Способ получения гетероциклических спиросоединений или их солей

 

ИЛт ЖЛ1 би:.пи тека МБА

<»i506292

ОП ИКАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Сппиалистическнх

Республик (61) Дополнительньш к патенту— (22) Заявлено 03.05.73 (21) 1921901/23-4 (23) Приоритет — (32) 04.05.72 (51) М.Кл.- С 07 В 221/20 (33) Шзейцария (31) 6613,72

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

53) УДК 547.829.07 (088.8) (43) Опубликовано 05.03.76. Бюллетень ¹ 9 (45) Дата опубликования оп: сания 21,06.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Карл Шаффнер, Алекс Мейзельс (Швейцария) Жан Клод Роже (США) и Кл аус Д. В ей с (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ

СПИРОСОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1 2

ps

-АЦ -Я 1а

ЗЗ

leg с !! (СН,)„! С

ы,С. .Сн, е

Н

Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Использование известной в органической химии реакциями восстановления имидов дикарбоновых кислот с помощью комплексных гидридов металлов применительно к спиросоединениям позволило получить новые соединения общей формулы где R — водород, алиил, максимум с 6 углеродными атомами, оксиалкилгруппами, замещенная в соответствующем случае хлором, в которой связи с кольцевым атомом азота, с оксвгруппой и с имеющимся в соответствующем случае атомом хлора находятся у различных углеродных атомов и которая имеет по меньшей мере 2 или 3, ма ксимум 6, углеродных атомов, алкенил с 3 — 6 углеродными атомами, 2-пропионил, фенил-(нпзший алкил) -группа, замещенная в соответствующем случае от одного до трех раз галогеном, низшими алкил- или алкакаигруппами, или основной остаток частичной формулы где А11 — негеминально двухвалснтный насыщенный алифатический углеводородный остаток с 2 5 углеродными атомами или 2-окситряметиленостаток;

R> и Rs имеют указанные для R, значения, за исключением остатка частичной формулы

1а, и вместе могут обозначать также замещенный в соответствующем случае низшими алкилами тетраметилен- до гексаметиленостаток, этиленоксиэтиленостаток или замещенный, в свою очередь, в положении 2 тетраметилен-, пентаметилен-, 1,4-мета нопентаметилен- или

1,4-этанопентаметиленостатком тетра- или пен таметиленостаток;

m — О или 1;

n — 1или2; обладающие высокой биологической активностью.

В соединениях общей формулы 1 R, в каче30 стве алкила и/или алкенила представляет со506292

{С )т

НЦС С0 С1

Н2С 1 С., У К

) {

eel сно

10

30 соединетом, что кислоты

65 бой, например, метил, пропил, изопропил, бутил, изобутнл, пентнл, изопентил, IIеопентил или гекснл, .предпочтительно этил; в качестве а.ткипила — алли 7, l-метил аллил, 2-метилаллнл, 2-буте и ил, 1,2-дп ме77ил аллил, 3-метил-2бутенил, 2-пентнл, 2,3-,диметил-2-бутенил или

2-гексенил; в качестве хлорзамещенного в соответствующем случае оксиалкнла — 2-оксиэтил, 2-окаипропил, З-оксипропил, 2-анси-, 3окси- или 4-оксибутил, 2-метил-, З-оксипропил, 2-Окси или 5-оксипентил, 2,2-диметил-3-оксипропил, 2-оксигекаил, б-аксигекаил, 1-метил-4Оисипентил, З-хлор-2-аисибутил, 4-хлор-2-оксибутил, З-хлор-2-окси.2-мепи.тпропил или 5хлор-2-оксипентил, предпочтительно 3-хлор-2оксипроп ил. Замещенные в соответствующем случае фенил- (низший алкнл) -группы содержит в н изшем а7кнле предпочтительно от 1 до

4 углеродных атомов и представляют собой, например, фенэтпл-, а-метилбензил, 2-фенилпропил, п-метилфенэтил, 2-фенилбутил, или 4фен и.7бутил, предпочтительно бензил или 3фенилпропил, а также соответствующим образом замешенные в фепиловом остатке согласно определению группы, например о-, м- или п-фторбензил, о-, л- или п-хлорбензил, 2,4-, 2,5-, 2,6- или 3,4-дихлорбепзил, о-, м- или ибромбензн,7, о-, л- нли л-метилбензил, п-этилбензил или п-изопропилбензил, о-, и- или иметоксибензил, rl-этокаибензил, rl-пропоксибензил, п-изопропоксибензил, п-бутоксибензил, 2,4-диметоксибенэил, 3,4-диметоксибензил или

3,4,5-триметоксибензил, причем особенно важным является 3,4-дихлорбензил.

