Способ получения гетероциклических спиросоединений или их солей

 

т.оеа Советских

С@циалистннескихх

Республик (»)508191 (61) Дополнительный к патенту (32) Заявлено 12.07.74 (21) 1921901/2043836/23-4 (51) М. Кл."

0079 221/20 (28)-ПРиоРитет 03.05,73 (32) 04.05.72

Гасударствеюьй ааматат

ВЬМ Иветнс ЯР в даат изааратаеа .В ВтьритаФ . (З1) 6613/72 (33) Щвейцария (У) УДК 547.82На (088.8) (43) Опубликовано 25.03,76, Бюллетень М И (45) Дата опубликования описания,10.05.76

Иностранцц

Карл Шаффнер, Алекс Мейзельс (й1вейцарня)

Жан Клод Роже (CMA) и Клаус Д, Вейс (МЬейцария)

Иностранная фирма

"Циба — Гейги АГ *

Й1вейцарни (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (s4) спосоБ получения гатероциклических спиросокдинений . ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (H нс сн

Нс -с Np, (1) и (CH )„

° азлк -hl . ((с

1

Изобретение относится к получению новых гетероциклических спиросоединений, которые могут найти применение s фармацевтической промышленности, Использование известной s органической химии реакции алкилирования аминов применительно к спиросоединениям дало возможность получить новые гетвроциклняеские спиросоединения общей формулы!

H,ñ сН

Q н

s которой а означает алкилгруппу, максимум с 6 углеродными атомами, оксиалкилгруппу, заме щенную s соответствующем случае хлором, в кото= рой связи с . кольцевым атомом азота, с оксигруп-

"Ф 1 «( пой и.с имеющимся в соответствующем случае ато мом хлора находятся у различных углеродных ато5,, мов, и которые имеют по меньшей мере 2 или 3 и, максимум 6 углеродных атомов, алкенилгруппу с, 3-б углеродными атомами, 2-пропиннлгрунпу, фенил- (низший алкил)-группу, замешенную в соответствующем случае от одного до трех раз галогеном, низшими алкил - или алкоксигруппами, или основной остаток формулы в которой алк означает негвминально двухвалентный насыщенный алифатический углеводородный остаток с 2-5 углеропными.атомами или

2- окси-триметнленостаток;

20 И и Р, имеют указанные для Ит значения, за исключением остатка частичной формулы la„и вместе могут означать также замещенный в соответствующем случае низшими алкилгруннами тетраметилен-до гексаметиленостаток, этиленоксиэтиленостаток или замещенный в свою очередь в доло508191

3 женин 2 тетраметилен-, пентаметилен-, 1,4-метано-, пентаметнлеи-или 1,4-зтанопентаметиленостатком тетра- идп пситаметилвФ ситок; -Оили1; и -1или2, В соединениях общей формулы 1 k> в качестве алкил-или алкенилгруппвгпредставляет собой, например, метил-, пропил-, изопропил-, бутил-, изобу-. .тнл-, пентил-, иэопентил-, неопентил-или гексилгруппу н, предпочтительно, этилгруппу; в качестве алкенилгруппы, например, аллил-, 1-метилаллил-, 2-метилвллил-, 2-бутенил-, 1,2-диметилаплил, 3-метил-2-бутенил-, 2-пентенил-,, 2,3-диметил-2-бутеиил или 2-гексенилгруппу; в качестве хлорзамещенной в соответствующем случае оксиалкилгруппы, напри1" ер 2-оксиэтил-, 2-оксипропил-, З-оксипропил-, 2окси-, Ç-окси-, или 4-оксибутил-, 2-метил-, З-окси-, пропил-, 2-окси- или 5-оксипенпщ, 2,2-диметил-3оксипропнл-, 2-оксигексил-, б-оксигексил-, 1-метил4-оксипентил-, З-хлор-2-оксибутил-, 4-хлор-2-оксибутил-, 3-хлор-2-окси-2-метилпропил-или 5-хлор2- оксипентилгруппу и, предпочтительно, 3-хлор-2окснгруплу. Замещенные в соответствующем случае фенил- (низший алкил) -группы содержат в их низшей алкилгруцпе предпочтительно 1 - 4 углеродных атома и предстагляют собой, например, фенэтнл-, A -метилбензил-, 2-фенилнропил-, сС -метилфенэтил-, 2-фенилбутил-или 4-фенилбутилгруппу и, предпочтительно, бензил или З-фенилпропилгруппу, а также соответствующие замещенные в фениловом остатке согласно определению группы, например, О-, и -или гг -фторбензилгруппу, о-, М -или л -хлорбензилгруппу, 2,4-, 2,5-. 2,6-или 3,4-дихлорбензилгруау, 0; м -или и -бромбензилгруппу, о -, .й -или и -метилбензилгруцпу, и- -этилбен зил-нли л -изоцропилбензилгруппу, О -, м-или и -метоксибенэилгруппу, К -этоксибензнл-, ипропоксибензил-, n -изопропоксибензил-, и. -бутоксибенэил-, 2,4-днметоксибензилгруппу, 3,4-диме токсибензил-или 3,4,S-триметоксибензилгруппу, причем особенно важной является 3,4-дихлорбензилгрупна.

