Способ получения замещенных

 

8 - ФЖ

Сс!св Ссветскнк

Ссвиалистнческих

Республик

3 с

Ф=-. .К .. -- с",:-:. с (81) За=--Hcfiìûif от патента. 51) . 1. Кл."- С 07C 127 00

% (22) 3: -:: -ено 09.10.72 (21) 1835805:23-4 (32) Приоритет 09.10.71 (31) P 2150438.1 ! 33) ФРГ

Госудерственнн:й квинтет

Совета Министров СССР ао лелем нес:ретеннй ю аткрн;тий (53) с ДК 547 4".5.2.07 (088.8Э

О-.убликаз гно 28.02.76. Бюллетень М 8 ата or.:5IHIE-ñçà;EIH описания 29.06.76 (72) .вторы изобретения

Иностр *нцы

Рольф Реблинг, Клаус Пресслер и Юрген Потель (ФРГ) Иностранная с.нома

«Аста-Верке АГ Хемише Фабрик (ФР1 ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАПРЕЩЕННЫХ МОЧЕВИНЫ

Rç

М-Co>-, 11

R»

Н вЂ” А — Н, I I I

y,Rv,. I yr

Н вЂ” N N-Р,, Р тл

Изобретение относится к способу получения замещеннык мочезины оощей формулы 1 где т=2 или 3;

R — алкилен нормального или изостроения

С,— С.:

Ri — насыщенный или ненгсы ценный углеводородный радикал нормального или изостроеи и я С, — С»., Вв ... R-„— оди:-.: новые или разл IHH6io и предст=-зляго-. собой атом зодоро=а, глкил

С вЂ” С,u!f цикл,:-амкнутый нг азо-.е — радикал ирроли "она. пипер:-.дина. гомопипеоидина или .Iop -:олина.

А — присоедине." =.ый ч рез оба атома азота радикал пиперази:-:а. не=гмешенньш :.-.и замещеннь .й о .:й ил-: несколь:.-..:H глкильпыми группа iff С- — Се, 1.4-диазацик. огептгпа. 1,4или,5-диазгциклооктгиа:f;Ii глифгтический д fax;IH формулы — Х вЂ”  — Х вЂ”. !

1 5 причем  — алк=;.-.ен С-,— C; и

R z, R5 — водород или гл кнл С; — С.; или и.; солей, обладгющпк биологически активным: свойствами.

5 Получение coezEIHeHEIEI общей фо".мулы 1 оснсзгно на известиык способгк. Однако прiIменение соотзетстзу;о ци.: исходиьг =ое ..:.eHiiEf поз.=.о. яет Ifo.. . —:: 76 новые биз..оги":с;ки активные вещества с ул. чщенными свойст:;.—

10 ми.

Пред-,àãàåìûé способ заклэ=чается в Io..f. что эквивалентные количества соед.,нений ".щик формул 11, III, 1Ъ и V

505355 ние и проводят фрякцноннровянное выпадение гидрохпоpнда действием раствора HCI в эфире. Таким образом. поп чают гидрохлорид, которьш будучи перекристаллизоган из смеси ацетон — этанол (5: 1) имеет т. пл. 162 — 165 С.

Пример 2.

A. 1-(2-3-(1-Пнгеразинил)-этил)-3-и-тетрадецил-2-имидазолндннон.

104 г (0,3 моль) 1-н-тетрадецил-3- (р-хлорэтил) -имидазоли "она-2 (полученного из 1-итетрадецилимндазолндона-2 и 1-хлор-2-бромэтана), 47,5 г (0,3,моль) монокарбэтоксипиперазння и 30,5 г (0,3 моль) трнэтнлямина растворяют в 200 мл диоксана и:кипятят при перемешиванин в течение 8 чяс. Отсасывают выпавшую соль (триэтиламингндрохлорид), упаривают Фильтрат, остаток растворяют в растворе 37 г (0,66 моль) K0I в 200.мл ябс. этанопа и затем кипятят в теченпе 20 час.

Выпавший кяроопат калия отсасывают, фильтрат спаривают, остаток растворяют в метиленхлориде и многократно громывают водой.

