Способ получения 4-(алкиламино-алкил)-(4 н)тиено (3,2-в) (ф) -бензазепинов или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистиивских

Республик

« }5Î4486 (6l) Дополнительный к патенту (22) Заявлено01.03.7? (21}1753759/23-4 (51) M. Кл.

С 07 Д 223/16 (23) Приоритет (32) 1.03.71;

Государстаонный комитет

Соната тйинистров СССР по делам изобретвннй м открытии (31) 7 106917 (33) Франция (43) Опубликовано 25,02,76.Бюллетень № 7 (45} Лата опубликования описания(20.03,76. (53) УДК 547.891.2.07 (OH6.R) Иностранцы

Люсьен Неделек, Жак Гийом и Андр> Аллес (Франция) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Руссель-Уклаф" (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-(АЛКИЛАМИНОАЛКИЛ)Г4Н) ТИЕНО-(2,2»)ffl-БЕНЗАЗЕПИНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (т) В

$-i4 в которой h y н / представляют вод > род, атом галог на, р:шякал трнфторметил, 20 замещенный или нее«мощенный низший алкоксил, низший «лкилтно, низший алкил, за« мешенный или не niH: нн: пни А радикал сульфонамид, радикал пи«пки«амина или ациламино:

Изобретение относится к получению новых (4Н J-тиенобензазепинов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Использование известной реакция алки:лирования аминов применительно к соединениям ряда (4Н)-тиепобензазепинов приветно к получению 4-(алкиламиноалкил)-(4Н тиено-(3,2-в)(f )-бензазепинов общей фор щльт

А - представляет радикал алкилен, имеющий 2-5 атомов углерода, могущих нести алкилированные заместители;

 — водород, низшие алкиловый и аралкиловый радикалы или образует вместе с

С алкиленовый остаток, имеющий 2-6 атомов углерода, могущий быть прерв«иным одним или двумя ге те р оа томами;

С -низший алкил или аралкил;

10. R - водород или низший «лкил;

Е - водород, а также их солей присоединения с ми,неральной или органической кислотой.

Предлагаемый способ получения соеди15 нений общей формулы 1 -4«ключ«ется в том, :что 9,10-дигидро 10-у,Е (4ll)-тиено-(3,2-в)

:, (j)-бензазепин обшей формулы

Н где g Ы и Р, именне ук«занные зн«1 2

: чения;

Ф и tj. ïðåàñòàâëÿþò каждый, низший iiiкоксил или низший алкилтио или образуют вместе апкилендиокси, алкилендитио- или алкиленоксигруппы; подвергают действию реагеята кислотного гидролиза, полученное 10«кето произ водное формулы

Ri О и ®) 2 где Р, R1 и R2 имеют указанные зна- чения; в восстанавливают образовавшийся 10-окси-9, 10-дигидро (4Н3-тиено-(3,2-в) (Д -бензазепии обшей формам

p (>v) где Р, Р1 и V2 имеют указанные зна чения;

9 представляет водород, дегидратируют нагреванием в присутствии окиси металла в (4H) -тиено-(3,2-в).

Ц -бензазепин обшей формулы где Р R:: R и З имеют указаййые

1 2, значения, который алкилируют при помощи галогенида алкиламиноалкила формулы где "Яо Л, В, С имеют указанные значения, в присутствии щелочного реагента и выделяют целевой продукт известным» приемами. При необходимости целевой продукт пре вращают в соль путем добавления минераль» ной или органической кислоты, либо дезал> килируют га..оген- ормиатЬи низшего алкила с последую.зим щелочным гидролиэом, Перечисленные операции осуществляют в следующих условиях:

1r, в качестве Ьосстановителя исполь1 ,зуют боргидрид щелочного металла, например боргидрид натрия, калия или лития;

2) дегидратация производится при ре флексе моноциклического ароматического .I углеводорода, как то бенэол, толуол, ксилол ,или цимол

3) дегидратация производится в присутствии окиси металла, например окись алю30 миния, Пример 1. 4-f -Диметиламинопропил) - (4Н}-тиено-(3,2-в) Ц J-бенэаэепин и его кислый фумарат.

