Способ получения спиросоединений с конденсированными гетероциклами

 

О0 ИСАЙ ИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ ()506300

Союз Советския

Сециаяистически

Респубяии (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 08.08.73 (21) 1954500/23-4 (23) Приоритет — (32) 09.08.72 (31) 7228747 (33) Франция (43) Опубликовано 05.03.76. Бюллетень ¹ 9 (45) Дата опубликования описания 21.06.76 (51) М Кл С 07 D 495/20

Государственный комитет

Совета Министров СССР яо делам изобретений и открытий (53) УДК 547.866.1.02 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Сзарвази Этьен, Фесталь Дидье и Гран Марсель (Франция) Иностранная фирма

«Лифа-Лионез Эндюстриель Фармасетик» (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СПИРОСОЕДИНЕНИЙ

С КОНДЕНСИРОВАННЫМИ ГЕТЕРОЦИКЛАМИ

 — X =8 н О М

10

НВ,, Изобретение относится к способу получения спиросоединений с конденсированными гетероциклами, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.

Основанный на известном синтезе производных тиазола взаимодействием а-галоидкетона с производным тиомочевины, предлагаемый способ получения спиросоединений с конденсированными гетероциклами оощей формулы где R — С4 — Cs-алкил или бензил; Ri гидроксил или двойная связь в положении 3 — 2 тиазолпиримидина; R — ароматический радикал, выбранный из группы, содержащей фенил, замещенный по крайней мере на один галоид или низший алкоксил, нафтил-2 и тетрагидро-5,6,7,8-нафтил-2; Х вЂ” галоид, оксалил или приемлемый в терапевтических целях аннан, заключается в том, что подвергают взаимодействию и-галоидированный алкиларил ацетон общей формулы Y — СНл— — СΠ— Rq, где Rq имеет указанные выше значения; Y — галоид, со спиранической группой пиперидин — 4 : 5 - пергидропиримидин - 1,3тиона-2 в виде соли общей формулы где R и т — как указано выше, в среде инертного растворителя с последующим выделением целевого продукта в свооодном виде или в виде соли известным приемом. Когда R> — гидроксил, реакцию обычно проводят в интервале температур от комнатной до 50 С, а когда R, — двойная связь, то

20 при 125 — 160 С.

Пример 1. Дибромгидрат спиро - I и-бутил-1-пиперидин-4 :6- (дим етокси - 2,5-фенил)3 - окси - 3 - гексагидро - 2,3,4,5,6,7 - тназоло(3,2-а)-пиримидина }.

25 К раствору 22 г (0,0684 моль) бромгпдрата (и-бутил — 1 - пиперидин-4 : 5 - пергидропиримидин-1,3-тиона-2) в 200 мл диметилформ» амида (ДМФА) при 50 — 55 С добавляют раствор 17,7 г (0,0684 моль) диметокси-2.5и-бромацетофенона в 40 мл ДМФА, нагре506300

25

60

65 вают 30 лгия при 55 С, упаривают, промывагот эфиром остаток и получают 41,2 г продукта, т. пл. 230 С (метанол).

Вычислено, %: С 45,44; Н 6,07; N 7,23;

S 5,51; Вг 27,49.

Найдено, %: С 45,46; Н 6,07; N 7,20;

S5,,58: :Бг 27,45.

Пример 2. Дибромгидрат спиро- (бензил-1-пиперидин-4 :6 - окси -3 - (нафтил-2)3-гексагидро - 2,3,4,5,6,7 - тиазоло-(3,2-а)-пиримидина}.

При 50 — 55 С к суспензии 12,5 г (0,035 лго.гь) спиро- (бензил-1 -пиперидин-4 : 5пергидропиримидин-!,3-тиона-2) в 100 лгл

ДМФА добавляют 8,7 г (0,035 люль) ьг-бромацетонафтона-2 в 50 мл ДМФА; нагревают несколько минут, наблюдая образование прозрачного раствора и выпадение белого осадка. После нагревания в течение 30 лгин при

55 С фильтруют, промывают эфиром, сушат и получают 18,9 г вещества, т. пл. 241 — 242 С.