Раствор сушат над сульфатом натрия, фильтруют и отгоняют метиленхлорид, Остаток темно-кричневая, жирообразная масса (выход

81 г, 68,5% от теоретического). которую можно очистить через дигндрохлорид, растворяя основание в абс. эфире и прямешивая .при охлаждении раствор НС1 в эфире до слабокислой реакции. Выпавшую мыльную соль (дигидрохлорид) перекристяллнзовывают из смеси ацетон — этанол (выход 27,5 г; 35% от теоретического); т. пл. 176 — 250 С. Из дигидрохлоридя пполучают основание действнем раствора 2 н. КОН и растворяют в метиленхлорнде. После сушки, удаляют раствонитель.

Получают 22,7 т (98% от теоретич.) 1-(2-(1пиперазинил) -этил)-3 - и-тетрадецил - 2- имидазолидинона.

Б. 1 - (2-(1-Диэтнлкарбамоил-4-пиперазинил) -этил)-3-и-тетр адецил-2-имидазолидинон.

39.5 т (0,1 моль) 1-(2- (1-пиперазинил)этил)-3-и-тетрадецил -2-имидазолидинона (см. пример 2, а) и 11,1 г (0,11 моль) триэтиламина растворяют в 100 мл диоксаня п,по каплям добавляют 14,9 r (0,1 моля) хлорангидрида диэтилкарбаминовой кислоты. Затем реакционную смесь кипятят в течение 6 час с обратным холодильником. Охлажденную смесь смешивают с водой и многократно экстрагнруют эфиром. Объединенные эфирные вытяжки несколь ко раз промывают водой, после чего сушат над,сульфатом натрия. После удаления растворителя, получают 40 г основания (80.9% от теоретич), Соответствующий гидрохлорнд по7учают прикапыванием к раствору 39,5 r (0,08 моль) вьннеполучснного основания в абсопютно м эфире рассчитанного количества НС1 в эфире до слябокислой реакции. Выпав пий гидрохлорид отсасывают и перекристя 7,7изовы на|от из смеси ацетон— этанол; т. нл. !58 — 164 С. Выход 18 r (42,44% от теоретического }.

Пример 3. 1-(3-(1-Диэтнлкарбамоил-4-пнпер азиннл) -пропил)-3 - и-тетрадецил - 2-имндазолнднно .

18 т (0,05 моль) 1-и-тетрадецил-3-(-; -хлорпроппл)- нмидазолидона - 2 (полученного нз

5 эквивалентного количества 1-хлор-3-бромпропана н 1-и-тетрадецилимидазолпдоня-2) н

9,3 г (0,05 моль) N-диэтилкарбгмот..пиперязнна (полученного по примеру 1,Л) кипятят с

5,1 т (0,05 моль) триэтнламипа в 50 мл ди10 оксана с обратным холоднльннком в течение

6 чяс. Охл".жденную pe:.õöèI:I:íóþ смесь вь:ливают в воду и дважды экстрагнруют метнленхлоридом. Объединсн ые вытяжки .промыня от дгаж.-,ы водой, раствор сушат над суль15 фатом натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении. Получают 3,5 г (95 д от теоретическогo) основания.

Соответствующий гидрохлорид получают след"ющим образом.

20 23.,4 т (0,046 моль) маслянистого основания, растворе н в абсолютном эфире, при охлаждении п перемеши анни смешивают с

НС1 в эфире до слабокнслой реакции. Выпавшую соль дважды перекр"cTBëëèçîçûâàIîò из

25 этилацетята. Получают !О г (40,0% от теоре. тического) 1-(3-(диэтилхарбамоил - 4 - пиперазинил)-пропил)-3-и-тетрàдецн7 - 2- мидазолидипонгидрохлорида, т, пл. 162 †1 С.

Ача".огнчным образом получены следующие

30 соединения:

1-(2-(1 -морфолинокарсонил - 4 - пиперазинил)-этил)-3-и-тетрадецнл - 2 -нмидазолидинонгидрохлорид, т. пл. 182 — 188 С;

1- (2- (2-диэтилкарбамонл - 4 - пиперазинил)35 этил) -3-аллил -2-имидазолидинонгидрохлорид; т..п. 167 — 169 С;

1-(2-(1-диэтилкарбамоил - 4- пиперазинил)этил1 -3 - олеил - 2 - имидазолидинонгидрохлорид; т. пл. 155 — 158 С;

40 1- (2- (1-диэтилкарбамоил - 4 - пипер азинил)этил)-3- (1,4-диметнлпентил) - 2 - имидазолидинонгидрсхлорид; т. пл. 179 †1 С;

1-(2-(1-диэтилкарбамоил - 4 - пиперазинил)этил)-2-трет.-б;тил - 2 — нмидазолидинонгидро45 хлорид; т. пл. 207 — 212 С;

1-(2- (1 — диизопропилкароагмоил - 4 - пиперязинил) -этил) -3- и - тетрадецил - 2 - имндазолидинонгидрохлорид; т. пл. 217 †2 С.