В формуле lа А11< в качестве негеминальпо двухвалентного насыщенного алифатического углеводородного остатка представляет собой, на и ример, пропилеи-, тетраметилен-, 2-метилтриметилен-, 1-:ил и З-метилтриметилен-, пентаметилен- или 2,2-димети.7триметиленгруппу, предпочт ительно триметилен-, в частности этиленгруппу. К2 и Rz могут представлять собой, на пример, указанные выше каK примеры для

Rr группы, в частности оии обозначают атомы водорода, метил или бензил. Группа IUR>R> может обозна%BTI ) например, l-пирролидииил, пи перидино-, 2-метилпиперидино-, 2,6-диметилпи перидино, гексагидро- l Н-азе пин-l-ил-, 2аза спиро-(4,4) -нон-2-ил-, 2-азасп и ро- (4,5) -дец2-ил, 7-азасп|иро- (4,5) -дец-7-ил-, 2-азаспиро(5,5)-ундец-2-ил-, апиро-(норборнан-2,3-пирролидин)-1 -ил, апиро -(норборнан - 2,3 - пиперидин-1 -ил-, спиро- { бицикло-(2,2,2)-октан-2,3 пир ролиди н ) -1 -ил- или спиро- { бицикло(2,2,2) -октан-2,3 "пирролидин ) -1 ил - группу, причем особенно, важной является 2-азаспиро(5,5) -ундец-2-ил-груп па.

Предлатаемый способ получения ний общей формулы 1 заключается в соответствующий имид дикарбоновой общей формулы

55 где Рь и и и имеют вышеуказанные значения, восстанавливают комплексными пндридами металлов с после дующим выделением целевого продукта в свободном виде или пере водам его в аддитивную соль с неорганической или орга11ической кислотой. Имиды общей формулы II восстанавливают, например, литийалюминийгидридом в эфирообразном растворителе, например диэтилавом эфире, тетрагпдрофуране, дибутиловом эфире или диэтиленгликольдиэтиловом эфире, или в их смесях при температуре приме рис 20 †1 С или прп температуре кипения применяемой реакционной среды.

Для перевода полученных по предлагаемому способу гетероцикл ическнх спиросоедпнений в их аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами к раствору соединения общей формулы 1 .в органическом растворителе, например диэтиловом эфире, BIIFтоне, диоксане, метаноле или этаноле, прибавляют желаемую в качестве компонента соли кислоту или ее раствор и выделяют соль, выпавшую или выкристаллизовавшуюся непосредственно или после прибавления второй органической жидкости, например диэтилового -фира, к метанолу или ацетону.

Пример 1. 50 г (0,24 ноль) спиро-) бицикло- (2,2,2) -октан-2,3 -пиперидин ) - 2,6 -диона прибавляют по порциям, перемешивая посредством соединительного шланга, в течение

15 — 20 мин к смеси 14 г (0,37 моль) литийалюминийгидр ида в 3 л абсолютного простого эфира. Температура во время прибавления не должна превышать 25 С. Смесь кипятят

32 час в атмосфере азота и с обратным холодильником, затем охлаждают и прикапывают последовательно 14 л1л воды, 28 лл 2 н. раствора едкого патра и снова 28 мл воды. После перемешивания в течен1ие 1 чпс смесь фильтруют в вакууме и остаток хорошо промывают эфиром. Фильтрат сушат сульфатом натрия и упаривают. Остаток фракционируют в глубоком вакууме и получают спиро-{бицикло-(2,2,2)-октан-2,3 пиперидин ), т. пл. 95—

130 С/0,2 мм рт. ст. Из этого основания с,помощью избыточного эфирного раствора хлористого водорода п олучают апиро- { бицикло(2,2,2) -октан-2,3 -,пипериди н ) -гидрохлорид, т. пл. 207 — 208,5 С из смесей ацетон-эфир.