В ч формуле 1а паев качестве негеминально двухвалентного, насыщенного алифатического углеводородного остатка представляет собой, например, йропилен-, тетраметилен-, 2-метилтриметилен-, 1-или

3- метилтриметилеи-, пентаметилен-или 2,2-диметилтриметиленгруппу и, предпочтительно, триметилени, в частности этиленгруппу.

Р и Р могут представлять собой водород, метил-или бензилгруппы, И1 "э может представлять собои, например, 1-порролидинил-, пиперидино-, 2- метилпнперидино-, 2,6-диметилпиперидино-, гексагндро-1Н-аэепин-1-ил, 2-азаспнро (4,4) нон-2-ил-, 2*азаспиро (4,5) дец-2-ил, 7-азаспиро,(4,5) дец-7-ил-, 2-азаспиро (5Д ундец-2-ил-, сннро (норборнан-2,3 пирролидин}- 1 -ил; спиро(норбориан-2,3 -пинериУ t дин) -1 -ил; спиро (бицикло(2,2,2)октан-2,3 -пирролидин) -1 -ил-или спиро (бициклоГ2,2, октан-2,3пирролидин)-1 -ил группу, oð« M-особенно важной является 2-азаспиро (5,5)ундец-2-ил-группа.

Соединения общей формулы 1 получают, если соединения общей формулы

l0 в которой иг и ь имеют указанные для формулы 1 значения, подвергают взаимодействию с реакционноспособным сложным эфиром соединения общей формулы но-y,, (III ) в которой я имеет указанное значение, в присутствии связывающего кислоту средства или с формальдегидом в присутствии муравьиной кислоты с последующим вьщелением целевого продукта известными нриемамн.

В качестве реакционноснособных сложных эфиров соединений общей формулы В1 пригодны, например, сложные эфиры арен-и алкансульфоновых кислот, например сложные эфиры бензолсульфоновой кислоты, И -бромбензолсульфоновой, h, -толуолсульфоновой или метансульфоновой кислот, а такяО же, в частности, сложные эфиры галогенводородной кислоты, например бромиды и хлориды, а в качестве специфических. сложных эфиров серной кислотыдиметилсульфат и диэтилсульфат. В качестве реакционной среды и связывающего кислоту средства мож® но применять избыток подлежащего взаимодействию основного соединении общей формулы П. Предпочтительго, однако, проводить взаимодействие в органическом растворителе, например этаноле, бутаноле, диоксане или диметилформамиде, причем вместо избыточного соединения общей формулы П предпочтительнее применять другое связывающее кислоту средство, например третичное органическое основание, например этилдиизопропиламин, или неорганические основные вещества, например карбонат калия или натрия, для соединения освобожденной кислоты. Как исходные вещества общей формулы П, так и реакциониоспособные сложные эфиры соединений общей формулы!П, содержащие аминогруппу по определению, можно применять также и в форме их аддитивных солей с кислотами, иэ которых освобождают основания Ж ы t u соответствующим ксличеством связывающего кислоту средства, например кар- . боната калия. Взаимодействия проводят предпочтительно при 50-180 С и в зависимости от температуры кипения применяемого реакционноспособного сложного эфира и растворителя, если необходимо, в закрытом сосуде. Для взаимодействия с формальдегидом в присутствии муравьиной кислоты нагревают, например, соединение общей формулы П в смеси формаль60 дегида и муравьиной кислоты в течение приблизительно 30 мил - 5 час ло ампера гури 70-100п(.