Растворяют 2,5 r основания в 10 смэ у ; метанола, прибавляют раствор 1,15 r фу маровой кислоты в метаноле, фильтруют и перегоняк т, замещая метанол этиловым эфиром уксусной кислоты до появления мути. Затравливают для кристаллизации, леденят в течение 30 мин, отсасывают, промывают осадок этиловым эфиром уксусной кис- ,лоты и сушат в вакууме, растворяют ос,таток в 20 об.% изопропанола, нагревая с ! ,обратным холодильником, фильтруют, кон25 центрируют до половины, затравливают для кристаллизации, леденят в течение часа, отсасывают, промывают осадок и сушат в вакууме, получают 3,2 г фумарата 4-(-диI метиламинопропил)- 4Н -тиено (3,2-в) (ДI К

80 бензазепина в виде желтых кристаллов, растворимых в метаноле и этаноле, малорастворимых в воде, плавящихся при 166оС.

Вычислено, %: С 6 2,98» Н 6, 04; М 6, 99;

88,01

35 C 4<+г5 (мол.в. 400,50)

Найдено, % С 62,9; Н 6,1; М 7,2;

S8,0

УФ;пектр-этан ол;

Макс. при 211 ммкмЕ 30:150.

Макс. при 263 ммкмЕ = 18:800. . Макс. при 363 ммкмЕ 1,480.

Пример 2, 4-f-Диметиламинопропил)-9,10-дигидро-(4Н)-тиено-(3,2-в)(f )д -бензазепин может быть также получен следующим образом.

A. 1 О-Окси9, 1 0-дигидр о (4H ) -тиено (3,2-в) (Я -бенэазецин.

Смешивают 20 r 10,10-этилендиоксиЕъ -9,10-дигндро-(4Н)-тиено-(3,2-в) (f )-бен.звзепина и 200 смз этанола, прибавляют

1 смэ концентрированной соляной кислоты и перемешивают в течение часа при комнатной темепературе, концентрируют в вакууме до 100 смз, выливают раствор в смесь лед-вода и экстрагируют хлористым метипеном, Органические слои промывают водой, сушат на сернокислом магние, обрабатывают активнрованным углем, фильтру у ют и перегоня:от досуха в вакууме. Остаток

504486

5 ,,растворяют в 100 см этанола при нагревании с обратным холодильником, фильтруют, ковцен. трируют до 60 см, отсасывают, промывают осадок зтанолом и сушат в вакууме при 70 С, получают 7,75 r 10-оксо-9,10-дигидро- (4Н 1-тиено-(3,2-в) Ц)-бензазепина.

Концентрированием маточных растворов получают второй выброс в 5,35 r, то есть

:13,10 r продукта (выход 79%)„.

Продукт имеет вид желтых кристаллов, 10 плавящихся при 195оС, растворимых в хло рированных органических растворителях и

I спиртах, малорвстворимых в эфире и бензоле, нерастворимых в воде.

Вычислено, : С66,95; Н 4,21ф6,61; 16 у 14,90. izHg0NS (мол.в, 215,28)

Найдено, %: С67,2; Н4,4;N6,3; 5 14,6.

ИК-спектр (хлороформ ) .

Присутствие N Н при 3402 см, ком- 2р

-1 плексного карбонила при 1643 и 1636см-1 с выступом Ц 1611 см на полосе квр-1

6онила.

УФ-спектр — этвнол.

1О, макс., при 245 ммкмЕ„ „= 872, то есть 25

Я = 18750, Макс, при 275 ммкмЕ с = 330, то есть

Е = 7100.

Перегиб g 322ммкмЕ„„=133.

Макс. при 350 ммкмЕ „= 422, то есть 30

Е = 9000.

Пример 3. 4-(tI -Диметиламинопропил)-(4Н )-тиено-(3,2-в) (f ) -бензазепин.

