Способ получения алкил-5-амино-10-дигидро-10,11-дибензо-( )- азепинов

 

Сова Советских

Соииалистических

Реслублии

О П И С А Н И Е ()506293

ИЗОБРЕТЕН Ия

К AA1ЕНУУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 11.09.73 (21) 1955897!23-4 (23) Приоритет — (32) 12.09.72 (31) 7232287 (33) Франция (51) М. K,-.:.-" С 07 0 223/18

Государственный комитет

Совета Мииистров СССР ло делам иэобретений и открытий (43) Опубликовано 05.03.76. 1:юллетень № 9 (53) УДК 547.891.2.07 (088,8) (45) Дата опубликования описания 21.06.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Андре Блинд и Юбер Линарес (Франция) (71) Заявитель

Иностранная фирма

«Рон-Пуленк С. А.» (Франция) (54) СПОСОБ ПОЛУЧ ЕНИЯ

АЛ К ИЛ-5-АМ И НО-10-Д И ГИДРО-10,11-Д И Б Е Н ЗО(b,f)-А3ЕП И НОВ

Р»»

25

Ri

КОН

Изобретение относится к новому способу получения алкил-5-амина-10-дигидро-10,11-дибензо- (b, f) -азепино в, которые находят применение в качестве .промежуточных продуктов, например, для получения производных дигидро-10,11-дибензо- (b, f) -азепина — сельскохозяйствен ных фунгицидов.

Известен способ получения алкил-5-амино10 - (дигидро-10,11-дибензо- (b, f) -азепинов об щей формулы где R — атом водорода, алкил или фенилалкил, фенильное ядро которо" î содержит в качестве заместителей один или несколько атомов галагена или алкильный, алкоксильный или трифторметильный радикал, заключающийся в там, что на ожсимы общей формулы где Ri имеет вышеуказанные значения, действуют спиртом и щелочным металлом или а мальгамой натрия с последующим выделением целево "0 продукта известными npueM 3ìè.

Недостатком та кого способа является многастадийность процесса получения исходного аксима.

С целью упрощения процесса предлагает10 ся новый tcpо об получения алкил-5-амина-10дигидро- 10,! 1 - дибензо-(b, f)-азепинов общей формулы

20 где R — алкнл, содержащий 1 — 5 атомов углерода, заключающийся в том, что N-алкил-N-о-толилантраниланитрил общей формулы

506293 где К имеет вышеуказанные значения, подвергают,взаимодействию с амидом щелочного металла,в среде органического растворителя с последующей каталитической гидрогенизацией полученного при этом соединения и,выделением, целевого продукта известными приемами.

В качестве амида щелочного металла используют, например, калийамид, натрийамид или литийамид, которые получают взаимодействием амина непосредственно,со щелочным металлом или органометаллическим соединением, например фениллитием, нафтиллитием, нафтилнатрием. Особенно предпочтительны натрийамид или литийамид,,полученные взаимодействием со вторичными аминами, например пиперидином, диметиламином, диэтиламином, N-метиланилоном. Амид металла вводят в количестве по меньшей мере

1 моль,на 1 моль обрабатываемого нитрила.

В,качестве органического инертного растворителя используют апротонный полярный инертный в ус.то виях реакции растворитель, на пример тетрагидрофуран, диметилформамид, диметокси-1,2-этан, диоксан. Растворителем может также служить гексаметилфосфотриамид, применяемый отдельно или в смеси с одним из вышеуказанных растворителей, или с алифатическнм или ароматическим углеводородом, например гексаном, бензолом, толуолом. Если для получения амида металла используют жидкий амин, в частности пиперидин, то реакцию циклизации нитрилов общей формулы II проводят в избытке указанного амина. В этом случае получают амид щелочного металла,в избьгпке амина, а затем доба вляют,нитрил общей формулы II.

Реакцию взаимодействия антронилонитрила общей фомулы II с амидом металла проводят при температуре от — 25 С до +50 С, предпочтительно при 20 — 40 С.