508191

Изготовление имидов общей формулы 1У можно проводить путем присоединения 2-метиленглутаримида или метиленсукцинимида к пиклопентадиену или 1,3-циклогексадиену и гидрированием оставшей ся двойной связи. Синтезы диенов проводят, напри. мер, при температуре приблизительно 150-160оС в присутствии или отсутствии разбавителя, например бензола, в закрытом сосуде е длительностью реакции примерно 16-36 час, причем применяют примерно эквимолярные количества диена и диенофила. В некоторых случаях более выгодно применять вместо имида его предстадию в качестве диенофила и образовать замешенную s соответствующем случае имидгруппу только после оконченного синтеза диена. Например, укаэанные циклические диены подвергают взаимодействию сначала с 2-метилен-глутаронитрилом, получая 2-циано-5-норборнен-2-пропионитрил или 2циано-бицикло (2, 2. 2) окт-5-ен-2-пропионитрил, Каталитическим гидрированием оставшейся двойной связи этих динитрилов, например, в присутствии двуокиси платины при комнатной температуре и нормальном давлении в низшем алканоле и кипячением продукта гидрирования с концентрированной соляной кислотой получают имиды общей формулы 1У.

Исходное вещество общей формулы П применяют в соответствующем случае в форме соли. Необходимые исходные вещества можно применять в качест,ве рацематов, выделенных оптических антиподов.

Вместо определенных рацематов можно применять их смеси.

Полученные новые гетероциклические спиросоединения общей формулы 1 переводит обычным образолг в их аддитивные соли с неорганическими и органи: ческими кислотами. Например, к раствору соединения общей формулы 1 в органическом растворителе, например диэтиловом эфире, ацетоне, диоксане, метаноле или этаноле, прибавляют желаемую в качестве компонентов соли кислоту или ее раствор и вьщеляют соль, выпавшую илн выкристаллизовавшуюся непосредственно или после прибавления второй орга. нической жидкости„например диэтилового эфира, к метанолу или ацетону.

П р и мер 1. 6,0 г (0,030 моля) спиро (бицикло(7

2. 2. 2)октан-2,3 -пиперидина) растворяют в 50 мл этанола, прибавляют 6,8 г (0,033 моля) фенэтнлбромида и 10 г (примерно 0,07 моля) безводного карбоната калия и кипятят в течение 16 час при неремешиванин с обратным холодильником. Реакционную смесь фильтруют и коричневый фильтрат упаривают в вакууме (примерно 12 торр). Вязкотекучий остаток распределяют между 100 мл метиленхлорида и

100 мл воды. Фазу метиленхлорида вьщеляют и водную фазу дважды промывают, применяя по 100 мл метиленхлорида. Объединенные растворы метиленхлорида сушат над сульфатом натрия и после этого упаривают в вакууме (примерно 12 торр). Получают вязкотекучий 1-фенэтил-спиро (бицикло 2. 2. 21 октан-2,3 -пиперидин) . Его растворяют в 50 мл простого эфира и при перемешивании прибавляют 10 мл насьицснного эфирного раствора хлороводорода.