Пример 4. 1- (2- (1-Диэтилкарбамоил-450 пиперазинил)-этил)-3 - и-додецил-2-имидазолидинон.

Это основание получают аналогично примеру 3 из 1-и-додецилимидазолидона-2, этнленоксида,;пипеоазина илн N-карбэтокснпппер55 азина и днэтилкарбамоилхлорида, я именно на последней стадии из 15,8 г (0,05 моль)

1-и-додецил-3-((1- хлорэтил) - имидазолндоня2, 9,3 r (0,05 моль) N-диэтилкарбамоилпинеразина и 5,1 г (0,05 моль) трпэтнламння в

60 50 мл диоксяна. Выход 22 г (94,4% от теоретнч.) основания. Соответствующий гидрохлорид пол .чают обработкой 21,9 г (0,04 моль) основания раствором НС1 в эфире до слабокислой реакции аналсгично примеру 3. Пере65 кристаллизовывают из 600 мл этнлацетатя н

505355

10

55

65 полу!а!от продукт с т. пл. 165 — 168 С, выход !

6 г (67 13 от теорет.:«1.).

П р и. .. е р 5 1-)2-()-Диэт11чкарбамоил4-.7ипср-3:ø! I.7) -эт) л1-3 - и - децил-2-имидазо.чидиIi0:t..

Это основан:Ic получают аналогично пример ; 3 на пос едней стадии из 14 4 г (0.05 моль) 1-н-,чецпл-3- ($-хлорэтил) -имидз "i . т0 "-,-2 "9т 3 г (0,05 )!O, lb) X-лиэт", амоплпиперазина и 5,1." (0.05 мо7b) тр: эт 1л.-....;11:а В 50 МЛ ЛИОКС313, ВЫХОД 21 Г (95т9% ст теоретич.).

ГИЛРОХЛОРИЛ Сс<СТВЕТСтВУЮЩЕГО ПОЛУЧЕННОГО сcE!oâ:.!.ÿ получают обработкой "1 г осноза::.." рас-.вором HC) в э!рире ло слаоо:.Нслой

Ос--к тии аналоги io пр«мерт 3. Пе))екристаллизовывают из 600 м,ч эт11латцетата и полу3!ОТ 15 г (65,8% от тесретич.) прслукта; т. пл. 167 — 169 С.

П р и ." е р 6. 1-Г2-(1-Лиэтилкарбамоил4-т1ипе аз1цг«л) -эт1*. 7) - 3-н-гексалецил-2-имилазолпл.lнсп. Этс оснОВание пол). чя!От а на логично пр:!меру 3 на после ней стадии из 18.6 г (ОЯ5 мо.чь)! 1-н-гекса..ецил-3- ())-хлорэтилен)пх!Ндгзол1.лона-2. 9,3 г (0.5 моль) K-лиэтнлк-<0<áà)IO::.7ïI!ïåð3çèíа::. 5,1 г (0,05 моль) три-. Тт-: 73)li!E 3 в 50 -,! 1 -тилак;;.та Выход 20 1 )тhl .- Обра «ого оснсвани (76.6% от теоретич.). ! Оответ твующий гилрсхлорпд почучают обра,)о-.кой 19.8 г о=нования раствором НС! в э<)).1ре аналоп1чно примеру 3. Из эти ацетата пеоекрпсталлизсвыв"

П р II х. е р 7. 1-! 2- (1-Ди-и-прони,-;кароамоил- -п11перази11ил)-этил) -3 - и-тетрадецил-2-имидззолилинон, Это основание по7 .U3!OT 31-:370ã«÷íî при..:еи 3 3 по,"..-:алией сталин из 17 2 г (0.05 моль) ) - и-TeTI адеци,ч-3- (p-хлорэтил)-!!милазолилона-2. 10.7 г (0.05 моль) Х.;-и--

005 мс-. ) Тг1ттэтт1-т3.,11.на в 50 )17 лиоксана.