Исходный спиро- { бицикло - (2,2,2, ) — октан2,3 -пиперидин ) - 2,6 -дион получают следующим образом.

506292 а) Смесь 150 г (1,88 моль) 1,3-циклогексадиена, 203 г (1,88 моль> 2-метилепглутаронитрила и 1,9 г (0,02 моль) гидрохинона нагревают в автоклаве при перемешивании и максимальном давлении 5 бар в течение

20 «ас до 150 С. Полученную после охлаждения темно-коричневую смолу промывают метиленхлоридом в перегонной колбе и выпаривают растворитель. Остаток фракционпруют в глубоком вакууме, причем получают смесь стереоизомеров 2 циано-бицикло-(2,2,2)окт - 5 - ен - 2 - проппонитрила, т. кпп. 124—

127 С/0,5 мм рт. ст. б) 128,7 г (0,69 мо гь) 2-циано-бицикло(2,2,2)-окт-5-ен-2-пропионитрила растворяют в 1,3 л очень чистого метанола, затем прибавляют 3 г палладинированного угля (5%РЙ) и гидрируют при 15 — 25 С и нормальном давлении до поглощения 90% от теории водорода. После фильтрации катализатора упарпвают растворитель и остаток фракционируют. причем получают 2-циано-бицикло-(2,2,2,)-октан-2-пропионитрил, т. кип. 114 — 116 С/0,01 млг рт. ст. в) 105,2 г (0,56 люль) полученного соединения перемешивают с 1600 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятят

10 мин с обратным холодильником в предварительно нагретой масляной ванне при перемешивании. Белый осадок, который осаждается еще до окончания кипячения, отфильтровывают после охлаждения смеси и остаток на фильтре промывают водой до нейтральной реакции. После сушки в эксикаторе над полупятиокисью фосфора сублимируют белые кристаллы при 170 C/0,1 млг рт. ст., причем получают спиро - (бицикло — (2,2,2)— октан - 2, 3 - пиперидпн,1 - 2,6 - дион, т. пл.

183 — 184 С.

Пример 2. 63,6 г (0,32 моль) (1 RS, 2 RS, 4 SR) - спиро - (норборнан-2,3 -пиперидин)-2,6 -диона восстанавливают по примеру 1 при помощи литийалюминийгидрида в простом эфире, причем получают (1RS, 2RS, 4SR) - спиро - (норборнан-2,3 - пиперидин), т. кип. 50 — 54 С/0,01 мм. рт. ст. При помощи эфирного раствора хлористого водорода это основание переводят в (1RS, 2RS, 4SR)-спиро - (норборнан - 2,3 - пнперидин) - гидрохлорид, т. пл. 157 — 160 С (из смеси метанол— эфир).

Исходный (1RS, 2RS, 4SR) - спиро- (норборнан-2,3 — пиперидин)-2,6 — дион получают следующим образом. а) 426 г (4 моль) 2-метиленглутаронитрила, 264 г (4 моль) циклопентадиена, 4 г гидрохинона и 500 мл бензола нагревают 10 час в автоклаве при перемешивании, 160 С и максимальном давлении 3 бар. Полученную после охлаждения смесь упаривают в вакууме (— 12 мм рт. ст.), остаток экстрагируют дважды, используя каждый раз по 1.5,I петролейного эфира, и затем перегоняют в глубоком вакууме. Получают сырой продукт в виде бесцветного масла (т. кип. 115—

128 C/0,03 мм рт. ст.),,который растворяют в 300 мл этанола. При хранении этого раствора в холодильнике в течение ночи кристаллизуется 2-оксоциано - 5 - норборнен-2J о

-;.èäîïðoï0oøïðè:t, т. пл. 40 — 42 С.

o) 200 г (1,16 моль) полученного продукта гидрируют по примеру 1б, причем получают 2-оксоцианонорборнан - 2 - эндопропионитри:>, т. кнп, 120 — 128 С, 0,1 мм рт. ст. в) 52,2 г (0,30 люль) 2-оксоцпанонорборнан-2-эндопроппонптрила кипятят по примеру

1в с концентрированной соляной кислотой с обратным холодильником, причем получают (1RS, 2RS, -4SR)-сппро-(норборнан - 2,3 -пиперидин)-2,6 - дион, т. пл. 154 — 156 С.