А. 10-Окси-9,10-дигидро-(4Н)-тиено- ЗЬ

-(3,2-в) Ц ) -бензвзепин.

При перемешиввнии растворяют 40 r

1 0 окси-9, 1 0-дигидро (4Н ) -тиено-(3,2-в) (j J-бензазепина в 800 смз диоксвнв и

80 смз воды, прибавляют 40 r боргидри- 40 да натрия, нагревают до 50 С и перемешивают в течение 2 час, охлаждают до 20оС, прибавляют заново 20 г боргидрида натрия и перемешивают в течение 2 чвс при 50оС, прибавляют еше 20 г боргидрида натрия и 4"

:перемешивают в течение 3 час при 50оС, а затем в течение 16 чвс при комнатной температуре, выливают в смесь вода-лед, экстрвгируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой органические 50

"лои, сушат нв сернокислом магние и перегоняют досуха в вакууме, получают 40 г

10-гидрокси-9, 10-дигидро-(4Н )- тиено-(3,2-в) (f)-бензазепина, которые употребляются в данном виде в следуюшей фазе.

Б. (4H J-тиено-(3,2-в) (f J-бензазепин..

При перемешивании растворяют 40 r полученного в примере А 10- кси-9,10-дигидро- J4H J -тиено-(3,2-в) (.)-бензазепина в 600 смз бензолв, при эввляют 40г окиси алюминия и нагревают с обрятным холодильником в течение 16 час, охлаждают, отсасывают, прополаскиввк т фильтр хлористым метиленом и перегоняют досуха ,,в вакууме, получают 36,2 г (4Н)-тиено (3,2-в) (f) -овнвяввнннв, кояорый уноярвб ляют в следующей фазе.

Для анализа продукт очищается пере,, кристаллиэацией в изопропиловом эфире.

Соединение имеет вид красных кристаллов, растворимых в хлорированных органических растворителях, спиртах и эфире, нерастворимых в воде, плавящихся при

1, 187 С с разложением, Вычислено,%: С72,35; Н4,55; N 7,03;

S 16,06, С„Н йЯ (M .в. 199,28)

Найдено, 7 С 7 1,9-7 1,9; Н 4,9 -4,6;

N 7,5-7,0, S 15,9.

ИК-спектр — хлороформ, Присутствие NH при 3 401 см-1 ароматического соединения и сопряженного ,С .

УФ-спектр — этан оп;

Макс. при 238 ммкмЕ,„= 681, то есть

1Ъ

1 = 13600. в

Макс. при 270ммкмК ся= 1 100, то есть

E 22 000. ,:Перегиб 284 ммкм Е,„= 737.

Перегиб 304 ммкм E =238.

f (Перегиб Ц 39 0 ммкм Е „,„36, В. 4- I(-Äèìåòèëàìèíîëðîïèë) — (4Н J -тиено-(3,2-в) (j J -бензазепин.

Растворяют 6 r (4Н)-тиено-(3,2-e) (j)-бензазепин в 120 смз ксилола при нагревании с обратным холодильником, прибавляют 3,6 г гидрида натрия в 50%-ной сус.пензии в ввзелиновом масле и перемеши вают в течение часа с обратным холодильником. Затем прибавляют 12 см хлорисз ,того диметилвминопропила и нагревают с обратным холодильником в течение 2 чвс.

Охлаждают, выливают в смесь воды со льдом, 1 зкстрвгируют эфиром и промывают водой органические соли, эфирный слой извлекают

2 н.рвствором соляной кислоты, отделяют водный раствор, который подшелачиввют прибавкой раствора едкого натрв, зкстрвгируют эфиром, промыввюг водой, эфирные слои сушат на сернокислом магние и перегоняют водой, сушат нв сернокислом мвгние и перегоняют досуха в вакууме. Заново растворяют остаток в эфире, пропускают через колонку с кремнекислым магнием, промы1 ввют колонку эфиром и перегоняют досуха

1в вакууме соединенные эфирные слои. Получают 4,73 г 4 — (f -диметилвминопропил)504486

7 — (4Н j-тиено-(3,2-в) Ц J-бензазепина, фумарат которого приготовляют как указано выше.