>J-.! ол 2:) г маслячп того основания (95.7% г —, ттт!тр< - << ) СттОГ8<ттСт1тт-10!L"ò I! -II. дГтт) ..тст Ид пол; <31ст осрабстксй 25 г основания раствот)0-,! HC! т„з!1),1ра ана.-ОГИЧНС .Прн,!Ер)- 3, рскриста. л:!зовыва)от ва раза из этилацетата II получают продукт с т. пл. 131 — 136 С.

Выход 9 -. (33,6 от теоретич.).

П р итм е р 8. ) -! 2- (1-Диэти.-.карбамоил-4-пи",. ер азннпл) -этил) -3 - метил-2-имидазолилинон.-и л ро.;.ло р ил.

) 0 т t2 () -.<Пт !т! т)3311Н11Л) -3TII71-3-т!Етт:."-2имli дазслилинона (пол,.ченного взаимолействием экгивалентных количеств 3-метилим. лазслилон".— 2 и этиленоксила, превращением

;)-г. lдроксиэтилсселпнсния 8 8-хлсчэти.чсоел некие, реакцией тмехклу полученны"I 1-())-хлорэтил) -3-;!етилимилазолилона-2 с Х-монокарбэтоксипиперазинсм т! ОтшеплеHI!c,т! карбэтcêcèãð. ««û) растгогл!От в 100 м,",",цетсна и

ИОСЧЕ 7<: -!8!< 8:»:. 0.59 !. ХЛО!)янГ«д1)ИЧ3 т11 этилк305!:минo"о:": кис:)ты кипятят в те-:å!l:Iå атным хслодильником. При охла кленни выпадает конечный продукт в виде гидрсх;!Орида. Его отс3сываюг и срекристаллизсвь183<ют из ацетона; т. пл. 84 — 185 С. Выход 12.5 г (51 % от теоретич.).

П р i: м е р 9. 1- (2- (1-лиэтилкарбамоил-4 пиперазшшл) -этил) — 3-н-гекс«7-2-имидазолидиНОП.

Это основание получают 3!!алопгчно примеру 3 на последней сталин из 11,6 г (0,05 моль)

1-и- гексил - 3- () -хлсрэтил - имидазо,шлон3-2, 9,3 г (0,05 моль) И-лнэтичкарбамоилпиперазина и 5,1 г (0,05 моль) триэтиламина в

50 мл лисксана. Выход 18 ": маслообразного. основания (94,2% от теоретич.). Соответ15 ству!01ци1! п1дрохлсрид голучают обработкой

17,6 г (0,046 моль) основа «я раствором НС1 в эфира аналогично примеру 3. Полученный гплрсхлорид перекрнста,члизовывают из 600 мл этилацетата. Пол чают продукт с т. пл. 176—

179-С. Выхол 11 г (57,2%) от тсоретич.).

Пример 10. 1- ) 2- (1-Диэт™лкарбамоил-4пппе разини I) -этил) -3 - и - октил-2-имидазолидинон.

Это основание получают аналогично примеру 3 на послелнеи стадии из 13 0 г (0,05 моль) 1-и-Октил-3- ()-z.70ðýòèë) -имид330711:она-2, 9 3 г (0.05 моль) М-диэтилкарбамоилпи<перазина и 5.1 г (0,05 моль) триэтиламина в 50 <мл диоксана. Выход 18,5 r масляЗ0 нистсг0 основания (90,2% от теоретич.) . .Соответству1оц ий гилрохлорил получают обрабсткс i 12.5 г (0,045 моль) вышеполученного основания раствором НС1 в эфире до слабокислой реакции 31;3.70CEI

35 600 МЛ Эт,!ËàöÅòàò3 тПЕрЕКрИСтаЛЛИЗОВЫВаЮт И получа1от 14 r (69,6;р от теорстич.) продукта с т. пл. 173 — 176 С.

Пример 11. 1- (3- (1-Диэтилкарба.1оил-4пиперазинил)-пролил) - 3 - метилпергидро - 240 пирнмидинон.