Вьшав ний ;цц1охлорид отфильтровывают. Пс.ле пе6 рекристаллиэации иэ ацетона получают 1 -фенэтнл I спиро (бицикло(2. 2. 21октан-2,3 -пиперидин)- идрохлорид с т.пл. 263 (разложение) .

Аналогичным образом получают 1 -бенэил-спнро (бнцикло(2. 2. 2)октан-2,3 -пнперидин) и его гидрохлорид с т.пл. 195,5 - 197о (из ацетона), исходя иэ

6,0 r (0,034 моля) спиро (бицикло(2, 2. 2)октан-2.,3пиперидина), 6,4 r (0,037 моля) бензилбромида и

10г (примерно 0,07 моля) безводного карбонзта к»)О

Необходимый в качестве исходного вещества спиро (бицикло(2. 2. 2)октан-2,3 пиперидин) получают следующим образом: а) смесь из 150 r (1,88 моля) 1,3-циклогексадиена, 203 г (1,88 моля) 2-метиленглутаронитрнт н

1,9 r (0,02 моля) гидрохинона нагревают в ав г«к л»ве при перемешивании и максимальном давлении 5 бар в течение 20час до 150о. Получаемую послс охлаждения темно коричневую смолу промываю1 мат нленхлоридом в перегонной колбе и растворитс выпаривают. Остаток фракционируют в глубоком вакууме, причем получают смесь стереоизомеров 2циано-бицикло12. 2. 2jbxx-5-ен-2-пропионитрил, т.кин.

124- 127о (0,5 торр); б) 128,7 r (0,69 моля) 2-циано-бицикло (2. 2. 21ок 5-ен-2-пропионитрила растворяют в 1,3 л очень чистого метанола, прибавляют 3 r палладинированног«угля (5% P8 ) и гндрнруют при 15 - 25о под норман ьньв

:давлением до 90% от теоре сического поглощения водорода. После фильтрации катализатора растворите.ць упаривают и остаток фракционируют, причем получают 2-цнано-бицикло(2. 2. 21 октан- 2- пропионит р ил с т.кип.114- 116 (0,01 торр),, в) 105,2 r (0,56 моля ) 2-циано-бицикло(2. 2. 1 октан-2-пропнонитрила перемешивают с 1600 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипя,тят в течение 10 Мин в предварительно нагретой мас1 ляной ванне при перемешивании с обратным холо1 дильником. Белый осадок, который осаждается ельце до окончания кипячения, отфил тровывают после

40,охлаждения смеси и остаток на фильтре промывают водой до нейтральной реакции. После сушки в эксснкаторе над полупятиокисью фосфора сублимируют белые кристаллы при 170о/0,1 торр, причем получаf, ют спиро- (бицикло(2. 2. 2)октан-2,3 - пиперииин)12, 6 -дион с т.пл. 183-184о, г) 50 г (0,24 моля) спиро (бицикло(2. 2. 2)октан2,3-пиперидин)-2, б -диона прибавляют по порциям при перемешивании посредством соединительного шланга в течение 15-20 мин к смеси иэ 14 г (0,37 мсля) литийалюминийгидрида в 3 л абсолютного врос того эфира, Температура во время прибавления не должна нревьппать 25о. Смесь кипятят в течение

32 час в атмосфере азота и с обратным холодильником. После охлаждения прибавляют по каплям 14 мл воды, 28 мл 2 н. раствора едкого патра и 28 мл воды

После перемешивания в течение часа смесь фильтруют под уменьшенным давлением н остаток хоронк> промывают эфиром. Фильтрат высу 1нивают с ульф»том натрия и упаривают. Остаток фракниониру н» н глубоком вакууме и получают спиро (бнцнк:1»!,.

508182, - - „ . "=. « - - 2Д . пиперидий), т.KBB. 95- 130 /0,2 Торр. . хэ;=.."ora основания при помощи избыточного эфир.

