Способ получения -(метоксиметил-фурилметил)-6,7- бензоморфанов или-морфинанов

 

(61) Дополиительиык к патенту (Я) М,. Кл, С О7 Л 223 128 (22) Заявлено 25.ХО„74 (2 ) 2078667/2Э-4

Государстоевньй вомвто

Совета йвнввтроа СССР оо делам овооретвнв» и olаРвпвй (3I)Р 2ЗЫОО2.5 (ЗЗ) ФРГ (Р) ДК 647.e4.О г

5 088,8) (43) Опубликовано25 О8 у6Бюллетень ¹3.Х (45) Дата опубликования описания 10,05.76

Иностранцы

Герберт Мерц, Адольф Лангбейн„Герхард Вальтер и Клаус Штоккхаус (ФРГ.)

Иностранная фирма

К. Х. Берингер,Зон" (ФРГ) (72) Авторы . иаобретеиия (70 Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ -(МЕТОКСИМЕТИЛФУРИЛМЕТИЛ}6, 7-БЕНЗОМОРФАНОВ ИЛИ-МОРФИНАНОВ

° илй

1

Предлагается способ получения новых ,производных ряда 6,7-6ензоморфанов или,морфинаиов, обладаюших ценными терапевтическими свойствами.

Предлагаемый способ основан на реакции получения простого эфира путем мети,лирования спиртов. Применив известную реакцию к соответствуюшим И(-оксиметилфурилметил)-6, 7-бензоморфанам или-морфинанам, авторы получили новые метиловые эфиры этого ряда, обладаюшие высокой физиологической активностью„

Предлагается способ получения Й -(ме токсивуетилфурилметил)-6,7-бензоморфанов ..или-морфинанов обшей формулы 1

В где Р» и Ng,, которые могут быть одинаковыми или различными, означают атом ,водорода NJIH алкильные радикалы с 1.-3 атомами углерода;

5 Рл — атом водорода или метильная группа (бензоморфаиы) или 7 и вместе1,4-бутиленовая цепь и Ц - атом водорода (морфинаны);

10 М вЂ” метоксиметилфуриловый радикал формулы: в — метильная или ацетильная группа, а также солей этих соединений.

Предпочтительно получают соединения формулы 1, где s означает атом водорода, ирадикалы к — имеют укаэанные

25 значения.

,Щ )3, H.

В бенэоморфанах радикалы i если оли означают «лкильную группу, на-ходятся в цис-положении и тогда они преп ставляют собой А -бензоморфаны. Соеди-

1 пения формулы 1 являются стереоизомерными, их получают и виде рацематов и оптически активных антиподов, предпочтительно в (-)-формах формулы 1.

Предлагаемый способ заключается в метилировании соединения обшей формулы 2

Исходные соединения можно >.,)лучать

J иэ соотв этстэующих Hop(. оецини .ий общей формулы 3

Н -ав а где М, Р< и 9> имеют укаэанные значения;

- атом водорода, метильная или ацетильная группа;

Рь - оксиметилфуриловый радикал формулы

Метилирование можно осуществлять различными методами. В качестве метилируюшего средства можно црименять диметилсульфат, метилйодид, диаэометан или галогенид фенилтриметиламмония, Удобно испольэовать вместо спиртов::общей формулы 2 соответствуюши .айпогоаяты, которые, однако, не нужно фйщелять, а целесообразно после иф:ощфаования мети лировать, Для получения йкоголятов осо-бенно пригодным является гидрид натрия.

Реакцию проводят преимущественно в растворителе, например в тетрагидрофуране или диоксане. Температура реакции не является определяющей, пведпочитают температуры 0-100оС. Если применяют соединения формулы 2, где Му означает атом водорода (свободные фенольные оксигруппы), то наряду с метилированием спиртовой оксигруцпы в Й -заместителе следует метилирование фенольной оксигруппы. где g q Ip, Яз " I t имеют указанные

l5 )значения,,подвергая их реакции с этоксика - бонилгалогенметилфураном. Образующиеся, ! при этом И -(этоксикарбонилфурилметил) ,бенэоморфаны или-морфинаны восстановлением алюмогидридом лития переводят в щ соответствующие производные оксиметил фурила формулы 2.

Соединения общей формулы 1 являются с, основаниями и могут быть переведены обычным образом в физиологически перед носимые соли. Пригодными для образования солей кислотами являются минеральные кислоты, например соляная, органические кислоты, например уксусная, салициловая и др.

gg Пример 1. Хлоргидрат 5,9 +— диметил-2-метокси-2-(3-метоксиметилфурфурил)-6,7-бензоморфана.

А. 2-(3-Этоксикарбонилфурфурил)-5,9

+ äèìåòèë-2-метокси-6,7-бенэоморфан.

Эб 2,66 r (0,01 моль) хлоргидрата 5,9 . ОС»диметил-2 -метокси-6,7-бенэоморфана в присуствии 2,1 г бикарбоната натрия в тетрагидрофуране/диметилформамиде с

2,6 г (0,011 моль) этилового.эфира 2-. щ бромметилфуран-З-.кapбoйовoй кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 4 час при перемещивании, Затем массу упаривают в вакууме и остаток экстрагируют 50 мл хлорформа и 50 мл воды путем 5 встряхивания. Водную фазу после отделения в делительной воронке еше раз экстрагируют 28 мл хлороформа. Оба хлорформных раство ! ра соединяют, промывают 40 мл воды, сушат сульфатом натрия и упаривают в ва50 кууме. Остаток состоит иэ 2-(3-этоксикарбонилфурфурил)-5,9 сС -диметил-2,.метокси-6,7-бензоморфана, используемого для последующего восстановления.