9,25 " (0,05 моль) лиэтилкарбамоилпипераз;ша (полученный ссгласно примеру 1, Л) растворяют 8 )00 мл лтгоксана и после добавления 9.5 г (0.05 моль) 1-.метил-3- (1-х,чор<п))оп-45 1...) - тсксагидроппр1!мидии - 2 - она и 5 .г (0,05 <моль) триэтпла !ина к!!пят.:т с об-атным хслоличьнп<ком в течение 5 !30. После охлажления отсасывают от выпавшего триэтн,лами«гидрохлорида и отгоня10т дисксан па водяной

03нс. Оставц1иЙся остаток ф !3.- ., 0!!!I))< þT В глубоком вакууме. Получают 13,5 г (71,8% от тесрет11ч.) 1-) 3- (лиэтнлкарбамоил -4 -.пиперазинпл) -пропил) -3-метилпергилро-2 - .пирпмидне!Ог .3 . "т. 1 .!!и. 185) — 190 С (<9,01 мм рт. ст.).

Соответствующий г«лрохл )т<)ил го.чучают слелу!Cw! iI образом.

10 г вышепо чученного ocl!0!;31!!18i растворяют в 250 <мл абсолютного э!))Нр!1 «с)!еш<ивают н3 холсдА с Оассчитаниым количеством

НС!, ргстворенногс "; эфире. Выпавший гид))0x7opIIz огсасызаю-:: растворяют примерно в 00 .1.7 су. 0!.о 3:.<..-:,:. Этот 03còâoð упари-! :От примерно ло гн Овин1лс. ) >ъем3. При о: ла;;; сниц в смес1! Тед — поваренная соль выкристаллизовывает.-я кидрохлорид. После

505355

10 отсасывания его промывают эфиром и сушат в вакуумном шкафу при 120=С; т. пл. 179—

180 С.

Пример 12. 1- (2- (1-Диметилкарбамоил-4пиперазинил)-этил) - 3-н-тетрадецил-2 -:гмнд- 5 азолидинон.

Это основание получают на последпсй стадии аналогично примеру 3, из 17,2 г (0,05 моль) 1-н-тетрадецил-3- ($-хлорэтпл)— импдазолидона-2 (полученного из 1-и-тетраде- 10 цилимидазолидона-2 и 1-хлор-2-оромэтана), 7,9 r (0,05.моль) Х-диметилкарбамоилпиперазина (полученного из хлорангидрида диметилкарбаминовой кислоты и N-монокарбэтоксипиперазина с последующим отщсглением 15 карбэтоксигруппы соответственно способу примера 1, A) и 5,1 г (0,05:моль) триэтиламина в 50 ..л диоксана с последующим ооразованием гидрохлорида; т. пл. 145 — 148 С.

Пример 13. 20

А. 1-Диэтилкарбамоил-4-Р-хлорэтилпиперазин. 37 г (0.2 моль) диэтилкарбамоилпиперазина (получе|шого согласно:примеру 1, А) растворяют в 100 мл метанола и при комнатной температуре прибавляют этиленоксид в 25 течение 2 час. Затем метанол отгоняют на водяной бане и оставшийся остаток фракционируют в глч боком вакууме, т. кип. 130 — 135 Ñ (0,01 мм рт, ст.). Выход 27 r.

23 г (0,1 моль) полученного 1-диэтилкароамоил-4+оксиэтилпиперазина растворяют в

150 мл хлороформа и пропускают до насыщения НС1. На холоду:прикапывают 12 г (0,1 моль) тионнлхлорида (примерно при 35 — 5 С) и,затем реакционную смесь кипятят в течение 2 час. Остаток, оставшийся после отгонки хлороформа, 1-диэтилкарбамоил-4-Рхлорэтилпиперазингидрохлорид перерабатывают дальше. 1-Диэтилкарбамоил-4-$-хлор- 40 э1илпиперазин получают из его гидрохлорида выделением основания концентрированным едким натрием, растворением его в эфире и удалением растворителя.

Б. 1- (2- (Диэтилкарбамоил-4-пиперазинил) — 45 этил)-3-.метил-2-имидазолидипон.