После перекристаллизации из смеси спирт— вода (3: 1) т. пл. 254 — 256 С.

Вычислено, %: С 5356; Н 516; N 694;

S 5,30; Br 26,40.

Найдено, %: С 53,54; Н 5,19; N 6,89;

S 5,32; Br 26,45.

Пример 3. Дибромгидрат спиро- (бензил-1-пиперидин-4 : 6- (диметокси-2,5 - фенил)— окси-3-гексагидро - 2,3,4,5,6 - тиазо "Io - (3,2-a)пиримидина }.

Как в примере 2, из диметокси-2,5-о-бромацетофенона получают целевой продукт.

Выход 85%, т. пл. 251 — 252 С (спирт— вода, 6: 1).

Вычислено, %: С 48,78; Н 5,40; N 6,83;

$5,21; Br 25,97.

Найдено, %: С 48,75; Н 5,38; N 6,80;

S 5,19; Br 26,00.

Пример 4. Дибромгидрат. спиро- (бензил-1-пиперидин-4 : 6-(дихлор - 3,4-фенил)-3З-окси-З-ге«сагидро-2,3,4,5,6,7 — тиазоло(3,2-а)пиримидина }.

Как в примерах 2 и 3, из гв-бромдихлор3,4-ацетофенона получают целевой продукт с выходом 87%; т. пл. 260 — 262 С.

После перекристаллизации из воды т. пл.

264 — 266 С.

Вычислено, %: С 44,25; Н 4,36; N 6,73;

Вг 11,36; CI 25,60; S 5,14.

Найдено, %: С 44,29; Н 4,40; N 6,75;

Br 11,40; CI 25,67; S 5,17.

П р и,м е р 5. Дибромгидрат спиро-(бензил-1 - пиперидин-4 : 6-окси - 3-(тетрагидро5,6,7,8-нафтил-2) -3-гексагидро - 2,3,4,5,6,7-тиазоло-(3,2-а)-пиримидина } получают, как в примере 2, из ьг-бромацетил-2-тетрагидро-5,6,7,8нафталина, выход 94%, т. пл. 240 — 241 С, после перекристаллизации из смеси метанол— вода (1: 5) т. пл. 243 — 245 С. .Вычислено, %". С 53 20; Н 5,79; N 6,89;

S 5,26; Br 26,23.

Найдено, %:: С 53,24; Н 5,81; N 6,89;

S 5,19; Br 26,20.!

О

Н вЂ” 2Ч !

I Н

Сй, бп, Н

О Н

2В О

П р и и е р 6. Дибромгидрат спиро- (н-октил-1-пиперидин-4 : 6 - (дихлор-3,4 - фенил) -3окси-3-гексагидро - 2,3,4,5,6,7 - тиазоло-(3,2-а)пиримидина }.

При 55 С к раствору 9,46 г (0,025 лголь) бромгидрата спиро-(и-октил-1-пиперидин-4: 5пергидропиримидин-1,3 - тиона-2) - в 230 мл

ДМФА в течение 5 мин добавляют 6,7 г (0,025 моль) а-бромдихлор-3,4-ацетофенона в

30 мл ДМФА, нагревают 30 мин при 50 С, упаривают, промывают остаток эфиром и получают 12 г (74%) вещества, т. пл. 225—

227 С (разл., метанол — вода, 3: 1).

Вычислено, %,: С 44,59; Н 5,77; N 6,50;

S 4,96; С! 10,97; Br 24,73.

Найдено, %: С 44,60; Н 5,80; N 6,46; S 5,00;

С! 10,96; Br 24,72.

П р и м ер 7. Спиро-(и-бутил-1 -пиперидин-4 : 6-(нафтил-2)-3 - тетрагидро - 4,5,6,7тиазоло-(3,2-а)-пиримидина }.