Пример 3. 14,3 г (0,07 моль) (1RS, 2RS, 4SR) - спиро - (норборнан - 2,3 - пирролиднн)- 2 6 - диона восстанавливают 4,56 г (0,12 лголь) литийалюминпйгндрида в 400 мл тетра"»дрофурана по примеру 1, причем получают (1RS, 2RS, 4SR) - спиро-(норборнан2.3 - пнрролидин ), т. кип. 100 — 1.02 С/12 мм рт. ст. При помощи эфирного раствора хлористого водорода основание переводят в (1RS, 1RS, 4SR) - спиро - (норборнан — 2, 3 пирроднлпн - ) - гидрохлорпд, T. II/I. 200—

202 С.

Исходный продукт получают следующим образом. а) 650 г (5 моль) метнленянтарной кислоты (итаконовой кислоты) и 1 г (0,0091 моль) гидрохинона растворяют в смеси 1000 мл изопропанола и 1000 мл воды и при интенсивном перемешивании прибавляют в течение

1 час 395 г циклопентадиена. Смесь нагревается и, если реакция протекает очень интенсивно, прибавление следует замедлить.

После этого реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 6 «ас при перемешивании, а затем полностью упаривают. Для удаления воды остаток упарпвают дважды с этанолом и дважды с бензолом, после чего получают сырую 5 - карбокси-5-норборнен-2уксусную кислоту в виде смеси эпнмеров. б) 257 г (1,31 моль) сырой смеси 2-карбокси-5-норборнен-2-уксусной кислоты растворяют в 1500 лил бензола и кипятят с водоотделителем, пока не выделится вода (- 20 мл), Затем прибавляют 500 мг абсолютного этанола и 3 г и-толуолсульфоновой кислоты н удаляют выделившуюся воду азеотропной дистилляцней (требуется посеребренная колонка длиной 1 м, изолированная вакуумной рубашкой, наполненная стеклянными спиралями, так как в противном случае в колонке не может возникнуть равновесие) . Через

48 «ас процесс отделения воды прекращают

Охлажденную реакционную смесь выливают в 500 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и после хорошего взбалтывания выделяют водную фазу. Бензольный экстракт промывают дважды, используя по 500 мл насыщенного раствора хлористого натрия. Водные фазы промывают отдельно дважды, применяя по 500 мл бензола. Объединенные бен506292

25 зо

15

65 вольные растворы сушат над сульфатом натрия и упарпвают в вакууме (- 12 мм рт. ст.), причем получают сложный этиловый эфир

2-карбокси - 5 - норборнен-2-уксусной кислоты в виде смеси эпимеров. в) 5,0 г (0,0224 моль) смеси сложного этилового эфира 2-:<арбокси-5-норборнен - 2 - уксусной кислоты взмучивают в 10 мл воды и при 0 — 5 С приливают при перемешивании концентрированный раствор едкого патра до получения щелочной реакции с фенолфталеиНоМ. Затем при 0 — 5 С прибавляют 1 г бикарбоната натрия и смесь перемешивают до ее растворения. После этого приливают раствор 9,5 г (0,075 г-атома) йода и 9,1 г (0,055 моль) Йодида калия в 30 мл воды при

5 — 10 С и реакционную смесь перемешивают в течение 1 чпс при комнатной температуре.