Продукт циклизации, как правило, не выделяется и каталитическая гидрогенизация, которая я вляется вторым этапом способа, может быть осуществлена непосредственно в реакционной масса в присутствии обычных катализаторов видрогенизации, например палладия,,платины, родня, рутения, никеля и никелевого скелетного катализатора гидрогенизации, при 20 †1 С и давлении, водорода до 150 бар. Полученный в результате этой реакции амин затем отделяют и очищают, возможно в вида солей.

Пример 1. В баллон емкостью 500 см загружают iB атмосфере азота 5,7 г нафталена, 70 смз безводного тетрагидрофурана и

0,630 г лития в гранулах, а затем охлаждают до 0 С. Далее добавляют раствор 4,80 г диметиламина в 100 см тепрагидрофурана и выдерживают .при 0 С в течение 1 час. После этого температуру повышают .до 30 С и вводят рас пвор 9,90 г N-метил-N-о-толилантранилонит рила в 20 смз тетрагидрофурана. Через 1 час смесь охлаждают до примерно 3 С

5 !

О

BBIHHoH (лед/ацетон) и затем B нее медленно добавляют 10 см безводного этилового спирта.

Реакционную массу meJImBaro-зеленоватого цвета вносят в охлажденный до 0 С автоклав, продуваемый потоком азота, в котором находится 1 г,ни келевого скелетного,катализатора гидрогенизации:в виде взвеси iB 50 см тетратидрофурана. Затем обогащают потоком аммиака, после чего устанавливают в автоклаве давление водорода 50 бар и нагревают до,90 С в течение 2 час. После охлаждения и продувания азотом добавляют 3 см воды, переливают реакционную массу, нагревают с обратным холодильником 45 мин, фильтруют и промьпвают осадок на фильтре д важды по

l5 слР тетрагидрофурана в подогретом состоянии. Фильтрат охлаждают iB ледяной ванне и медленно, добавляют 10 н. водный ра створ соляной кислоты, доводя рН до 5 — 6, и затем еще 30 мин выдерживают во льду.

Твердый продукт отделяют фильтрованием, промывают 4 раза по 20 смз тетрагидрофурана и сушат п ри давлении,20 мм рт. ст. Получают 10,07 г хлоргидрата метил-5-амино-10дигидро-10,11-ди бензо- (b, f) -азепина, т. пл. (с разл.) примерно при 270 С. Выход 86,8%.

N - Метил-N-о-толилантранилонитрил (исходный) можно получить следующим образом.

В автоклав ем костью 500 см загружают

56,8 г N-о-толилантраниловой кислоты, 92,5 г гексаметилдисилазана и 0,75 г хлорида алюминия и:после пр одувки азотом нагревают при а втогBHHQM давлении IB течение 2 час при

260 С. Охлажденную реакционную смесь экстрагируют 1000 см этилового спирта, эфирный слой .промывают 4 раза по 100 см

10%-ным ра сттво ром карбоната натрия, а затем водой,до нейтральности. Далее сушат над сульфатом натрия, фильтруют, после чего вы пари вают эфир фильтрата. Полученный твердый:п родукт коричневого ц вета перекристаллизовывают из 100 смз гекоана. Получают 44,1 г белого порошка, т. пл. 74 С, который идентифицируют ИК спектрографией и ядер|ным магнитным резонансом. Продукт является N-о-толилантранилонитрилом. Выход 85%.

В колыбу, снабженную ворTHKBJIbHbIM холодильником и трубкой подвода, загружают

20,8 г N-о-толилантранилонитрила и 160 см ацетона, затем на гревают до 40 С и медленно добавляют 9,34 г .гидроакиси .калия в,порошке ((в виде |поташа 80%-ной гидроокиси калия). Смесь выдерживают при перемешивании и 40 С. В течение 20 мин раствор окрашивае ся в красный цвет. Затем iB течение

36 мин приливают раствор 135 г метилсульфата в 40 смз ацетона и продолжают, перемешивать при 40 С 2 час. Далее отгоняют ацетон, остаток разбавляют в 250 мл воды, после чепо трижды экспратируют 80 смз диэтилового спирта. Собранные эфирные слои

506293

35

45

CII QI

Составитель И. Бочарова

Техред Е. Подурушина

Редактор 3. Горбунова

Корректор В. Гутман

Заказ 567/813 Изд. № 27! Тираж 576 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 5К-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. <: Патент»