К раствору 22 г (0,684 люль) бромгидрата спиро-и — бутил-1 -пиперидин - 4 : 5-пергидропиримидин-1,3-тиона-2 в 100 мл этиленгликоля при 125 С добавляют при помешивании раствор 17,1 г (0,0684 моль) к-бромацетонафтона-2 в 50 мл диметилового эфира диэтиленгликоля, кипятят 1 час, упаривают в вакууме, растворяют остаток в минимальном количестве изопропанола и высаживают эфиром. Сухой остаток растворяют в 250 мл воды, добавляют

30%-ный раствор едкого патра, экстрагируют эфиром, сушат экстракт над сернокислым натрием, фильтруют, упаривают досуха и кристаллизуют остаток диспергированием в гексане. Выход 14,9 Г (56%), т. пл. 92 — 94 С.

После перекристаллизации из диизопропилового эфира т. пл. 94 — 96 С.

Вычислено, %: С 73,2!; Н 7,47; N 10,73;

S 8,19.

Найдено, %: С 73,65; Н 7,42; N 10,81;

S 8.24.

Пример 8. Дибромгидрат спиро-(и-октил-1 -пиперидин-4 ; 6-окси - 3- (диметокси-2,5фенил) -З-гексагидро-2,3,4,5,6,7 — тиазоло-(3,2-а)пиримидина } получают аналогично примеру 1 с количественным выходом, т. пл. 194 — 195 С, после перекристаллизации из этанола т. пл.

197 — 199 С.

Вычислено, %: С 49,04; Н 6,80; N 6,59;

S 5,03; Br 25,10.

Найдено, %: С 49,00; Н 6,84; N 6,55;

S 5 07; Br 2517.

Пример 9. Дибромгидрат спиро- (бензил- Г-пиперидин-4 : 6 - окси-3- (метокси-2-фенил)-3-гексагидро - 2,3,4,5,6 - тиазоло-(3,2-a)пиримидина }, 506300

Н вЂ” К

I 11 Н17 осн

2ДГО

25

Формула изобретения

3-Ф

Н

Составитель В. Дерябин

Техред Е. Подурушина

Редактор Т, карганова

1(орректор В. Гутман

Заказ 567/813 Изд. № 271 Тираж 576 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Я-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент» получают аналогично примеру 1 с количественным выходом, т. пл. 256 — 258 С (спирт— вода, 1:2).

Вычислено, % . .С 49,23; Н 5,34; N 7,18;

S 5,48; Br 27,00.

С,Нз,Br N302 (мол. вес 585,41).

Найдено, %: С 49,25; Н 5,34; N 7,21;

S 5,51; Br 27,38.

Пример 10. Дибромгидрат спиро-(н-октил-1 -пиперидин - 4 : 6-окси-3- (метокси-2-фенил)-3 - гексагидро-2,3,4,5,6,7 - тиазоло-(3,2-а пиримидина ) . получают аналогично примеру 8 из со-бромметокси-2-ацетофенона (образуется при бромировании метокси-2-ацетофенона в эфире). Выход 90%, т. пл. 196 †1 С (этанол).

Вычислено, %: С 49,42; Н 6,80; N 6,92;

S 5, 28; Br 26,31.

Найдено, %,: С 49,38; Н 6,84; N 6,90;

S5,,2б; Br 26,28.

Строение соединений, полученных в примерах 1 — 3, 5 и 9, подтверждено данными

ЯМР-спектроскопии.

1. Способ получения спиросоединений с конденсированными гетероциклами общей формулы где R — С4 — Сз-алкил или бензил;

R — гпдроксил или двойная связь в поло женин 3 — 2 тиазолпиримидина;

К, — ароматический радикал, выбранный из группы, содержащей фенил, замещенный по крайней мере на один галоид илп низший алкоксил, нафтил-2 и тетрагидро-5,6,7,8-нафтил-2; Х вЂ” галоид, оксалил или приемлемый в терапевтических целях анион, о тл и ч а юшийся тем, что подвергают взаимодействию а-галоидированный алки IBpII;IBIlåòoí общей формулы Y — СН2 — СΠ— R2, где Кз имеет указанные выше значения; Y — галоид, со спиранической группой пиперидин-4 : 5-пергидропиримидин-1,3-тиона-2 в виде соли общей формулы в которой R u Y — как указано выше, в среде инертного растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известным приемом.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что когда R, — гидроксил, процесс проводят в интервале температур от комнатной до 50 С.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что, когда RI — двойная связь, процесс проводят при 125 — 160 С.