5 г (0,05 моль) 1-метилимидазолидона-2 растворяют в 250 мл абсолютного диоксана и после дооавлепия 2 г (0,05 моль) амида натрия кипятят с обратным холодильником в те- 50 чение 1 час. Затем реакционную смесь охлаждают и добавляют 11,7 г (0,05 моль) 1-диэтилкарбамоил-4+хлорэтнлпиперазина. После чего смесь кипятят в течение 5 час с обратным холоди II ttztt oм, отсасывают после охлаждения 55 от выпавш гх кристаллов хлорида натрия и фильтрат упаривают в вакуме на водяной бане. Оставшийся остаток растворяют в 200 мл абсол|отпого эфира и смешивают на холоду с рассчитанным количеством НС, растворенном 60 в эфире. Бьшавший гилрохлорид отсасывают и перекриста.:Iëztëoâûâÿt)T пз ацетона с не0oJi Li o;i добав .ой ме; otto ча... II;I. 18-1—

185 С. Выход 2,5 г (14,4% от теоретич.); т. пл. малеината 106 — 110 (из этилацетата); 05 т. пл. цитрага 62 С с выделением .пузырьков (пз смес . а ьетоп †метан !О: 1).

П f) и м е р 14. 1-(2- (1-Диэтплкароа izczt;t-4.перr;tzpo ttaзепинил)-этил) - 3-метил-2- имидазолпдинон,гидрохлорпд.

Пол чени: на последней стадии осуществляется аналогично,примеру 8 из 4,5 г (0,02 моль) 1-(2-(1 - пергпдродпазепиппл)эти,t)-3-метил - 2-имидазолпдинона и 2,7 г (0,02 itota) xtopaHrzt:tpz,*ia диэтплкарбамппогой кислоты 3 )00 мл ацетона; т. пл. 145—

147 С (из ацетона с небольшим количеством метанола). Выход 3 г (41,7% от теоретпч.).

П р и it ер 15. 1-(2-(!-Пиперидп.-:::-:-арбамоил-4-пиперазпнпл) -этил) - 3 — ч-тетрадецил - 2и. лидазолидинон.

Это основание на последней стадии получают аналогично примерх 3 из 20,3 r (0,1 моль) .пиперидин-Х-.карбоиплпиперазпна;

34,4 г (0,1 моль) 1-и-тетрацетил-3- (Я-хлорэтил) -им |дазолидона-2 и 10,2 г (0,1 моль) триэтиламина в 100 мл ",áñoëtoòttoro диоксапа.

Выход 46.8 r (90,5% от теоретпч.) сырого продукта. Соответствующий гидрохлорид получа1от анал<кично примеру 3. Перекристаллизованный из смеси этцлацетата — этапол (30: 1z, ozz имеет т. пл. 185 — 187 С (выход

70 от теоретич.).

Пример 16. 1- (2- (1-Гексаметплениминокарбонил-4-.нпперазинил) - этил) - и - тетрадеппл-2-имидазолидпнон.

Это основание на,последней стадии получают аналогично примеру 3 из 53,8 г (0.25 моль) гексаметилениминкарбонилпиперазина. 86,3 r (0,25 моль) 1-и-тетрадецил-3(- хлорэтил) - имидазолидона - 2 zt 25.3 г (0,25 моль) триэтиламина в 250 мл аосолютного диоксана. Выход 107 г (82,3% теоретич.) основания — сырца; перекристаллизован из петролейного эфира; т. пл. 46 — 48 С. Соответствующий г;-прохлорид получают аналогично пиимеоу 3 из 39 г прод.кта. Перекристал.зизованный из смеси ацетон — спирт (25: 1) он имеет т. пл. 190 — 192 С. Выход 35 r (84% от теоветич.) .

Пример 17. 1-(4-(1-Диэтилкарбамоил-4пиперазинил)-бутил) -3- метил - 2- имидазолидинон.

Это основание получают на последней стадии аналоги"но примеоу 3 пз 5 г (0,026 моль)

l-мети.;t-3-(о-хлор-H - оутил)-пмидазолидона-2.

4.7 г (0,0Р6 моль) диэтилкарбамоилппперазппа и 2,6 г (0,026 моль) триэтиламипа в

50 i!л абсолютного диоксана; т. кип. 190—

195 С (0,01 мм рт. ст.); т.:,пл. гидрохлорпда

124 — 126 С

Пример 18.

А. 1-Диэтнлкарбамопл-4- (P-хлорпропил) -пиперазин

22,25 г (0,12 моль) диэтплкарбамоилпиперазина (полученного по примеру 1,Л) пастворяют zz 150 мл iti тавола и ciI&ztfztB tloT па холоду с l-i.5 г (.25 моль) 1,2-пропплснокспд».