Полученное соединение идентично с твм, которое получено в примере 3.

Пример 4.Малеат 4-(-мвтиламинопропил)-14Н) - тиено-(3,2-в) (f )-бензазвпина.

По примеру В и исходя из (4Н)-гиено (3,2-в) t f J-бензазепина, но действуя х; ористым g -мегиламинопропилом, получают

4-(-матиламинопропил)- (4Н ) -тиено-(3,2-в) ®-бвнзазепин, который превращают действием мале»новой кислоты ь малват, который имеет вид желтого твердого вещества, растворимого в атаноле, метаноле, хлороформе и воде, малорастворимого в этиловом афире уксусной кислоты, плавящегося при 115ОС, Поигоеоииение оое инения обмен о млы Il., 1 О, 1 0-Этилг чдиоксй-9, 1 0-дигидро- j4H)гивно-(3,2-в) (Я-бвнзазвгин.

A. 3-Бром-2-(2-нитрофвнилацетил) -ти» офвн.

1. Приготовление !хлоридв-о йитрофенилуксусной кислоты.

При 45оС нагревают в течение 1 часа

30 мин 100 r o-нитрофенилуксусной кисло-" ты с 500 смз хлористого тионила, затем перегоняют досуха в вакууме 0,2 мм рт.ст. пр» 20-25"С. Получают хлорид о-нитрофенилуксусиой кислоты.

Найдено Ci 17,6%, Вычислено 17,76%.

2, Конденсация, При перемешивании смешивают 64 см гвтрахлорида олова с 200 смз бензола, в гвчвнив 30 мин прибавляют раствор образованный из сырого хлорида кислоты и 90г

3-бромтиофена в 300 смз бвнзола. Перемешивают в течение 16 час при комнагной температуре, выливают в смесь со льдом, акстрагируюг эгиловым афиром уксусной кислоты, промывают органические .слои насы-. щенным водным раствором кислого углекислого натрия, а затем водой до нейтральности промывных вод, сушат на сернокислом магнив, концентрируют раствор в вакууме до 200 смз и леденят в течение ночи. Отсасывают, промывают осадок эгиловым эфиром уксусной кислоты; а затем афиром и сушат в ьакуумв. Получают 109 r

3-бром-2-(2 -нигрофенилацегил) -гиофена, плавящегося при 130оС и очищаемого хромагографическим способом. 19 r сырого продукта фиксируют на силикагвле и wsруюг смесью бе»зол-этиловый эфир уксус,ной кислоты (9:1). Головную фракцию пе рекрисгаллизуют в эгиловом эфире уксус8 ной кислоты. Получают 3,69 г плавящегося при 133оС продукта, вторая перекристаллизация 550 мг продукта дает 400 мг чистого 3-бром-2-(2 -нитрофенилацв гил)5 -гиофена в виде бесцветных кристаллов, растворимых в хлорированных растворителях, спиртах и бензоле, малорастворимых в аги.ловом афире уксусной кислоты, нерастворимых в воде, плавящихся при 138оС.

Q Вычислено,%: С 44,18; Н 2,47; И4,29;

Br 24,50; $9,83.

C Í80 NÂrS (мол.в. 326,12)

Найдено, %: С 43,9; Н 2,5; N4,3;

Яг 24,2; $9,5.

И ИК-спектр (хлороформ). .Присутствие карбонила при 1662 и 1672 см.

Присутствие ) 02 при 1347 и 1525 см .

Присутствие ароматического соединения.

УФ-спектр (этанол).

З Макс. при 275 ммкм E 17650.

Спектр ЯМР.