Далее прибавляют по порциям твердый бисульфат натрия, причем темная в.<ачале смесь становится бесцв тной. После этого к смеси прибавляют бнсульфат натрия, по!<а не выделится двуокись углерода. ЭкстрагируroT три>кды, используя по 50 мл метпленхлорида, и промывают экстракты последнего отдельно, применяя по 50 мл 5%-ного раствора бисульфита натрия и насыщенного раствора бикарбоната натрия и 50 мл воды. После сушки сульфатом натрия упаривают органическую фазу в вакууме (— 12 мм рт. ст.), причем полУчают сложныЙ этиловый эфир 2-э -!чокарбокси-5-экзойод-6-эндоокси - 2 - э :<зонорборнануксусной кислоты, т. пл. 103 — 104 С (из эфира). Водные фазы промывают вместе, подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют трижды, используя по

200 мл метиленхлорида. Экстракты последнего промывают отдельно дважды, применяя по 50 мл воды, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме (12 мм рт. ст.); Получают в качестве второго реакционного продукта сырой сложный этиловый эфир 2-;-кзокарбокси-5-норборнен - 2 - эндоуксусной кислоты. г) 5 г (0,023 моль) полученного сложного этилового эфира прибавляют к раствору 5 г гидроокиси натрия в 20 мл воды и 100 мл этанола, смесь перемешивают 16 час при комнатной температуре, а затем упаривают в вакууме (— 12 мм рт. ст.). Остаток растворяют в 50 мл воды и экстрагируют водный раствор трижды, применяя по 50 л!л метиленхлорида. Экстракты последнего экстрагируют дважды, используя по 50 мл воды, после чего их отбрасывают. Водные фазы объединяют, подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют трижды, используя по 100 мл метиленхлорида. Экстракты последнего промывают отдельно насыщенным раствором хлорида натрия и упаривают, причем получают 2 - экзокарбокси-5-норборнен-2эндоуксусную кислоту, т. пл. 152 С (из волы). д) 6,0 г (0,0305 моль) полученной кислоты растворяют в 120 мл сверхчистого метанола, прибавляют 300 мг палладинированного угля (5% Pd) и гидрируют при 20 — 32 С и нормальном давлении до поглощения водорода на 1000/О от теории. После фильтрации катализатора упаривают растворптель и остаток сушат в вакууме (— 12 мм рт, ст.), причем получают 2 - экзокарбокспэндонорборнануксусную кислоту, т. пл. 145 С. е) 5,83 г (0,0294 л!Оль) образовавшейся кислоты растворяют в 31,2 мл концентрированного аммиака и раствор упаривают в вакууме (— 12 лья рт. ст.). Сухой остаток нагревают 1 час до 200 С, причем улетучивается большое количество аммиака. После этого выделение газа прекращается и реакция заканчивается. Охла кденный остаток растворяют в 50 мл мети Ipíxëîðèäà и экстрагируют полученный раствор дважды, используя по 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Водные экстракты промывают отдель«о дважды, применяя при этом 50 мл метиленхлорида. Органические фазы объединяют, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме (--12 мм рт. ст.), причем получают (I RS, 2RS, 4SR) -спиро - (норборнан-2,3 пирролидин ) - 2,5 -дион, т. пл. 168 — 170 С (из воды).

Пример 4. 14,3 г (0,08 моль) (I RS, 2SR, 4SR) - спиро - (норборнан -2,3 - пирролиднн ) - 2, 5 - диона восстанавливают 4,56 г (0,612 л!оль) литийалюмнннйгидрпда в 400 мл тетрагидрофурана по примеру 1, причем получают (IRS, 2SR, 4SR) - спиро- (норборнан2,3 -пирролидин ), т. кип. 100 — 105 С/15 мм рт. ст. Прп помощи эфирного раствора хлористого водорода основание переводят в (1RS, 2SR, 4SR) -с-..иро - (норборнан - 2,3 пирролидин) - гидрохлоридгидрат, т. пл. 107—

108 С (из смеси бензол — эфир) .

Исходное вещество получают следующим образом. а) 5,0 г (0,0143 моль) сложного этилового эфира 2-эндокарбокси-5-экзойод-6-эндоокси-2экзонорборнануксусной кислоты (первый продукт реакции ппимера Зв) растворяют в

168 мл ледяной уксусной кислоты и при перемешивании и 10 — 15 С прибавляют в течение 10 мин по порциям 7 г сверхчистого порошка цинка. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме (—. 12 мм рт. ст.). Остаток взмучивают в 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют суспензию трижды, используя при этом по