:": ог,-:;;: створа хлововодорода получают спиро (бицу„-.ло . 2. 2 илн-2,3-пиперщжн) -rùpoõëopèä с

;=-,,пл, 207- 208,5о (из ацетона-эфира).

П р и м а р ъ Аналогичио примеру 1 получают 1 . зтил(1Я5, Д Р5, Щ )-ctmp5 (норборнан-2,3 -пиперидин}-гидрохпорид с т пл 254-257о исходя из 5 r (0,030 молл) (ЯЬ,-с,228, 48R) -спиро (норборнан2,3 «пиперидина), 5 r (0;046 моля) этилбромида и

10 г (примерно 0,07 моля) безводного карбоната

KBJ5tR, ф

АналогичнО примеру 1 пдлучают:

1 -бензин- (ИЗ, 3иS, 4822)-спиро (норборнан2,3 -пинериднн) и аго гидрохлорид с т,пл.201-204о (нз метанолазфира), исходя из 4,8 г (0,029 моля) (I Ц 8,. 3 28, 4 & И).-спиро (норборнан-2,3 пнперидина), 6,4 г (0,037 моля) банз мида н 5,5 г (примерно 0,04 молл) безводного карбоната калия;

1 -(2-aamm)-(1Й S,3 RS, 4-SR)-спиро (норборнан* 2,3 -пиперидин) и его гндрохлорид с т.пл. 246247 (из метанола-эфира), исходя из 6,4 r (0,039 моля) (1РЬ, ЬЮ, 46" )-спиро (норборнан-2,3пнпаридина),.3,4 r (0,044 моля) аллилхлорида и 6,2г, (примерно 0,045 моля) безводного карбоната калия;

1 -изопропил- (1ИЬ, 3 RS, 4 " }-cmtpo (норборнан-2,3 -пнпарицин) и его гидрохлорид,с т,пл. 187190о (из метанола-эфира), исходя из 6,4 г (0,039 маля) (1 И &, 3 R S,. 4 б @) -спиро (норборнан-2,3слперидина), 5,4 г (0,044 моля) изопропилбромида. и 6,2 г (примерно 0,045 моля) безводного карбонаTR кашьа

1 - (З.фенилпропнл)- (Яб,, 3 Б, 4 ь и )-спиро (норборпан-2,3 -nmepgmm) и его гидрохлорид с т.пл. 227-228 (из метанола-эфира), исходя иэ 6,4 г (0,039моля) )(1RS, Вйб, 4SR)-спиро (норборнан;Ф

2,3 -пжперидина), 8,8 г (0,044 моля) 3- фенилпропил- i бранда и 6,2 r (примерно 0;045 моля) безводного карбоната кипи;

1 - (3 4-дихлорбензил) - (g p 5, 3 5, 4 2 ) -слиро (норборцан-2,3 -шшеридин) и его гидрохлорид с

-.ãë,240-245о (из метанола эфира), исходя нз 4,9 r. (G,Q3Q моля> (1 к&,д RS, Ф qP)-споро (норборнан-:,, 2.,3 -пипериднна), 6,65 г (0,033 моля) 3,4-дихлор. беизилхлорнда и 4,55 г (0,033 моля) безводного кар боната калия;

1 -2.- (диметиламино) -этил- (19 5, 3 ЙВ, 4 Я 0 ) спиро (чорборнан-2,3 пиперидин) и из него при по. мощи нзомточной фумаровой кислоты получают дифурмат с т,пл..290 (из метиленхлорида-эфира), исходя из4,1 г.(0„025 моля) (ЯЬ, R RS,, 4822 )спиро (норборнан-2,3 -пицеридина), 4;3 r (0,03 моля) 2- (диметиламино) -этилхлорид-гидрохлорида и 10 г (примерно 0,07 моля) безводного карбона. та кадил.