Поглощение при 443, 444,5; 448; 454,5;

486; 488;S; 495 гц (протоны ароматы ческие) метилен при 299 гц этилвновыв

И:протоны тирфвна 453, 458, 427, 432 гц

Б. Этилен кеталь 3-бром- 2-(2 -нитр .нилацвтил)-тиофвна. агревают в течение 16 час при 125-430оС (температуре бани) в вакууме

34 мм рт.ст., смесь, состоящую из 32 r

3-бром-2-(2 -нитрофенилацетил)-гиофена, :600 смз этиленгликоля и 1,7 г параголуолсульфокислоты, перегоняя образовав-! шуюся воду, затем поднимают температуру до 150оС в течение часа при 34 мм рт.ст. и концентрируют до 150 смз в течение часа при выдерживании реакционнной сме- оси при 1И) С под давлением 25-30 мм рт. ст.

" охлаждают, подшелачивают прибавкой 5 смз триатиламина, прибавляют 600 смз ледяной водь1, акстрагируюг этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой органические слои, сушат на сернокислом магние и перегоняют досуха в вакууме, осадок растворяют в 20 смз метанола, прибавляют 20 смз афира, затравляют для кристаллизации, леденят в течение ЗО мин, отсасывают, промывают осадок смесью метанолафи (50:50) и сушат в вакууме, Получают

23,85 г атилена кеталя 3-бром-2-(d. -ннI трофенилацетил)-тиофена в виде светло-желтых кристаллов, растворимых в хлорнрованных органических растворителях и сциртах, 55 малорастворимых в афирах, нерастворимых в воде, плавящихся при 112оС.

Для анализа очищают продукт растворением в хлористом метилвне и перекристаллизацией в изопропиловом афирв: точка плавления остается неизменной.

504486

Вычислено,%: С 45,41; Н 3,27; М3,78;

Яг21 591 Я 8 66 (Н ЩЧИгS (мол.в. 370,23)

Найдено, Ъ: С45,4; Н 3,2; N 4,1;

Ц .21,8; 8,7:

1,14 г йода и 115 смз диметилформамида.

Затем смесь охлаждают, фильтруют, промывают нерастворимое вешество хлороформом и перегоняют досуха, остаток раство5 ряется в 30 смз этанола с рефлексом, фильИК-спектр. .труют, леденят в течение часа, отсасывают, Присутствие СС +.ароматическое сое- промывают осадок этанолом и сушат в вадинение при 1622 и 1578 ct 02 при кууме при 60оС, Получают 9,06 г 10,101527 и 1356 см и кеталя. . -4.

-этнлендиокси-9, 10-дигидро-f 4Н)-тиеноУФ-спектр (этанол). „19 "(3,2-в) Ц)-бензазепина в виде желтых кри.Макс. при 229-230 ммкм Е ", 328> сталлов, растворимых в хлорированных оргат,е, E =121 50. нических растворителях и метаноле, малоv4

Перегиб ц 248 ммкм K«» 276.:,растворимых в этаноле и эфирах, нераствоПерегиб 295 ммкм Е,"„ 44. римых в воде, плавящегося при 165оС, В. Этилен кеталь 3-бром-2-(2 -амино-" ф Для анализа перекристаллизуют продукт в этаноле; точка плавления остается неизСмешивают 69 г этилена кеталя 3-бром- менной.

2-(2 -нитрофенилацетил)-тиофена с 1400см; Вычислено,%: С 64,84; Н 5,05; N 5,40; ! уксусной кислоты, прибавляют 140 r пинко-, 5 12,36. вой пыли при температуре 20-25оС, пере- 20 мешивают в течение 15 мин цри комнатной мол.в. 259 32 температуре и фильтруют, выливают филь- Найдено, %: С 64,4; Н 5,0; Я 5,5; трат в 2ОЪ-ный водный раствор углекисло-, ) 12,0. го натрия экстрагируют хлористым метиле- ИК-спектр (хлороформ) .