Оставляют на ночь при комнатной темпсрату е и после чего удаляют спирт на водяной баО05355

I .Ñ. ОСТВТОК фРВКЦПОНИРУЮТ В ВаКУУМЕ; т. КИЛ.

130--135 C (0.05 мм рт. ст.). Вы. .од 20 г.

19,5 г (0,08 моль) пол че;: 1oão 1-длэтплкарба 1oчл- -(б-".,::citi.poïltë) - и шераз1ьна раств..p, :oT ", 100 .;;;1 х."oð;ôoðìà и при ком1.стHolI т.". ::.Cратуре постепенно перемешив JloT c

i1,9 г тпонпл.;ло1.ида (О,! моль). После доб" 1; cl;яя к!1пятят В течение 3 час с обратным oлол1..-1л1пком и у..аля.от хiTopoôooì ла воJ дяпо балo. Твер bii, lостаток перекрпсталлп- 1О з:.Выв. . oT из ацетона с ебольшой добавкой мета:1О,—.:.".; т. пл. 1- 15 — 147 C. Свободное основание IioT ÷à1от пз гпд!зохлорида действ11ем

1;0;.ц .ITp",ð 1в."гпого едкого патра экстракцпей осно, анп:-. эг!1пгзом H С.1а.".е HE,t ВастворптелH.

"-г

Б. 1-!2-(1-Диэти..карбамоил-4 - пиперазинил) -. - .Стплэтнл)-З-метил-2-пмидазолидинон.

Ф г (С .07 моль) 1-метплимпдазолидона-3 растпo:::-lот В 50 мл а бсолlот. lото:1ио <сана и после добавления 3,! - (0,03 моль) амида нат- 20 рия ки ятят B течение 2 часов с обратным хола;1ильлпком. После охлаждения добавляют.

8,3 г (0.07 моль) 1-дяэтилкарба молл-4-($х,зорпропил)-ппперазпна и снова кипятят реакционную смесь в течение 12 час с обратны: 25 холо ильинкам. После охлаждения отс сывают выпавший хл рид натрия и после удаления диоксана остаток фракцяонируют в глуоском вакууме; т. кпп. 1Р0 — 182 С(0,01 мм рт. ст.). Выход 13 г. 3О

Для пол .чсн11я гидрохлорчда ос;.ование растворяют в абсол1отном 1 — ф11ре и смепгивают на хо,-оду с HCl, растворе.1ным з эфире. Выла;.ший гидре х.-.opl д после отсасыг,зния перекр11сталлизо11ь1 "ают из ацето11а; т. пл..147 — 35 ,;О-г

14О ..

П р .м с р 19. - (2- (! -i t;ippoëöëoEI-Х-карбоннл) -4-т.:,г ср".,зип11лэтпл! -3-метил-2-имидазолидипон.

1., г,Э.! моль) х.".o:1анг:. р1 г1а 2-::1рро -! лЯ Ч IGH- ° -ка j боновой кислоты раствор floT В

; О,тл а 1 О 1ю тгого д1.г;ксана

Зт. т раствор Ilpii схлчаждс11пи t перемешп.-.;.нпп прикалывают к раствору из 21.2 г (0,1 гмо Ib) 1-(2-(1-;пиперззинкл) -эт 1л1-3-:е-:пл-2-имидазолид 1нона (полученногo согласно метода по г .:::меру 2.А пр11 примене:и Вместо 1-н-тетрадецпл игмидазолидона-" имидазолидона-2} и !0.1 г {0,1 моль) триэтплам, на в 50 мл аб олютн o диоксала. По- 50 сле это. О реакцпонн1 ю смесь кипятят В тсчpнпе 1 час с обратным холодильником, уп . .1.лают и О:-таток растворя:от в небо",üï..îì I;оли-ествс воды. Добавлеп11ем конго:IT;1; þ-""ной щелочи отделяют основание в виде мас- 55 ла. Масло экстрагируют два раза мг тп.зеHхлорпдом и вытяжки сушат над сульфатом натрия. Получают 21 г основания — сырца (65 /О от теоретич). который аналогично примеру 3 переводят в гидрохлорпд и перекри- 60 сталлпзовывают из изопроп-.иола.. Выхо

13,5 i (57,7О!о от теоретпч.): т. 11л. 209--216 С (гид рохлoрид) .

