Способ получения третичных аминокислот или их сложных эфиров, или амидов, или тиоамидов, или нитрилов, или их солей

 

G П И С А Н И Е !!!! 505360

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К П АТЕ И ТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 23.11.70 (21) 1314908/1493622/

/23-4 (23) Приоритет 25.03.69 (32) 03.09.68; 13,01.69 (31) 757136; 790863 (33) США

Опубликовано 28.02.76. Бюллетень Ме 8 (51) 1 Кч г С 070 2э7/06

Государственна!й комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.583.5.07 (088.8) Дата опубликования описания 29.06,76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Рихард Виллиам Джеймс Карней и Джордж де Стивенс (США) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРЕТИЧНЫХ АМИНОКИСЛОТ

ИЛИ ИХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ, ИЛИ АМИДОВ, ИЛИ ТИОАМИДОВ, ИЛИ НИТРИЛОВ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ атома отделены друг от друга, по меньшей мере, одним атомом углерода, или их сложных эфиров, или амидов, или тиоамидов, или нитрилов, или их солей

5 заключается в том, что соединение общей формулы (П) 10 где R!, Кг, Ph имеют вышеуказанные значе15 пия;

R3 — галоид, или соответственно его сложный эфир, или амид, или тиоамид, или нитрил подвергают взаимодействию со вторичным амином общей

20 формi лы (III) в! !

A N-Ph-С-СООН !

В где B! — водород, алкил;

R — водород, ал!кил, циклоалкил;

Ph — замещенный или незамещенный фенил;

А — низший алкилен, замещенный оксо-, или 25 окси-, или алканоилокси низший ал килен, низший алкенилен, азаалкилен, оксаалкилен, тиоалкилен, причем два имеющихся гетеро А М вЂ” Н »Изобретение относится к области получения физиологически активных соединений, которые могут найти применение в фармацевтической пр а!кт.ике.

Использование известной в органигческой химии реакции арилирования вторичных аминов применительно к циклическим вторичным аминам дает возможность получать новые соединения — третичные аминокислоты, а также их производные (сложные эфиры, амиды, тиоамиды или нитрилы) с высокой биологической активностью.

Предлагаемый способ получения третичных аминокислот общей формулы (I) где А имеет вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известным способом.

505360

Процесс !!pe,"!iIIo IT To, ;o про":o. .1!T;, ITp:! кипячении " среде г!о !х 1:!!пего ра. т-О;.;.г! сля, например диметилсульфокснда.

П р номер 1. Смесь из 20,3 г -";-фтсрсренилацетонитрила, 50»л ппперидипа и 45 мл ди- 5 метилсулъфсксида кипятят 96 час с осратным холодильником, затем вылива!от ее па лед.

Экстрагируют водную фазу простым эфиром; сушат и зыпаривают орган!!чес кпй экстракт и перекристаллпзовывают остаток пз гексана. 10

Получают 4-пиперидинофе,:илацетонптрил. который плавится при 64 — 67 С.

При определенном выборе исходных веществ мОжнО по. 1 -. ать ап!!Логи !Нь1м Образом следующие соединения: 15

3 - хлор - 4 - морфолпно-фепилацетонитрил, т. пл. 124 — 126 С |по перекристаллизации из петролейного эфира;

3-хлор - 4 - пиперидино - фенилацетонитрил, т. пл. 55 — 56 С; 20 а мид 4-пиперидино-фенплуксуспой кислоты, т. пл. 172 — 175 С по перскристаллизации пз этанола; морфолид 4-пиперидино - фенилтиоуксусной кислоты, т. пл. 156 — 158 С по;перекристалли- 25 зации из этанола; морфолид 4-пирролидино-фенилтиоуксусной кислоты, т. пл. 168 †1 С по перекристаллпзации из этанола; морфолид 4- морфолино - фспилтпоуксус! ой ЗО кислоты. т.,пл. 164 — 166 С; сложный метиловый эфир 4-пилсридино-фенилуксусной кислоты; тонкослойная хроматограмма с силикателем как стационарной фазой и смесью оензола и ацетона (9: 1) как З5 мобильной фазой: Р1=0,61; сложный метиловый эфир 3-пиперидино-фенилуксусной кислоты, т. пл. 105 — 115 С (0,05 мм рт. ст.);

3-хлор-4 - пирролидино-,фенилуксуспая кпс- 40 лота, гидрохлорид которой плавится по переписталлизации из смеси метанола и простого эфира при 194 — 196 С;

4-пирролидино-фенилуксусная кпсс!Ота, т. пл.

