Способ получения амидов - 1( -фенилалкил)-пиперидил-4- - -( -пиридил)-карбоновой кислоты или их солей

 

Иностранцы

Адольф Лангбейн, Герберт Мерц, Герхард Вальтер и Клаус Штокхаус (ФРГ) (72) Авторы нзобретения

Иностранная фирма К.Х. Берингер Зон (ФРГ) (71) Заявитель

Ф (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ

М- (1-(H) -ФЕНИЛАЛКИЛ)-ПИПЕРИДИЛ-4 1- Й вЂ (cl-ПИРИДИЛ)—

- КАРБОНОВОИ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕИ

wC0R я

25

Изобретение относится к области получения новых гетероциклических производных карбоновых кислот, в частности к способу получения амидов

Й - fl-(UD -фенилалкил)-пиперидил-4)

- Й -(oL -пиридил)-карбоновой кислоты или их солей, которые могут быть использованы в фармацевтической промыаленности.

Известен общий метод получения амидов карбоновых кислот ацилированием аминосоединения галогенангйдридом или сложным эфиром карбоновой кислоты, преимущественно в среде органического растворителя при нагревании до температуры кипения органического растворителя. В случае использования в качестве ацилирующего агента галогенангидрида карбоновой кислоты процесс ведут в присутствии кислотосвязывающего агента.

Предложенный способ, основанный на известной реакции ацилирования амидов, но с использованием нового исходного сырья, позволяет получить новые амидопроиэ: эдные карбоновой кислоты — амиды и — (1-(о -фенилалкил)-пиперидил-4l- М -(о(. -пиридил)— карбоновой кислоты или их соли, обладающие таким же физиологически активным действием, как и известное соединение того же назначения - Н(1-фенилэтил-4-пиперидил)-пропионанилид. Однако предложенные соединения менее токсичны, что позволяет расширить область их применения.

Согласно изобретению предлагается способ получения амидов 1 — jl-(<Юфенилалкил)-пиперндил-41-Й- -4(*пиридил)-карбоновой кислоты общей формулы I где )1 — неразветвленный или разветвленный алкил с числом углеродных атомов до трех, алкоксигруппа с числом углеродных атомов до двух или фенильный радикал, П вЂ” 2 — 4, или их солей.

Способ заключается в ацилировании

507229

4- ()1 †(д -пиридил)-амино) — 1-фенилалнилпиперидина формулы

Х)1 — к (<14)p где П имеет указанное значение, галогенангидридом или сложным эфирсм карбонсвой кислоты формулы

RCOX где R имеет указанное значение, X — — галоген или группа RC00 в которой М имеет указанное значение, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли известными приемами.

Ацилирование целесообразно прово.дить в среде одного или нескольких органических растворителей в присутствии кислотосвязывающего агента при температуре кипения реакционной смеси.

Получаемые согласно изобретению амиды )(-(1-(uu -фенилалкил)-пиперидил-41 - М -(А -пиридил)-карбоновой кислоты общей формулы I являются основаниями и могут быть переведены обычным образом в их физиологически переносимые кислотноаддитивные соли.

Подходящими для образования солей кислотами являются, например, минеральные кислоты, как соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, фтористоводородная, серная, фосфорная, азотная, или органические кислоты, как уксусная, пропионовая, масляная, валериановая, пивалиновая, капроно)вая, каприновая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, молочная, винная, яблочная, бенэойная, фталевая, коричная, салициловая, параоксибензойная, аскорбиновая, 8 хлортеофиллин,. метайсульфоновая, этаифосфоновая кислота и т.д.

Пример а) Получение гидрохлорида 4- f N (А -пиридил)- Й -(этоксикарбонил)-амино|-l-фенэтилпиперидина.

2,81 r (0,01 моля) 4-(Й -(aL

-пиридил)-амино ) -1-фенэтилпиперидина в течение 24 ч кипятят в 15 мл хлороформа и 2 hL71 пиридина с 5,36 г (0,05 моля) этилового спирта хлормуравьиной кислоты = обратным холодильником. После охлаждения раствор, добавляя 50 мл концентрированного аммиака, подают на 500 г льда. Раствор встряхивают пять раз, каждый раз с

50 мл СНС(% . После промывки водой сушат над Иа ь04, отсасывают и сгущают. Маслянистый остаток растворяют в 20 мл этанола, 2 мл 5 н.этаноловой кислоты устанавливают слабокислую реакцию и осторожно добавляют простой эфир. Получают 2,5 r гидрохлорида укаэанного соединения с выходом 64,2% теории, т.пл. 183 †1 С. о

Исходный 4- (И вЂ (ol. -пиридил)-амино) -1-фензтилпиперидин получают сле6 .1ующим образом. б) Получение 4-() (†(с1. -пиридил)—

-амино) -l-бензилпиперидина.