Э ном, промывают водой органические слои до а „Присутствие NH при 3440 см и С + нейтральности промывных вод, сушат на сер«+ ароматического соединения при 1609, нокислом магние и перегоняют досуха в ва- .1592, 1573 и 1513 см. кууме, собирают 62,2 r сырого продукта УФ-спектр (этанол). (выход 98%). Для анализа растворяют 1 г Макс. при 232 ммкм Е 12500, сырого продукта в 5 смз изопропилового + Макс. при 257-258 ммкм Е 7 400. эфира с обратным холодильником, фильтруют, . Макс. при 301 ммкмК 10000. леденят в течение часа, отсасывают, промывают осадок изопропиловым эфиром и су Ф о р м у л в и 3 о б р е т е н и я шат в вакууме, получают 0,685 г этилен кеталЯ 3-бРом-2-{2 -аминофенилацетил)- ) (4Н) е (3 2 ) () е пи пос и -тиофена в виде бесцветных кристаллов, раобшей формулы

Ф етворимых в хлорированных органических растворителях, спиртах и эфире, малораствоZ

S римых в изопропиловом эфире, нераствори- и и мых в воде, плавяшихся при 71оС.

Вычислено,%: С 49,42; H 4,15; N4,12;

Rð

Ht 23,4; Ь 9,42, А-И

CgqH< 0>NHr5 {мол.в. 342,25)

Найдено, %: С 4,3; Н 4,1; 8 4,2; где 1 и 2 являются водородом, атоНг 23,2; S 9,1,,мом галогена, трифторметиловым радикалом, замешенным или незамешенным низшим алИК-спектр.

Присутствие замешенного гетероатомом коксилом, низшим алкилтио, .низшим алкиароматического соединения при 1588 и лом, замешенным или незамешенным суль1492 см, С Н МН при 3428 и 3344см, . фонамидом, диалкиламино- илн ациламиноN Н при 1626 см и кеталя. радикалом;

А — алкиленовый радикал, имеюший 25 атомов углерода, который может нести

-.е. = 14500. алкилированные заместители; т.е.

1;

Макс. при 286 ммкм K, „= 71.  — водород, низший алкильный радикал, Г. 10, 10-Этилендиокси-9, 10-дигидро- ннзший аралкил или же образует с С ал 4Н j-òèåíî-{ 3,2-в) (f ) -бензазепин. киленовый остаток с 2-6 атомами углероНагревают с обратным холодильником в ца, в случае необходимости прерванных течение 140 час смесь из 17 г зтилен кеталя 1-2 гетероатомами; . З-б ом-2-(2-аминофенилацетил)-тиофена C — .изший алкил или низший аралкил; р м60

8„2 г углекислого калия, 1,6 r порошка меди, R — водород или низший алкил;

0 (й ) 2

Составитель И. Бочарова

Редактор Н. Цжарагеттн Техред М. Левицкая Корректор H. Ковалева

Заказ 103 Тираж 576 Подписное

1ЯШ1ИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раущская наб., д. 4/5

< илиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101

11

У вЂ” водород, или их солей, отличающийся тем, что 9,10-дигидро-10-g2 -t4Hj-тиено"(3,2-в) t f J-бензазепин общей формулы где Р, Rl и R2 имеют указанные значения; у и 2 представляют собой каждый низший алкоксил илн низший алкилтио или образуют

:вместе алкилендиокси-, алкилендитио- или

:тиоалкиленоксигруппу, подвергают действию реагента кислот,ного гидролиза, например соляной или му равьино,;кислот, полученное 10-кето производное общей формулы

roe R, R1 " R2 имеют укаэанные зна- чения, 486

12 восстанавливают образовавшийся 10-ок си-9,10-дигидро- t4Hj-тиено-(3,2-в) ф-бензазепин обшей формулы

2д

Й !

О где Я, Rl и Р2 имеют укаэанные зна чения;

2 - водород, дегидратируют нагреванием в йрнсутствв

joKacm металла в (4Н -тиено-(3,2-в) ® бензаэепин общей фор уль ! z.

2 .И где Р R Р и $ имеют указанныеэна»

1 . 2 чечня, последний алкилируют в присутствии ще,лочного агента, галагенидов алкнламнноал® .кила об|ней формулы ! Haf -А-Н ....С: где НОГА; В, С имеют указанные значе- ния, и целевой продукт выделяют или переводят в соль известными приемами.