Способ получения амидов (1( -фенилалкил)-пиперидил-4-)- ( - пиридил)-карбоновой кислоты или их солей
ОП НИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ (11) 504480
Союз Советских
Социалистических
Республик
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22} Заявлено 16.08.74 (21) 2055577/23-5 (23) Приоритет — (32) 20.08.73 (51) М. Кл, СО7 С 103/34
С07 Д 213/40
Гваударстаанный намнтат
Саввта Инннетраа СССР ра далаи изоаратаннй и открытий (31) Р 2341965.0 (ЗЗ) ФРГ (43) Опубликоваио25.02.76,Бюллетень № 7 (45) Дата опубликования описания 30.04.76 (53) УДК 547.298.1 (088.8) (72) Авторы
Иностранцы
Адольф Лангбейн, 1ерберт Мерц, Герхард Вальтер и Клаус Штокхаус (ФРГ) Иностранная фирма K. Х, Берингер Зон" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ
N — j1-(О -ФЕНИ ЛАЛКИЛ)-ПИ ПЕРИДИЛ-41- М -(- ПИ РИДИ Л)-KAPBGHOBOA КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (На)к
Изобретение относится к области получения новых гетероциклических производных карбоновых кислот, могут быть испопьэованы s фармацевтической промышленности.
Известен обший метод апкипирования производных пиперидина гапогеналкипами ипи апкиповыми ефирами в среде органического растворитепя при нагревании. В случае использования в качестве алкипируюшего агента гапогеналкила процесс ведут в присутствии кислотосвязываюше ,го агента.
Предложенный способ, основанп и на известной реакции апкилирования, но с испопьэованием нового исходного сырья, поэвопает цопучить новые амидопроизводные карбоновой кислоты - амиды И-ГН -феналкил}иипериднл-4-ф -(«-пири- ар
:дил)-карбоиовой кислоты ипи их сопи, обладаюшие таким же физиологически актив ,ным действием, как и известное соедине ние того же назначения f9-(1-фенипзтиц-Ф-пиперидил)-пропионанилид. Однако пред.поженные соединения менее токсичны, что позволяет расширить область из применения.
Предлагается способ получения амилов
М - (1-(1-(И -фенилапкил) -пиперидил-4-1 — И -(Ф. -пиридип) карбоновой кислоты обшей формул . где % - нераэветвленный ипи разветвленный алкил с числом атомов углерода до 3; апкоксигруппа с числом атомов углерода
;до 2 или фенильный радикал; и — 2 — 4, ипи их солей. 04480
Способ заключается в алкипировании амида М -(пиперидил-4-)- К -(А -пиридил) -карбоновой кислоты "формупьй
М
СО где.3 имеет вышеуказанные значения, производным феналкила формулы где и имеет вышеуказанное значение; ц -галоген,арилсульфонилокси-или алкилсульфонилокси-группа, с последуюшим выделением целевого продукта в виде основания или соли известными приемаМИ.
Алкилирование целесообразно проводить в среде одного или нескольких инертных органических растворителей в присутствии кисцоЬ тосвязываюшего агента при нагревании до температуры кипения реакционной смеси..
Получаемые согласно изобретению амиды Я - ) 1-(Ь -фенилалкил)-пиперидил-АД- Й -(К- -пиридип)-карбоновой кислоты обшей формулы I являются основаниями и могут быть переведены обычным образом в йх физиологически переносимые кислотноаддитивные соли. Подходяшими для образования солей кислотами явля« ются, например, минеральные кислоты, такие как соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, фтористоводородная, серная, фосфорная, азотная, или органичес кие кислоты такие как, уксусная, пропио-. 4й новая, масляная, валериановая, пивалиновай, капроновая, каприновая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, молочная, винная, лимонная, яблочная, беизойная, фталевая, коричная, салициловая, параоксибензой- 45 ная, фталевая, коричная, салициловая, папаоксибензойная, аскорбиновая, 8-хлор-теофил» лин, метаисульфоновая кислота и этанфосфоновая кислота.
