или этанол; низшие алифатические кетоны, например ацетон или метилэтилкетон, диметилсульфоксид, N,N. - диметилформамид и ацетонитрил.

Предпочтительно используют толуол .или метанол.

При кристаллизации берут 5-10 -иый (вес/объем) раствор смеси эфиров в одном из названных растворителей. При охлаждении раствора преимущественно кристаллизуется эфир 7 - кето - 2

- дибензофуранмасляной кислоты.

Выбор температуры нагревания и охлаждения зависит от многих факторов, например от точки кипения растворителя, растворимости смеси, температуры охлаждающей бани. Например, в случае использования толуола в качестве растворителя смесь эфиров (5-10%, вес/объем) и толуола можнч нагреть до температуры от 40 С до точки кипения толуола (111 С), а затем охладить до температуры ниже 40 С, разность температур достаточна для высокого выхода кристаллов. Кристаллизуюшуюся смесь оставляют при низкой температуре до окончания кристаллизации, обычно 15 мин — 1 ч.

Кристаллы. отделяют от полученной смеси, например, фильтрованием.

Смесь низкоалкиловых, эфиров можно разделить также хроматографически. Для этой цели можно использовать несколько типов абсорбентов, Подходящими абсорбентами являются силикагель или

25.

4 ношения бензола и хлороформа до 1:1 сначала вымывается иэ колонки низкоалкильный эфир 7кето - 2 - дибензофуранмасляной кислоты, затем выходит смесь низкоалкильных эфиров 7- кето - 2

- дибензофуранмасляной кислоты и ее изомера, а в конце низкоалкильный эфир 7 - кето - 3 - дибенэофуранмасляной кислоты. Последующее концентрирование элюента, содержащего низкоалкильный эфир 7 - кето ° 2- дибензофуранмасляной кислоты, позволяет легко выделить эфир. Также получают и эфир 7 - кето - 3 - дибензофуранмасляной кислоты.

В качестве гидролизующего агента используют основание. Гидролиз осуществляют в присутствии достаточного количества воды с подкислением реакционной смеси. Кроме щелочного гидролиза можно также, применять кислотный гидроЛиз и гидролиз в других условиях, например обработку йодидом лития в колидине цо известному способу.

В условиях основного гидролиза низкоалкильньй эфир подвергают действию сильного основания, например гидрооксида натрия или калия, в присутствии достаточного количества воды с целью эффективного проведения гидролиэа эфира. Гидролиз проводят в среде подходящего растворителя, например метанола или этанола. Температуру реакционной смеси поддерживают в пределах от 25, С до температуры кипения во время протекания гидролиза. Обычно продолжительность гидролиза 10 мин— б.ч. Затем реакционную смесь подкисляют, напри мер уксусной, соляной, серной кислотой для получения твердой кислоты.

В условиях кислого гидролиза реакционную смесь смешивают с раствором гидролизующего агента, в качестве которого используют органическую или неорганическую кислоту, например трифторуксусную и - толуолсульфокислоту, соляную, бромистоводородную, йодистоводородную, серную, фосфорную кислоту при температуре от

60 С, желательно от 90 С, до очки кипения смеси.

Лля гидролиза требуется обычно 5 — 24ч.

Подходящими растворителями для кислот являются вода, уксусная кислота„водные спирты и им подобные, В случае кислотного гидролиза сразу же получают необходимую кислоту. Если необходимо, реакционную смесь можно разбавить водой для образования осадка.

Подобным образом получают 7- кето - 3.

-дибензофуранмасляную кислоту.

Предлагаемым способом можно получить 7-кето - 2 - дибензофуранмасляную кислоту со степенью чистоты, по крайней мере 95 %, обычно выше

99%.

Пример 1. 7- Кето - 2- дибензофуранмасляная кислота и 7 - кето - 3 - дибензофуранмасляная кислота.