79,2 г (65,6 мл)2-хлорпиридина (0,7 моля), 380,4 r 4-амино-1- бензилпиперидина (2 моля) и 45,9 г медного порошка (0,75 r атома) размешивают в течение 20 ч при внутренней темперао туре 180 С. После охлаждения темное масло растворяют в 750 мл 6 н.соляной кислоты, добавляют 50 г активного угля, кратковременно нагревают и отсасывают через 20 г кизельгура. Раствор охлаждают и 30%-ным натровым щелоком устанавливают рН-4,5-5. Этот раствор (Ph 1) встряхивают три раза, каждый раз с 100 мл хлористого метилена (Ph 2), Водную Фазу (Р ) 1) 30%-ным натровым щелоком доводят до значения рН-8 и встряхивают четыре раза, каждый раз с 150 мл простого эфира. Эту эфирную фазу (РИ 3) три раза встряхивают с водой, сушат и сгущают. Обе водные фазы (Ph 4) оставляют для рекуперации 4-аминопиперидина). Из эфирной фазы остается 127 r остатка с т,пл. 90 - 100 С. Один раз перекристаллизоьывают из петролейного эфира (т.кип. 80-110 С). Получают 78,3 r, т.е. выход составляет 55,7 % теории, т.пл. 106-107 С °

Рекуперация исходных соединений.

Иэ органической фазы (хлористого метилена) РИ 2 после промывки водой, сушки и сгущения получают 20 г хлбрпиридина.

Водную фазу (РИ 4) насыщают едким кали. При этом выделяется непрореагировавший 4-амино-1-бенэилпиперидин, который отделяют. Водную Фазу еще раз встряхивают с хлористым метиленом. Маслянистый аминопиперидин объединяют с хлористым метиленом, сгущают и остаток отгоняют в высоком вакууме над твердым КОН. Таким образом получают обратно 228 r взятого

4-амино-l-бензилпиперидина, что соответствует приблизительно 60%, т.кип. составляет 96-100 С при 0,2 мм рт.ст ° в) Получение 4- 1 Й вЂ (А -пиридил)амино1 — пиперидина

26, 7 r (О, 1 моля) 4-(0 -(д. - пи- -пиридил)-амино ) -1-бензилпиперидина растворяют в 500 мл этанола, добавляют 5 г палладия на угле (10%) и дебензилируют при давлении 5 ат и температуре 60 С. После отсасывания катао лизато„-а раствор сгущают и остаток перекристаллизовыэают из уксусного эфира.

Получают 19,5 г; выход 91%, т.пл. 158-161 С.

507229 фазу встряхивают пять раз с водой, сушат и сгущают. Остающееся масло растворяют в 20 мл этанола и добавляют 2 мл 5 н, зтанолового НС< и простой эфир. Кристаллизуется 2,3 r гидрохлорида вышеприведенного соединения с выходом 72,3% теории, т.пл. 223225 С.

Аналогично приведенным примерам получают соединения примеров 2-8„ указанные в таблице.

63 сн

69 изо С Н

РЬ

Н с н

24

7

8 амино ) -1-фенилалкилпиперидин формулы

Формула изобретения

NH Жп )п где ll имеет указанное значение, ацилируют галогенангидридом или сложным эфиром карбоновой кислоты формулы R(:0Х где имеет укаэанное значение, )(— галоген или группа RCOO в которой к имеет указанное значение, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли известными приемами.

2. Способ по п., о т л и ч а ющ н и с я тем, что ацилирование ведут в среде одного или нескольких органических растворителей в присутствии кислотосвязывающегo агента прн температуре кипения реакционной смеси. (1н,l„

СоставительТ. Калинина

Техред;б.Луговая. КорректоР Н. Ковалева

Редактор Е. Харина

Заказ 1310/500 Тираж 576 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров CCCP по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

r) Получение 4-(N †(А -пиридил)

-амино) -1-фенэтилпиперидина

1,77 r (0,01 моля) 4- (N -(* -пи ридил) — амино) -пиперидина с 2,04 г (0,011 моля) 2-фенилэтилбромида и

1,26 r (0,015 моля)бикарбоната натрия в течение 5 ч кипятят в 25 мл тетрагидрофурана-диметилформамида (3:1) с обратным холодильником. После охлаждения сгущают и несколько раэ встряхивают с хлороформом, Хлороформовую

1. Способ получения амидов N—

11- ((Ю -фенилалкил) -пиперидил-4 ), N "(* -пиридил) -карбоновой кислоты общей формулы где 1 - неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с числом атомов углерода до трех, алкоксигруппа с числом атомов углерода до двух или фенильный радикал, и - 2 — 4 или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что 4- (N †- (d. -пиридил),220-221

83-84

208-209

219 †2

235 -240

119-124

189-191