Пример 1. 66 в) Поиучеиие. ииароиаориав 4-f и -(0f.4 -пиридил)- Ц -(пропионил)-амино)-.(-ф .-нотилпиперидина.
2,99 г (0,01 моль) гидрохпорица 4—, Ц -(4. -пиридил)- М -(пропионил)-алииюД-пиперидина и 2,04 г (0,01 1 моль); 2фенипэтипбромида с 2,52 г бикарбоната натрия (0,03 моль) в 25 мп тетрагидрофурана. диметилформамида (3:1) в течение 4 час нагревают с обратным холодильником.
Затем добавляют 100 мл хлористого метилена, и суспензию 5 раз- встряхивают, каждый раз с 100 мп воды.
Органическую фазу сушат над сернокис лым натрием и сгушают. Маслянистый ocl таток растворяют в 20 мл этанола, смешивают с 2 мп 5 < этаноловой соляной кислоты и затем с простым эфиром. 1,95 i
Гидрохлорида вышеуказанного соединения выкристаллизовывается; выход 52% (от теоо ретического), т. пл. 217-221 С. б) Получение 4-(М -(4 - пиридил)-й
-(пропионил)-амино1-1-бензилпиперндина„
2,67 г (0,01 моль) 4- -(-пиридил)-амино -1-бензилпиперидина вместе с 6 г ангидрида пропионовой кислоты в течение 1,5 час нагревают с обратным холодильнйком. Излишний ангидрид отгоняют в вакууме и остаток подают на 100 г льда и
20 мл концентрированного аммиака, Суспензию экстрагируют 3 раза 100 мл хлористого метилена, сушат над Иа 9 4и сгушают. Остаток перекристалчизовывают из этанопа. Получают 2,8 г вышеуказанного соединения, выход 86,7% (от теоретического), т. пл. 90-93 С. в) Получение гицрохлорида 4- И -(пиридил) - И -(пропионип) -амино (пиперидина.
3,23 г (0,01 моль) 4-LM-(OC-пиркдил)»
Й -(пропионип)-амино1-1-4эвнзип-пиперидина переводят в моногидрохлорид и растворяют и 50 мп этанопа. После подачи 5 г палладин на угле дебензилируют при давпео нии 5 атм и температуре 20 С. Раствор отсасывают, сгущают и перекрпсталлизовывают из этанола простого эфира. Получают
2,56 г гидрохпорида, выход 95% (от тео» .о
:ретического), т. пл. 221-222 С, Аналогично вышеприведенным примерам пощгчают слудуюшие соединения.
ЗО44ЯО
20 тем, что амид -(пиперидил-4-)-(-пири,дил)--карахановой кислоты форм лы
CON г где Р - неразветвлеижтй или разветвленный. алкильный радикал с числом атомов угле 40 рода до 3; алкоксигруппа с числом атомов углерода до 2 или феиильный радикал; т - 2-4, чли их солей, о т л и ч а ю щ и и с s
Составитель Т, Калинина
Ч еред .А.,ДемьяноваКор ектср И. Гоксич
Редактор И. Пинчук
Заказ 1732 Тираж 829 Подписное
ЙНИИИИ Государствещкн.о комитета Совет. Министро . СССР по делам изобретеыиМ и открытий
113038, Москва, ЖЗЬ, Paymcaas наб., д. 4/5
Филиал ППЛ "Патент", r, Ужгород, ул. Гагарина, 101
Формула изобретения
1. Способ получении амидов Ы -I.1+ (т—
« енилалкил) -пнперидил-4}- III - О(-пиридил)-кзрбоновой кислоты или лх солей общей формулы
}где Й имеет вышеуказанные знач ния, алт илируют лроизводнымфеналкила формулы где tt имеет вышеука: анное знач ние;
У-галоген, арилсулы онилокси- иг.и апкилсульфонилокси группа, с последующим вы,елением целевого проду.<та в виде основания и: и соли известными приемами.
2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю .ч и йс я тем, что алкичирование ведут в среде одного или несксльких инерт,brx органичес} кик растворителей в присутствии кислотосвязк;вающего агента;