Смесь кислот приготовляют по известному методу. Смесь 50 кг дибензофурана в 200 л метиленхлорида обрабатывают при перемешивании 20кг янтарного ангидрида. Полученную суспензию охлаждают до 5 С и к ней добавляют в течение Зч

499810

54 кг безводного хлористого алюминия при 5 — 8 С.

Смесь перемешивают при 24 С в течение 20 ч.

Затем смесь охлаждают холодной смесью 300 л

30%-ной соляной кислоты и 300 л ледяной водной взвеси. б

Полученный осадок отделяют и промывают водой.

Влажный осадок растворяют в 200 л воды, содержащей 24 кг 45%-ной водной гидроокиси калия. Раствор промывают этилацетатом (сначала Ю

60 л, затем 40 л). К водной щелочной фазе добавляют 4 кг древесного угля и смесь перемешивают в течение 1ч при комнатной температуре. Древесный уголь удаляют фильтрованием через кизельгур.

Осадок промывают водой.

Фильтрат и промывание воды доводят до рН 4,5 ледяной уксусной кислотой (требуется 42 л), Осадок собирают и промывают водой. Высушенное твердое вещество (т.пл. 182-184 С) растворяют в

700 л изопропанола при нагревании до 80 С и горячий раствор очищают путем фильтрации через кизельгур. Осадок промывают 50л горячего изопропанола Фильтрат и промывную жидкость объединяют, концентрируют при пониженном давлении до 240 л, концентрат охлаждают до 10 С и перемешивают при этой температуре в течение ночи.

Вьшавшие кристаллы отделяют при фильтровании, промывают изопропанолом и сушат в вакуумной печи при 60 С в течение 40 ч. Получают смесь изомерных кислот в отношении 9:1 (вес/вес).

Соотношение иэомерных кислот в конечной смеси определяют газожидкостной хроматографией соответствующих метиловых эфиров (см. пример 2) . Например, изомерные эфиры разделяют при и cII ользовании KoJIoHKH длиной 12 футов (3 м 66 см) и диаметром 2,8 мм (15% Se = 30 на

GCQ размером 80-100 меш, т.е. 15% диметилполисилоксана на прокаленном промытом кислотой и о растворителем кизельгуре),при 255 С и скорости газа 30 мл/мин.

Пример 2. Метиловый эфир у - кето - 2-дибензофуранмасляной кислоты.

Смесь 43,2 кг кислот, полученных по способу примера 1, 1050л метанола и 5,4 л соляной кислоты нагревают до температуры кипения в течение

25 мин, а затем кипятят в течение 1 ч.

Анализ реакционой смеси при помощи тонкослойной хроматографии ($ 0,, бензол) с использованием серной кислоты показал, что этерификация заканчивается через 30 мин после начала кипения.

Полученный раствор охлаждают. Отделяют выпавшие кристаллы (сухой вес около 42,5 кг), которые не высушивают, а растворяют в 400 л толуола при нагревании до 90 С. Растворзатемохлаждаютпри медленном перемешивании до 28 Св течение 6 ч, Кристал- 55 лы отделяют. Газожидкостная хроматография (см. пример 1) показала, что метиловый эфир у-кето-3-дибензофуранмасляной кислоты находится в незначительном количестве (менее 1%), Минуя осушку, эти кристаллы растворяют в 55 лтолуола 6О при нагревании до 90 С, а затем раствор охлаждают до 0 С при медленном перемешивании.

Кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 10 л толуола и сушат при 65 С при пониженном давлении. В результате получают очищенные бесцветные кристаллы, т.пл. 118,5 — 119 С, Аналогично при замене метанола эквивалент,ным количеством этанола или н-пропанола полуJ чают этиловый и пропиловьй эфиры у - кето - 2дибензофуранмасляной кислоты, Это соединение можно также получить этим же способом, на заменив толуол бензолом, этилацетатам или метанолом.

Пример 3. Получение очищенной у - кето - 2дибензофуранмасляной кислоты.