50 мл метиленхлорида. Экстракты последнего экстрагируют отдельно 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и водой, сушат сульфатом натрия и упаривают, получая нейтральный продукт, который не исследуют подробно. Водные фазы объединяют, промывают метиленхлоридом, подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют трижды, применяя по 100 мл метиленхлорида. Экстракты, последнего промывают дважды водой, сушат сульфатом натрия и упаривают, причем получают сырой сложный

506292

5

1О

l5

35

65 этиловый эфир 2-эндо-карбокси-5-норборнен2-эхзоуксусной кислоты. б) Аналогично примеру Зг получают 2эндокарбокси - 5-норборнен - 2 - экзоуксусную кислоту (т. пл. 161 — 162 С), исходя из 30 а (0,134 люль) сложного этилового эфира 2-эндокароо(cH - 5 - норборнен - 2 - экзоуксусной кислоты и 16 г едкого натра. в) По примеру Зд получают 2-эндокарбокси-2-экзонорборнануксусную кислоту (т. пл.

147 — 157 С), используя 30 г (0,153 лю гь)

2-эндокарбокси-5-норборнен - 2 - экзоуксусной кислоты, в присутствии 1,5 г палладированного угля (5% Pd) после поглощения водорода на 99% от теории. г) Аналогично примеру Зд получают (1RS, 2SR, 4SR) - спиро - (норборнан-2,3 - пирролидин ) - 2,5 -дион с т. пл. 145 — 146 С (из волы), исходя из 30 г (0,151 люль) 2-эндокарбокси - 2 - экзонорборнануксусной кислоты и 120 мл концентрированного аммиака.

Пример 5. 19,3 г (0,05 воль) 1 - 2-(2азаспиро - (5,5) - ундец-2-ил) - этил }- спиро(бицикло - (2,2,2) - октан-2,3 -пиперидин - 2,6 диона восстанавливают по примеру 1 2,8 г (0,74 моль) литийалюминийгидрида в аосолютном простом эфире и сырой продукт переводят по примеру 1 при помощи эфирного раствора хлористого водорода в 1 - (2-(2-азаспиро -(5,5) - ундец-2-ил) — этил 1- спиро -(бицикло - (2,2,2) - октан - 2,3 - пиперидин )- дигидрохлорид, т. пл. 260 †2 С (из смеси метанол — эфир) .

Исходный 1 - (2- (2-азаспиро - (5.5) - ундец2-ил) - этил )- спиро - бицикло - (2,2,2)-октан2,3 - пиперидин - 2,6 -дион получают следующим образом. а) 16,5 г (0,10 >ю.гь) 2-азаспиро - (5,5)ундекана растворяют в 50 .чл этанола и прикапывают в течение 1 час с обратным холодильником к смеси 10 г (0,10 моль) карбоната калия и 7,2 г (0,05 моль) 2-бром-1-хлорэтана в 100 мл этанола. Затем смесь кипятят еще час с обратным холодильником и после охлаждения выпаривают в вакууме (12 лм рт. ст.) при 50 С досуха. Остаток смешивают с 100 мл воды и 100 ял метиленхлорида. Водную фазу отделяют и экстрагируют еще дважды, используя по 100 ял метиленхлорида.

Растворы последнего промывают отдельно

100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат сульфатом натрия и выпаривают в вакууме (12 лгл рт. ст.), причем получают

2-(2-хлорэтил) -азаспиро-(5,5) - ундекан в виде прозра чного масла. б) 20,6 г (0.10 моль) спиро — бицикло(2,2,2) - октан — 2,3 - пиперидин, - 2,6 - диона (см. пример 1) в 200 я.г абсолютного тетрагидрофурана прихапывают при перемешивании к смеси 2,6 г (0,11 люль) гидрида натрия в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана. Во время прибавления раствора температура не должна превышать 5 С. Затем смесь перемешивают в атмосфере азота при 5 С, пока не прекратится выделение водорода. К перемешиваемой .алое при 5 С реакционной смеси прибавляют по каплям раствор 21,6 г (0,10 лоль) 2 -, 2-азаспиро-(5,5)-ундец-2-ил ) этилхлорида в 50 л.г абсолютного тетрагидрофурана и дают температуре повыситься до комнатной. Затем смесь нагревают при перемешивании с обратным холодильником в течение 16 час, охлаждают до 0 — 5 С и при этой же температуре добавляют по каглям