4 раза, промывают 30 ял воды, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. При концентриро вании фильтрата получают 24,2 г твердо|го остатка, который при перекристаллизации в 50 см циклогексана .дает 19,8 г т|вердого |продукта белого цвета, т. пл. 68 С. По дан|ным ИК-анализа, ядерного магнитного резонанса и микроанализа этот продукт является N-метил-N-о-толилантранилонитрилом. Выход 89%.

iH р и м е р 2. Опыт проводят по примеру

1, но металлический литий заменяют натрием (2,05 г). Взаимодействие амида натрия с нитрилом осуществляют лри 40 С в течение

1 час. Гидрогенизацию над никелевым скелетпым катализатором проводят в условиях примера 1. Получают 8,2 г хлоргидрата метил-5-амино-10-дигидро-10,11-дибензо — (b, f)азепина.

IH р и м е р 3. К 160 слР пиперидина добавляют 1 г тонко измельченного металлического натрия и нагревают с обратным холодильником (106 С) до растворения. Затем охлаждают до О С и приливают раствор

2,75 г N-метил-N-о-толилантранилонитрила в

28 смз пи перидина. При этой температуре смесь,выдерживают 1 час. Далее 168 слз пиперидина перегоняют при давлении 20 мм рт. ст.

Осадок разбавляют в 80 слз эта нола, вносят iB продутый азотом BIBTOKJIBIB и насыщают аммиаком. Затем добавляют 1 г скелетного никелевого катализатора, устанавливают давление водорода 30 бар и нагревают в течение 1 «ас при 90 — 100 С. После охлаждения и продувки азотом реакционную массу раз. бавляют в 150 см этилового эфира, эфирную фазу последовательно промывают 50 с,нз воды, два раза 50 слз насыщенного водного раствора, сульфата натрия и 4 раза 50 слз,насыщенного водного раствора хлорида натрия.

Эфирный слой, дважды экстрагируют 15 смз, а затем 10 смз метансульфоновой кислоты и промывают 15 нл воды. Полученный сводный слой немедленно подщелачивают 10 н. водным раствором соды, экстрагируют трижды 70 си афира, IIpOYIbIIBBIQT водой и сушат над карбонатом калия. При выпаривании в вакууме этилового эфира получают 2,63 г маслянистого продукта, который для очистки пропускают через колонну, наполненную основной гидроокисью алюминия (промывка колонны смесью петролейный эфир — бензол iB объемном соотношении 50: 50 и элюиравание продукта этилацетатом), После выпаривания элюата получают 1,48 г продукта, который промывают петролейным эфиром и сушат. Температура плавления этого продукта 90 — 92 С. При идентификации он определяется как метил-5а мино-10-дигидро-10,11-дибензо- (b, /) -азепин.

Пример 4. К 60 смз пиперидина, содержащего 2,01 г нафталена, добавляют 0,11 г лития и выдерживают при перемешиванчи и

20 С пример но до растворения. Затем,к это10 му распвору добавляют 1,73 г N-метил-N-отолилантранилонитрила .в виде раствора в

17 смз пиперидина (длительность добавления

13 мин) и выдерживают при перемешивании и температуре окружающей среды до полно15 го преобразования исходного нитрила с последующей хроматографией на тонком слое (растворитель: циклогексан — этилацетат, ббъемное отношение 4: 1). Далее пиперидин отделяют перегонкой и осадок подвергают

20 гидрогенизации по примеру 3. Реакционную массу обрабатывают также по примеру 3 с выделением метил-5-амино-10-дигидро-10,11дибензо- (b, f) -азепина.

25 Формула изобретения

Способ получения алкил-5-амино-10-дигидро-10,11-дибензо-(&Д- азепинов общей формулы

30 где R — алкил, содержащий 1 — 5 атомов углерода, о т;I и ч а ю щи и с я тем, что, с целью упрощения процесса, N-алкил-N-о-толилантранилонитрил общей формулы где R имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с амидом щелочного металла в органическом растворителе с последующей каталчтической гидрогенизацией

55 полученного при этом соединения и выделением целевого продукта известными приемами.