Необходимый (2 R S, K P S, 4 R ) - спнро (нор> бсрнан-2,3 -пиперндин) получают. следующим образом: а) 426 г (4 моля) 2-метиленглутаронитрила, 1 "

264 -;4 моля) циклопентадкена, 4 г гидрохннона и 500 мл бензола нагревают в автоклаве при переме 8 шивании при 160о и максимайьном давлении 3 бар в течение 10 час. Полученную после охлаждения смесь упаривают в вакуума (примернд 12 торр), остаток дважды экстрагируют, применяя по 1,5 л петролейного эфира, и после этого дистиллируют в глубоком вакууме, Получают сырой продукт в виде бесцветного масла с т.кип. 115-128о/0,03 торр, который растворяют в 300 мл этанола. При хранении этого раствора в холодильнике в течение ночи кристал2О лиэуется 2-зксоциано.5-норборнан-2-эндо-пропионитрил с т, плАО-42о; б) 200 г (1,16 моля) 2.эксо пиано-5-нерборнан2-эндопропионитрила гидрируют аналогично примеру 26„причем, получают 2-эксо-щгацо-норборнан-2: эндо-пропионитрил с т. кип. 120 Ц8 /0,1 торр;

s) 52,2 r . (O,ÇÎ мода) 2-зксо.циано-норбориан-2зндопропнюнитрила кипятят аналогично примеру 2а с концентрирова .ной соляной кислотой с обратным холодильником, причем, получают (1 И,4 RS, 4 Щспиро (норбоунан-2,3 -пиперидин}-2,6 -дион с т.пл.

154.156 (r) 63,бr (0,32моля) (1P.S,.3 Ж, 4622)-ctotpo (норборнан-2,3 .пиперидин). 2,6 - диона восстанав. ливают аналогично примеру 1 при помощи литийалюминийгндридав просюм эфире,причем получают (1 2 S, 4 22S, 4 22 )-спнро (норборнан-.2,3 -пипериднн с т.кип. 50-54о/0,01 торр, При помощи эфирноiro раствора хлороводорода переводят зто основание в (1 22S, 2 RS, 4 S> )-спиро (норборнан-2 2,3-.пиперидин) -.гидрохлорид с т; пл. 257-160" (из метанола/ эфира).

22 р и м а р 3. 2,9.3 г (0,0177 моля) (1226, > >

4 ЬР ) -синро (норборнан-2,3 -пиперидина), 3,65 г, (0,0197 моля) < -метилбензилбромида и 3,43 r диизопропнлзтиламина растворяигг в 60 мл бвнзола и раствор перемешивают примерно в течете 14 час при комнатной температура. После этого реакционную смесь промывают шесть раз водой и водные фа. зы зкстрагируют отдельно, применяя по M мл простого эфира. Объединенные органические фазы сушат ° над сульфатом натрия и упаривают в вакууме (примерно 12 торр), Оставшееся основание растворяют в простом эфире и, перемешивая, прибавляют 6 мд насьпценного эфирного раствора хиороводорода. Вы,ая павший гидрохлорид отфильтровывают иперакристаллизовивают из ацетона, причем полуиют 1+матипбензил) (ЯЬ., Ъ RS„4SQ)-спиро (норборнан-2,3пиперидин) гидрохлорид-гемигидрат с т..пд. 1982000,,О П р и и е р 4. Аналогично примеру 1 получают, исходя из 17,9 г (0,1 моля) спиро (бицикло(2. 2. 2) октан-2,3 -пиперидина), следующие конечные прс дукты: с 17,8 r(0,,1 моля) 1- (2-бромэтил)-пирролидина

1 -(2- (1-пиррслидннил)-этифспиро (бицикло(2. 2. . 2)октан-2,3 -пипериднн) дигидрохлорид с т.пл, ЗОО305о (из метанола/эфира); с 19,2 г (0,1 моля) 1- (2-бромэтил) -пиперидина

1 - (2-пиперидиноэтил)-спиро (бицикло(2. 2, 2)октан 2,3 -пиперидин) дигидрохлорид плавится при 280о (из метанола- эфира);