50 мл воды. Далее реакционную массу выливают в 500 мл воды и экстрагируют 300 ял метиленхлорида. Экстракт последнего промывают дважды, применяя по 200 л л насыщенного раствора хлорида натрия. Водные фазы промывают раздельно дважды, используя каждый раз по 300 я,г метпленхлорида. Обьединенные растворы метиленхлорида сушат сульфатом натрия и выпаривают в вакууме (12 ял рт. ст.), причем получают 1 - > 2-(2азаспиро - (5,5) - ундец - 2 - ил) - этил - спиро - (бицикло - (2,2,2,) - октан - 2.3 - ппперидин ) - 2,6 - дион в виде смеси диастереомеров, Пример 6. Аналогично примеру 5 получают, исходя из 17,9 г (0,1 моль) (1RS, 2RS, 4SR) - сппро — (норборнан - 2,3 - пиперидпн) - 2,6 - диона, следующие промежуточные и конечные продукты: с 14,2 г (0,1 люль) метилйодида — 1 -метил(1RS, 2RS, 4SR) - спиро - (норборнан — 2,3 пиперидин) - 2,5 - дион, который переводят

6 г (0,15 моль) литийалюминийгидрида в

1 -метил - (1RS, 2RS, 4SR) - спиро- (норборнан - 2,3-пиперидин); т. пл. фумарата 184—

187 С (из смеси метанол — эфир); с 10.9 г 0.1 люль этилбромида — 1 -этил (1RS, 2RS, 4SR) -спиро-(норборнан-2,3 - пиперидин)-2, 6 -дион, который восстанавливают

6 г (0,15 люль) литийалюминийгпдрида в 1 этил- (1RS. 2RS, 4SR) -спиро- (норборнан-2,3 пиперидин); т, пл. гидрохлорида 254 †2 С; с 12,3 г (0,1 лоль) изопропплбромпда †1 изопропил- (IRS, 2RS, 4SR) -спиро- (норборнан2,3 -пиперидин) -2, 6 -дион, который восстанавливают 6 г (0,15 >ю гь) литийалюминийгидрида в 1 -изопропил-(1RS, 2RS, 4SR)-спиро-(норборнан-2,3 -пиперидин); т. пл. гидрохлорида

187 — 190 С (из смеси метанол — эфир); с 12,1 г (0,1 люль) аллибромида — 1 - (2аллил) - (1RS, 2RS, 4SR) -спиро- (норборнан-2,3 пиперидин)-2, 6 -дион, который переводят 6 г (0,15 моль) литийалюминийгидрида в 1 - (2аллил) - (1RS, 2RS, 4SR) — спиро - (норборнан2,3 -пиперидин); т. пл. гидрохлорида 246—

247 С (из смеси, метанол — эфир); с 17,1 г (0,1 моль) бензилбромида-1 -оензил- (1RS, 2RS, 4SR) -спиро- (норборнан-2,3 -пиперидин)-2,6 -дион, который с 6 г (0,15 моль) лптпйалюминийгидрида дает 1 -бензил- (1КЯ, 2RS, 4SR) -спиро-(норборнан-2,3 - пиперидин); т. пл. гидрохлорида 201 — 204 C (из смеси метанол — эфир); с 20,3 г (0,1 моль) 3-фенилпропилбромида—

1 - (3-фенилпропил) - (1RS, 2RS, 4SR) -спиро(чорборнан -2,3 -пиперидин) -2, 6 -дион, .который 6 г (0.15 лголь) литийалюминийгидрида