Б. Хлоргидрат 5,9 оС -диметил-2-(355 оксиметилфурфурил)«2 -метокси-6,7-бензоморфана.

Остаток от упаривания с предыдущей стадии реакции восстанавливают, применяя 1„2-алюмогидрид лития, и продукт

60 реакции выделяют и кристаллизуют в вис, 508193 формулы

55 3

Н 60-HiC

1 !

0 или

Н10-Ц а,0 де хлоргидрата, выход. 3,3 г (87,5Ъ от теоретического) на обоих ступенях реак ;ции. Температура плавления 191оС и не ! изменяется при перекристаллизации из этанола/эфира.

В. Хлоргидрат 5,90(-диметил-2-ме,токси-2-(3-метоксиметилфурфурил)-6,7,бенэоморфана.

1,0 г (2,6 моль) кристаллизата с предыдущей стадии реакции экстрагируют

:,25 мл хлороформа, 25 мл воды и 5 мл .2 н. аммиака путем встряхивания. Хлороформную фазу отделяют в делительной воронке, водную фазу еще раз экстрагиру:Ъ ют 25 мл хлороформа. Соединенные хло и

:.;роформные растворы цромывают 25 мл ,воды, сушат сульфатом натрия и упарива от в вакууме. Остаток состоит из соот:;ветствующего хлоргидрата основания. Его растворяют в 15 мл абсолютного тетрагидрофурана и раствор смешивают с 0,24r

50%-ной суспензии гидрида натрия в масле. Затем массу размешивают еше в течение 2 час при комнатной температуре и упаривают.. Остаток экстрагируют 25мл хлороформа и 25 мл воды путем встряхи вания, отделяют в делительной воронке и водную фазу экстрагируют еше раз 25 мл

l хлороформа. Соединенные хлороформные растворы промывают водой, сушат сульфатрм натрия и упаривают в вакууме. Остаток

1 . от упаривания очищают хроматографичес,ким методом на селикагеле (140 r), Соединение плавится при 86-88оС

l(comb щавелевой кислоты, правоврашаю шая), выход 53,8% (от теоретического), Формула изобретения

Способ получения Й .4 метоксиметил фурилметил)-6,7-бензоморфанов или-мор,финанов общей формулы

Сй — R, Pt применяя разбавитепь из хлороформа /метанола/ аммиака 95:5:0,3. Очиш гинее основание крист; ллизуют в виде хлоргидрата, выход 0,5 г (48,5 % от теоретического), т.пл. 163"С, не изменяется после перекристаллизации из этанола/эфира, Пример 2.,Хлоргидрат 5,9 " диметил-2 -метокси-2- (2-митоксиметил р фурил-(3)-метил-6,7-бензоморфан .

3,4 r (0,01 моль) 5,9 А -диметил2 -окси-2-(2-оксиметилфурил-(3) -метил) 6,7-бензоморфана растворяют в абсолютном тетрагидрофуране. К раствору добавщ ляют избыток эфирного раствора диазометана (160 мл, содержит 0,03 моль диазометана). Реакционную смесь оставляют стоять в течение пяти дней при ком,натной температуре, затем с целью разgp рушения избыточного диазометянп дообавляют 5 мл 2 н, соланой кислоты и упаривают в вакууме, Остаток растворяк.г в

50 мл хлороформа и раствор последова тельно промываюг 2 раза (по 20 мл) 2н. щ едким кали и три раза (по 20 мл) водой.

Затем сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток переводят в хлоргидрат и кристаллизуют его, выход

2,7 г (69% от теоретического), т.пл.

Эъ 141-143оС, после перекристаллизации т.пл. 143-144ОС

Аналогично предыдущим примерам по1 лучают следующее соединение:

1 где Р и Р, которые могут быть

:,одинаковыми или различными, означают атом водорода или алкильные радикалы с

l1-3 атомами углерода;

Р - атом водорода или метильная

6Q, ãðóïïà или М и k g вместе — 1,4-бути,леновая цепь и И вЂ” атом водорода;

R< - метоксиметилфуриловый радикал

y S - метильная или ацетильпая группа, 508193 чения;

Составитель В. Пастухове

Текред М. Левицкая Корректор A. Даиида

Редактор О. Кузнецова

Заказ 2917 Тираж Ж Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретени6 и открытий

113035, Москва, Ж-.35, Раушскаа наб., д.4/5

Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 103.

7 или их солей, отличающийся тем, что соединение оощеЛ формулы @4 - а

РО где Р, Р и Р имеют указанные зна8

I — атом водорода или метильная, или ацетильная группа;

И - оксимегилфуриловый радикал C3 ф подвергают метилированию с последующим выделением целевого продукта в форме рацемата или оцтически активного соединения, в свободном виде или в виде соли известными приемами,