508191 в которой Я означает алкилгруппу ма..снь>, р б утлеродными атомами, оксиалкилгруии > з)лп>е«в))аную в соответствующем случае хлором, в I:;о о. ) r св,|зи с кольцевым атомом азота, с оксиг1)у«) н)й!; < имеющимся в .оответствующем случае атомом ),нора находятся у различных углеродных атомов, il ко.торые имеют по меньшей мере 2 или 3, и;«ис.1м) :) б

1 углеродных атомов, алкенипгпуппу с 3-6 угл«рглшыми атомами, 2-пропинилгруппу, фенин- (н>г»н >)>й;ыкил)-группу, замещениую в соответствующем c:гучае от одного до трех раз галогеном, низ«им ели«ли лии алкоксигруппами, или основной остаток )астнч. ной формулы 1 а,Я

-алс -М . с 24,2 r (0,1 моля) N -бензил- М -мстил-3-бром> про»ипамииа I (2. >пеиаипметнпамиио)-»ип1.опиро . (бицнкло(2.2.21октаи-2,3 -пиперидин), точка пл дчгидрохлорида 275-280 (из метанола/эфира}; с 21,6 г (0,1 моля) 2- (2-хлорэти) )-азаспиро (5.51 ундекана 1 -(2- (азасциро(5. 5)ундец-2- ил}- этил - спиро (бчцикло(2. 2, 2)октан-.2,3 -пиперидин), точка плавления дигндрохлорида 260-270 (из метанола/эфира).

Применяемый в качестве исходного вещества 2- 1О (2-хлорэтил) - азаспиро(5. 5) ундекан получают следующим образом:

16,5 (0,10 моля) 2-азаспиро(5.5)ундекана растворяют в 50 мл этанола и прибавляют по каплям в течение часа с обратным холодильником к смеси из 10 r (0,10

l5 моля) карбоната калия и 7,2 r (0,05 моля) 2-бром-1-хлорэтана в 100мл этанола. Затем смесь кипятят еще 1 час с обратным холодильником и после охлаждения вьптаривают в вакууме (12 торр) полностью при 50".

Остаток распределяют между 100 мл воды и 100 мл метиленхлорида. Водную фазу отделяют и экстрагируют еще дважды, применяя по 100 мл метиленхлорида. Растворы метиленхлорида промывьют раздельно 100 мл насьпценного раствора хлорида натрия, сушат сульфатом натрия и выпаривают в вакууме (около 12 тоур), причем получают 2- (2-хлорэтил)азаспиро (5.5) ундекан в видеа прозрачного масла.

Пример 5. О,бг (0,026г атом) натриярастворяют в 150 мл этанола и к тголученному раствору этоксида натрия прибавляют по очереди 5,2 г (0,02 моля) < - (хлорметил)- (1PS, л 25, 4Ы )-спиро (норборнан-2,3-липеридин)-1-этанола и 3,5 r (1Я Ь, 2 к S, 4 $ Р }-спиро (норборнан-2,3 -пиперидина) .

После этого кипятят реакционную смесь в течение

16 час в атмосфере азота с обратным холодильником и после охлаждения упаривают в вакуум (примерно 12 торр) . Остаток взмучивают в 150 мл воды и экстрагируют трижды, используя по 50 мл хлороформа, Экстракты хлороформа промывают отдельно по два раза водой, сушат сульфатом натрия и упарива от в вакууме (примерно 12 торр), причем по40 лучают 1,3-бнс- ((f. к 5, 3 R 8, 45 Я ) -спиро (норбор> > нан- i,3 -пиперидин) -1 -mr)-2-пропанол. его переводят в дигидрохлорид при помощи избыточного эфирного хлорводорода и он плавится после перекристаллизации из метанол- эфира при 160 (разложение) .