138 †1 С; 45 морфолид 4-N-гексаметиленаминс-фе!п1, !Тисуксусной кислоты, т. пл. 127 †1 C по кристаллизации из метанола; морфолид 4-N-гептаметиленаминс-фс! нлтиоуксусной кислоты, т. пл. 122 — 124 С; 50 амид а- (4-пиперидино-фенил) -,пропионовсй кислоты, т. пл. 165 — 167 С;

0-ци клопропил -а - (4 - пигеридино - фенил)уксусная кислота, т. пл. 149 — 151 С по перекристаллизации из метанола; 55 морфолид 4- (4-метил-,пиперазино) -фенилтиоуксусной кислоты, т. пл. 208 — 211 С по перекристаллизации из ацетона;

4-(3-пирролин - 1-ил) -фенилуксусная кислота, т. пл. 162 — 165 С; 50 сложный этиловый эфир а- (4-пиперидинофенил) -P - циклопропилпроппоповой кислоты, гидрохлорид которого плавится ис перекристаллизации из этилацетата при 149 — 152 С; сложный этиловый эфир 4- (2-оксо-пирроли- 65

4 дннс)-фепнлуксусной кислоты, т. кпп. 171—

175 C,0,15 мм рт. ст.); т. пл. 63 — 65 С; слох1пый этиловый эфир 4- (2,5-диоксо-пирролпд11но) -фепилуксусной кислоты, т. пл.

118 — -120 С по псрекристалли заци!! из бензо,ча морфолид 4- (4 - гидрокси-пипсридино) - фенилтиоугольной кислоты, т. пл. 170 — 172 С по перекристаллизации из метанола; сложный этиловый эфир 4-(2,6-диоксо-пиперидипо)-фенилуксусной кислоты, т. пл. 147—

1- !9 С чо псрекристаллизации из смеси этанола и дпэтилэфира; сложный эти IQBbII! эфир а-(4-(2-оксо- пиррол. !д1ьпо) -феппл) -пропиоповой кислоты, т. кии, 180 — -185 С (0,15 мм рт. ст.); т. пл. 42 — 44 С; сложный этиловый эфир а- (4- (3-пирролин1 - ил1 - фенил) - P - циклопропилпроппоновой кислоты, т. пл, 56 — 58 С по иерекристаллизапли; сложный этиловый эфир а-(4-(3-пирролин1-ил) -фенил) -изомасляной кислоты, т. кип. 98 С (0,22 х!."! рт. ст.); сложный этиловый эфир 4-(2,5-диоксо-3- пирролин-1-ил) -фенилуксусной кислоты, т. пл.

77 — 79 С пс перекристаллизации из циклогексана: сложный этиловый эфир а- (4- (2,5-диоксо-3пирро;и1 -1-ил) -фенил) -пропионовой кислоты, т. 1:л. 87 — -89 C по перекристаллизации из циклогексана.

Формула изобретения

Способ получения третичных аминокислот общей формулы (I)

К!

) I

A. N-Fh-С-COOP. Г I

К2 г:де К вЂ” водород, алкил;

К. — водород, алкил, циклоалкил;

Р ч — — замещенный или незамещенный фепил;

А — — низший алкилен, замещенный оксо-, или скси-, или алканоилокси низший ал килен, низший алкенилен, азаалкилен, оксаал|килен, !!!Оалкилен, причем два имеющихся гетероа.Ioìà отделены друг от друга, по меньшей мере, одним атомом углерода, илп их сложных эфиров, или амидов, или

iIIoai1,:1äoâ, или нитрилов, или их солей, отл;Iч а ющи и ся тем, что соединение общей формулы (II)

В

I ЧЗ Р 1-С-COOH

2 где Р1, R, Ph име1от вышеуказанные значеП1! !1:, Р, галоид, 505360

N — Н

Составитель С. Дашкевич

Редактор H. Спиоидонова Техред Е. Подурушина Корректор Е. Рожкова

Заказ 1!62/15 Изд. ¹ 1165 Тираж 576 Подписное

ЦНИИГ1И Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

1!3035, Москва, Я(-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 или соответственно его сложный эфир, или амид, чли тиоамид, или нитри.л подвергают взаимодействию со вторичным амином оощей формулы (111) где А имеет вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известным способом.

Приоритет по признакам

03.09.68 по признакам: R(— водород, алкил;

R — водород, алкил, ци клоалкил; Ph — замещенный или,незамещенный фенил; А — низший ал килен, алкенилен, азаа ткилен, оксаалкилен, тиоалкилен, причем два гетероатома отделены друг от друга, по меньшей мере, одним атомом углерода.

13.01.69 по признакам: А — замещенный

10 оксо-, окси- или алканоилокситруппой алкилен, алкенилен, азаал килен, оксаалкилен, тиоа.ткилен. причем два гетероатома отделены друг от друга, по меньшей мере, одним атомом углерода.