506292

10

)С )т

flC CO g

j <Сн,)„) C

a,c l снII

С

50

55 переводят в 1 - (3-фенилпропил) - (1RS, 2RS, 4SR)-спиро-(норборнан-2,3 -пиперидин); т. пл. гидрохлорида 227 †2 С (из смеси метанол— эфир); с 19,6 г (0,1 моль) 3,4-дихлорбензилбромида — 1 - (3,4-дихлорбензил) — (1RS, 2RS, 4SR)спиро-(норборнан-2,3 - пиперидин)- 2, 6 -дион, который с 6 г (0,15 моль) литийалюминийгидрида дает 1 -(3,4-днхлорбензил) - (1RS, 2RS, 4SR)-спиро-(норборнан-2,3 -пиперидин); т. пл. гидрохлорида 240 †2 С (из смеси метанол— эфир); с 14,3 Г (0,1 моль) 2-(дпметиламино)-этилхлорид-гидрохлорида, который переводят в свободное основание †-(2-(диметиламино)этил) - (1RS, 2RS, 4SR) -спиро- (норборнан-2,3 пиперидин)-2, 6 -дион, который восстанавливают 6 г (0,15 моль) литийалюминийгидрида в 1 - (2-(диметиламино) -этил-) — (1RS, 2RS, 4SR) - спиро-(норборнан - 2,3 - пиперидин); т. пл. дифумарата 290 С (из смеси метиленхлорид — эфир) .

Пример 7. Аналогично примеру 5, исходя из 20,7 г (0,1 моль) спиро- ) бицикло(2,2,2)-октан-2,3 - пиперидин ) -2, 6 -диона, получают следующие промежуточные и конечные продукты: с 18,4 (0,1 моль) 2-(бензилметиламино)этилхлорида — 1 - (2- (бензилметиламино)этил)-спиро- { бицикло-(2,2,2)-октан-2,3 - пиперидин ) -2, 6 -дион, который восстанавливают

6 г (0,15 моль) литийалюминийгидрида в 1 = (2-(бензилметиламино)-этил) - спиро- { бицикло-(2,2,2)-октан-2,3 -пиперидин ); т. пл. гидрохлорида 275 †2 С (из смеси метанол— эфир); с 19,2 г (0,1 моль) 1-(2-бромэтил) -пиперидина — 1 - (2-пиперидиноэтил) -спиро- ) бицикло(2,2,2) -октан-2,3 — пиперидин ) -2, 6 -дион, который с 6 г (0,15 моль) литийалюминийгидрида дает 1 - (2-пиперидиноэтил) -спиро-) бицикло-(2,2,2)-октан-2,3 -пиперидин ); т. пл. 280 С (из смеси метанол — эфир); с 17,8 Г (0,1 могь) 1-(2-бромэтил)-пирролидина — 1 -(2-(1-пирролидинил)-этил) - спиро(бицикло- (2,2,2)-октан-2,3 - пиперидин ) 2, 6 дион, который переводят 6 г (0,15 моль) литийалюминийгидрида в 1 - (2- (1-пирролидинил) -этил) -спиро- (бицикло- (2,2,2) - октан-2,3 пипередин ); т. пл. дигидрохлорида 300—

305 С (из смеси метанол — эфир).

Формула изобретения

Способ получения гетероциклических спиросоединений общей формулы где R — водород, алкил максимум с 6 углеродными атомами, оксиалкилгруппа, замещенная в соответствующем случае хлором, в которой связи с кольцевым атомом азота, с

15 оксигруппой и с имеющимся в соответствующем случае атомом хлора находятся у различных углеродных атомов и которая имеет по меньшей мере 2 или 3, максимум 6, углеродных атомов, алкенил с 3 — 6 углеродными

20 атомами, 2-пропионил, фенил-(низший алкил)группа, замещенная в соответствующем случае от одного до трех раз галогеном, низшими алкил- или алкоксигруппами, или основной остаток частичной формулы

30 где All — негеминально двухвалентный насыщенный алифатический углеводородный остаток с 2 — 5 углеродными атомами или 2-окситриметиленостаток;

R, и R, имеют указанные для R значе35 ния, за исключением остатка частичной формулы 1а, и вместе могут обозначать также замещенный в соответствующем случае низшими алкилами тетраметилен - гексаметиленостаток, этиленоксиэтиленостаток или за40 мещенный, в свою очередь, в положении 2 тетраметилен-, пентаметилен-, 1,4-метанопентаметилен- или 1,4-этанопентаметиленостатком тетра- или пентаметиленостаток; и — 1 или 2;

45 т — Оили l, или их солей, отлич ающийся тем, что имид дикарбоновой кислоты общей формулы где R, т и и имеют вышеуказанные значения, восстанавливают комплексными гидридами металлов с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переводом его в соль известными приемами.