Необходимое в качестве исходного соединения хлорметилсоединение получают следующим образом:

24,9 г (0,15 Mo) rr) (Я5, P. Р5, 45х)-слиро (нор> 66 борнан-2,3 -пиперидина) и 25 r карбоната калия взмучивают в 100 мл эталона и прибавляют 15,0 г (0,11 моля) эпихлоргидрида (1-хлор-2,3-эпоксипропана), причем смесь нагревают до 40о. Перемешивают в течение 16 час при комнатной температуре

55 и упаривают в вакууме (примерно 12 торр) . Остаток взмучивают в 150 мл воды и экстрагируют трижды, применяя по 50 мл хлороформа. Экстракты хлороформа промывают отдельно трижды, применяя о

50 мл воды, сушат сульфатом натрия и упаривают. ,Остаток растворяют в 200 мл 2 н.соляной кислоты, 1О экстрагируют pacrrrop<0 r»r)I хлороф01)иа >ч . !.рр >а. ют в вакууме (примерно 12 торр). Полученш: е л:рас новатые кристаллы перекристаллнзовываю > нз a)гг.тона/эфира, причем получают < - (x)ropMei» r) - (t R5, 2 И, 45")-спиро (норборнан-2,3 -пиперицш}-1-зтанол- гидрохлорид с т.пл. 199- 201 .

Пример 6. 5 г (0,030 моля) (1kS, R» > > 5 Г )спиро (норборнан-2,3>- пиперидина) раствор>пм в ,смеси из 4,15 г (0,09 моля) 9(F о-ной муравьиной:;.ис. лоты и 30 мл (примерно 0,4 моля) 35%-ного вод.оro раствора формальдегида и перемец)играют в течение 14 час прн 100 . После охлаждения смесь ",îaîäaò о до щелочной pcaKUMR при помощи 50 мл 20%-ного ра.

> створа едкого натра и экстрагируют трижды, применяя fro 50 мл эфира. Эфирные экстракты про>мыиал>т

Р отдельно по два раза насып>енным раствором ).)«>р)лс. того Йатрия, сушат сульфатом натрия и улар«пан т и вакууме (примерно 12 торр) . Остаток переводят в

> фумарат обычным образом. Получают 1 -метил- (1л 5, PR 5, 4 5< }-спиро (норборнан-2,3 -пиперидип, -ц)у. >врат (1:1) с т.пл. 184-187о, Формула изобретения

Способ получения гетероциклических сш>росе..д:>некий общей формулы 1 в которой алк - негеминально двухване)> гнл)й насыщенный алифатический углсводоро, в>ыи осr;.! ток с 2-5 углеродными атомами или 2-оке«) р«метиленостаток;

Рз имеют указанные для R1 зпач .!rrrrr, з»

t чли их аддитивныхсолей с кислотами, о z л и ч аю шийся тем, что соединение общей формулы 11 (щ ) а нс сн„"

Я но — и

Составитель С, Вашкевич .Техред М. Левицкая

Корректор А, Хьакида

Редактор Н. Джарагетти

Заказ 2437

Тираж 5У4

Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССРпо делам иэобретечий и открытий.113035, Москва, Ж-35, Раушская иаб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", r,Óæãîðîä, ул. Гагарина, 101,«к.поясняем остатка частичной формулы 1а, и лиепе могут оз .;ачать также замещенный в соот-ветствующем случае низшими алкилгруппами тетр» метилен-до гексаметиле юстаток, этиленоксиэтиленостаток или замещенный в свою очередь в положении 2-тетраметилен-, пентамепщен-,.1 4-ме. в которой»» н и иа»еют указанное в формуле 1 значения.. подвергают взаимодействию с реакционноспособным сложным эфиром соединения общей формулы И

:танонентаметнлен илн 1,4-этанопентаметиленос. братком тетра-илн пентаметилелостаток; м означает О или 1; ь 1 или 2, в которой R1 имеет указанное в формуле 1 значение, 20 в присутствии связывающего кислоту средства илч с формальдегидом в присутствии муравьиной кислоты с последующим вьщелением целевого продукта и свободном вице или переведением er0 ч соль известными приемами.