Смесь 51,4 кг метилового эфира у - кето - 2 * дибензофуранмасляной кислоты, т.ил. 118- 119 С, полученного по способу примера 2 или 4, 210 л воды, 52 л метанола и раствор 10,6 кг гидроокиси натрия в 10л воды перемешивают при 75-77 С в течение 75 мин, охлаждают до 40 С, рН доводят до

2,2 при помощи соляной кислоты. Белую кристаллическую суспензию охлаждают до 30 С, осадок отделяют фильтрованием, промывают при перемешивании 300 л воды, затем опять фильтруют, промывают на фильтре водой и сушат в вакуумной печипри75 С в течение 48 ч.

Смесь высушенной кислоты (56,7 кг) и 1500 л ацетона кипятят.в течение 1ч. Мутный раствор фильтруют через бумагу, бледно-желтый фильтрат концентрируют до объема 280л. Остаток охлаждают до -5 С, кристаллы отделяют фильтрованием, промывают на фильтрате 40л холодного ацетона (-5 С) и сушат в вакуумной печи:при 45 С в течение 12ч. Получают очищенную у - кето - 2дибензофуранмасляную кислоту, т.пл. 189-190 С (степень чистоты более 99 %) .

По данному методу при замене метилового эфира у - кето ° 2 - дибензофуранмасляной кислоты эквивалентным количеством метилового эфира укето - 3 - дибензофуранмасляной кислоты получают у - кето - 3 -. дибензофуранмасляную кислоту, тлл. 208-210 С после перекристаллизации из этанола.

Это соединение также получают по данному способу, заменив метиловый эфир у - кето - 2дибензофуранмасляной кислоты соответствующим этиловым или пропиловым эфиром этой кислоты.

Пример 4. В том случае, если выпавшие из реакционной смеси кристаллы сушат, получают модификацию методики примера 2. После получения сухих кристаллов смесь метиловых эфиров обеих кислот (10,00г) растворяют в 300мл бензола и заливают в колойку с 500г силикагеля, После промывки колонки бензолом проводят элюирование 800 мл смеси бензол-хлороформ (10:1), затем бензол-хлороформ (1:1) и получают очищенный метиловый эфир у - кето - 2 - дибенэофуранмасляной кислоты, описанный в примере 2, Затем выходит фракция, содержащая смесь

499810

Составитель И. Дьяченко

Техред 3. Фанта

Редактор Е. Хорина

Корректор Е. Скучка

Тираж 554 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Заказ 1127/539

Филиал ППП "Патент", г. Ухсгород, ул. Проектная, 4

7 метиловых эфиров иэомерных кислот, а в конце получают чистый метиловый эфир у - кето - 3-дибензофуранмасляной кислоты, т.пл. 106- 108 С после нерекристаллиэацин из бензола.

Такие же результаты получают прн замена силикагеля нейтральной окисью алюминия.

Формула изобретения

1. Способ выделения у - кето - 2 - дибензофуранмасляной кислоты формулы

О

Г

C0CH СН С0ОБ из ее смеси с у - кето - 3 - дибензофуранмасляной кислотой, о т л н ч а ю шийся тем, что смесь кислот подвергают зтерификацнн низшим алканолом, например метанолом, в присутствии кислотного катализатора, например соляной кислоты, нолучен8. ную смесь низших алкиловых эфиров у - кето - 2-.дибенэофуранмасляной кислоты и Т - кето - 3..-.дибензофуранмасляной кислоты разделяют с после- дующим гидролизом низшего алкилового эфира укетб - 2 дибенИофуранмасляной кислоты и вьще-лением целевого продукта известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что низший алкиловый эфир у - кето - 2 - дибензофуранмасляной кислоты выделяют из смеси эфиров хроматографией на силикагеле или нейтральной окиси алюминия.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что низший алкиловый эфир у - кето - 2 - дибензофуранмасляной кислоты выделяют из смеси эфиров фракционной кристаллизацией. из растворителя, например толуола или метанола 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что гидролиз проводят в присутствии основания, например гидроокиси натрия или капни.