Г:; .. :.. с р 2о. -,. .-. . -Карбамо:ьз-4-ппп. р2п 1гэ: азя1. .1;.) ---;;з,!-3-..1стил - 2-ими:.золя.-,яно11. б5

13,7 г (0.1 моль) фепилового эфира карб:«х;..ooot" кпс. Оты и 21,23 г (0.1 моль) 1-(2(1-плперазлнпл)-этил) - 3 - метил-2-имидазол1ди1:Опа (па.".,:е1п1"г-о согласно примера 19)

c . ..p11lIt1IpIoT со 100,!;I дист1i,tлированной Воды>

2 . --. перемеп11.В 10T IlpH комнатной температ -кс п гпос.-.е это:o к1гпятят 2 час с обратным холозпль11:1ком. После охлаждения отделяют

М1..ол и упа;.".1=сют водную фаз.. МасляниС-:-il ССТатОК З;-,ВЕРДЕВаЕт ПРИ РаСтпоаНИИ С

ЭГг ПРОМ. ТВЕРДЬ1й ПРОДУКТ ОтеаСЫВВ1От И ГЕРЕкристаллп-.о,ы.;а1от пз смеси этила...етат — метт-..о-. (50: !). Выход 13 r (50,9 от тсорстич.); т. ","",. 140 — 142 C.

С тветстзуюшпй гидрохлори получают слег, 1ошим образом.

5 .- основания астворяют в 200 мл ацетона я с.."шиза:ат с сгответствуюшиM количеством л(. !. раствор пгым в эфире. Выгавший гпдрох."".! ;I". отсась1В .Ioò и пеоекристаллизовывают из .:ollpoпанол;:. Выход 4 г; т. пл. 170 С.

Пример 21. 1- (2- (1-Монометплкарбамоил4-пплеразинил) -этил)-3- метил - 2 - имидазолилинон.

Раствор 9 3 г (0,1 моль) хлорангилрпда моно.:етилк-:рбаминовой кислоты в 50 мл абсолютного диоксана при:перемешивании и ох;.Дх;дсl-:.IH грп1;апыв.ют к раствору 21,6 г (0,1 моль) 1-(2-(1-пиперазинил) -этил)-3-метил-2-::ми за."Олид1. нона (полученного согласно

H:..i,ñðà 19, и !О,! - (0,1 моль) триэтиламина в 150 м абсолютного диоксана. После этого рс.кзшопную смесь перемешивают 1 час при комнатной темлерат ре и затем кипятят с обратнь1,it холодильником в течение 2 час. После

Ох,-. аждения о-.сасывают триэтиламингидрох."ох1д, громывают gitoE;callo I и упарпвают фильтрат. Остаток растворяют в небольшом количестве Воды и этот раствор смешивают с концентрированным едким натрием до Выделеl. 11 MQc.1ÿHItcòoi o ОснОВання. Дважды экстр;:-.ируют метпленхлоридом, сушат объедиленные вытяжки над сульфатом натрия и затем удаляют в вакууме ргстворитель. В виде остатка остается 27 r основания — сырца, которое через EIc:,o"Орое время кристаллиз1 ется. г1

I."åpåêðHTàëëèçã1 IeI; пз этилацетата получа1от 0 г ."но-.;ан11.1. Выход 74 от теоретич.; т. пл. 111 †!12"C. Получение тидрохлорида аналоги п.о примеру 20; т. пл. гидрохлорлда 179 †1 С (из смеси этилацетат †метанол).

П „-,, е, 22 1 г2-(1 дп EI II>T-H.TItäpciä„oHä

4-ппперазинпл) -этил) -3 - метил - 2 - имидазолидппо«.

Это основание получают на последней стадии аналогично примеру 19 из эквимолярных количеств ди-и- бутилкарбамоилхлорпда, 1- (2(1-пиперазинил) -этил-3) -:метил-2 - имидазолпди11сна и -риэ1 1ампна в диоксане; т..пл. гидрохлорида 112- †1 С (из этилового эфира I кс. ской кислоты).

: р и м с р 23. 2-(2:; . -метИл-2-оксоимидазолидип-3-ил 1-этил": мино) -этилмочевина.